Innsýn í sjálfvirkan ríkjandi fjölblöðru nýrnasjúkdóm úr erfðafræðilegum rannsóknum

Ágrip

Autosomal dominant polycysticnýrnasjúkdómurer algengasta einvalda orsök ESKD.Erfðafræðilegar rannsóknirfrá sjúklingum og dýralíkönum hafa upplýst meinafræði sjúkdóma. Styð eindregið „þröskuldslíkan“ þar sem blöðrumyndun er kveikt af minni virkum pólýcystínskammti undir mikilvægum þröskuldi innan einstakra pípulaga þekjufrumna vegna kímlínu- og líkamsstökkbreytinga í PKD1 og PKD2, stökkbreytingum á genum (td SEC63, SEC61B, GANAB, PRKCSH , DNAJB11, ALG8 og ALG9) í lífmyndunarferli endoplasmic reticulum prótein, eða líkamsmósaík.Erfðaprófgetur hugsanlega veitt greiningar- og forspárupplýsingar um blöðruhálskirtlanýrnasjúkdómur. Hins vegar er stökkbreytingaskimun á PKD1 krefjandi vegna stórrar stærðar og margbreytileika, sem gerir það bæði kostnaðarsamt og vinnufrekt.

Ennfremur eru hefðbundnar Sanger raðgreiningar-undirstaða erfðafræðilegar prófanir takmarkaðar í augnablikinu við að útskýra orsakir óhefðbundinnafjölblöðru nýrnasjúkdómur, svo sem ósamræmi innan fjölskyldusjúkdóms, óhefðbundiðnýrumyndmynstur og ósamræmi í alvarleika sjúkdóms milli heildar rúmmáls nýrna og hraða eGFR minnkunar. Auk þess eru umhverfisþættir,erfðafræðilegabreytiefni og líkamsmósaík stuðla einnig að breytileika sjúkdóma, sem takmarkar enn frekar spár eftir stökkbreytingaflokki hjá einstökum sjúklingum. Nýlegar nýjungar í næstu kynslóðar raðgreiningu eru tilbúnar til að umbreyta og auka sameindagreiningu með sanngjörnum kostnaði. Með alhliða skimun á mörgum blöðrusjúkdómum og breytilegum genum, er gert ráð fyrir að markviss genapanel, heil-exóm eða heilar erfðaraðgreiningar bæti greiningar- og forspárnákvæmni til að efla persónulega læknisfræði við sjálfsfrumna ríkjandi fjölblöðrunýrnasjúkdóm.

Smelltu á To Cistanche Tubulosa

FYRIR frekari upplýsingar:david.deng@wecistanche.com

Kynning

Autosomal dominant polycystic kidney disease (ADPKD)er fjölkerfasjúkdómur sem einkennist af vexti margranýrnablöðrurog stækkun nýrnarúmmáls sem leiðir til ESKD hjá flestum sjúklingum. Háþrýstingur, gróf blóðmigu, blöðrurof og sýking, nýrnasteinar og hliðarverkir eru algengir nýrnakvilla. Á sama tíma eru birtingarmyndir utan nýrna blöðrur í lifur og brisi, æðagúlp, óeðlileg hjartaloku, kviðslit og diverticulosis. Mat á algengiADPKDhefur verið krefjandi vegna breytilegrar aldursháðrar skarpskyggni og ófullnægjandi klínískrar sannprófunar hjá almenningi. Faraldsfræðilegar rannsóknir á klínískt staðfestum tilfellum ADPKD greindu frá 2,4–9 punktatíðni.0 af hverjum 10,000. Aftur á móti gaf nýleg rannsókn á erfðafræðilegri raðgreiningu í stórum þýðum lágmarksmat upp á 1 af hverjum 1000. Að bera kennsl á PKD1 árið 1995 og PKD2 árið 1996 auðveldaði þróun sameindagreiningar sem byggir á DNA röð. Síðan þá, knúin áfram af framförum í raðgreiningartækni, hefur skilningur okkar á flóknum erfðafræðilegum grunni blöðrunýrnasjúkdóms þróast. Mikilvæg skilaboð sem liggja til grundvallar þessari endurskoðun eru að ekki allir sjúklingar með margar nýrnablöðrur hafaADPKDog þaðADPKDog autosomal dominant polycystic lifrarsjúkdómur (ADPLD) tákna svipgerð litróf, þar sem báðir sjúkdómarnir stafa af breytingum á fjölblöðruvirkni. Við ræðum hvernig erfðafræðilegar rannsóknir hafa upplýst skilning okkar á meinafræði ADPKD. Við ræðum einnig núverandi klínískar ábendingar fyrir erfðarannsóknir hjá grunuðumADPKDog þróast hlutverk þess við að skýra erfðafræðilegar orsakir óhefðbundinnafjölblöðru nýrnasjúkdómur (PKD). Orðalisti yfir hugtök sem notuð eru í þessari umfjöllun er að finna í ramma 1.

Erfðafræðilegar rannsóknir upplýstu sjúkdómskerfi í ADPKD

Stökkbreytingar á tveimur genum, PKD1 og PKD2 (sem kóða fyrir tvö samþætt himnuprótein, polycystin-1 og polycystin-2 [eða TRPP2], í sömu röð), eru ábyrgar fyrir flestum erfðafræðilega leyst tilvik ADPKD. Polycystin-1 er stórt prótein með virkni eiginleika sem benda til viðtaka með óþekkta virkni, en polycystin-2 er ósértæk katjónarás; báðir hafa samskipti í gegnum umfrymishala þeirra til að móta nýjan boðleið í aðal cilia. Breytileg tjáning sjúkdóma er áberandi eiginleiki ADPKD. Jafnvel þó að arfgengi kímlínugallinn sé til staðar í öllum frumum, myndast blöðrur í 5% af píplum og blöðruvíkkun er í brennidepli innan hvers pípla. Þessar athuganir, ásamt uppgötvun á líkamlegum PKD1 eða PKD2 stökkbreytingum í nýrum og lifrarblöðrum hjá sjúklingum meðADPKD, leiddi til tilgátunnar um víkjandi frumukerfi fyrir blöðrumyndun þar sem óvirkjun beggja eintaka af annað hvort PKD1 eða PKD2 í einstakri pípulaga þekjufrumu

er nauðsynlegt til að hefja blöðrumyndun. Hins vegar var þessari tilgátu upphaflega mótmælt vegna lágs hlutfalls líkams-PKD1 stökkbreytinga sem greindust í blöðrum sjúklinga með kímlínu PKD1 stökkbreytingar, að vísu var aðeins ótvítekið svæði PKD1 skimað í fyrri rannsóknum. Með því að nota staðbundin PCR og næstu kynslóðar raðgreiningu (NGS), var nýleg rannsókn sem skimaði ítarlega og greindi einkalíkamískar PKD1 og PKD2 stökkbreytingar í 90 prósentum af 128 blöðrum frá níu sjúklingum, sem gefur endanlega sönnunargögn til stuðnings ofangreindri tilgátu. Hins vegar er algjör óvirkjun á báðum eintökum af PKD1 eða PKD2 ekki nauðsynleg til að hefja blöðrur þar sem rannsóknir á stökkbreyttum músalíkönum sýndu blöðruþróun með lágu magni (u.þ.b. 20 prósent) af pólýcystíni-1. Eins og er, gefur „þröskuld“ líkanið af blöðrumyndun bestu skýringu á rannsóknum á mönnum og dýrum til þessa. Í samræmi við það, minnkaður starfhæfur pólýcystín-1 skammtur undir mikilvægum þröskuldi (þ.e. um það bil 20 prósent –30 prósent) innan pípulaga þekjufrumna vegna kímlínu og líkamsstökkbreytinga í PKD1 eða PKD2, tegundinni (þ.e. stökkbreytinga og staðbundnir stochastic þættir virðast kalla fram einstaka blöðrumyndun. Hins vegar virðist tímasetning einnig vera mikilvæg: Pkd1 óvirkjun fyrir 13 dögum eftir fæðingu í músamódeli leiddi til alvarlegs blöðrusjúkdóms innan 3 vikna; aftur á móti leiddi óvirkjun Pkd1 eftir 14 daga aldur í sama líkani til iðjuleysis með blöðrumyndun aðeins eftir 5 mánuði. Þar að auki,blöðru nýrnasjúkdómurí seint framkalla líkaninu var versnað afnýrnaskaða, eins og blóðþurrð-endurflæði og pípulaga hindrun frá kristalútfellingu (einnig þekkt sem "þriðja högg líkanið"). Samanlagt benda þessar niðurstöður til þess að viðbótarþættir umfram „second hits“ stuðli að stækkun víkkaðra pípla í stórblöðrur. Það er forvitnilegt að nýleg rannsókn á Pkd1 stökkbreyttum músum bendir til þess að staðbundnir þættir sem stafa af einstökum blöðrum geta stuðlað að því að aðliggjandi víkkaðar píplar þróast í hreinskilnar blöðrur í klösum (einnig þekkt sem "snjóboltaáhrifin").

Nýlegar erfðafræðilegar rannsóknirhafa greint nýjan fyrirkomulag þar sem stökkbreytingar í mörgum genum sem kóða prótein sem starfa í endoplasmic reticulum (ER) prótein lífmyndunarferlinu valda APLD með því að stilla pólýcystín-1 skammta (tafla 1). Nánar tiltekið eru flutningsprótein sem eru kóðað af SEC63 og SEC61B nauðsynleg fyrir innkomu nýrra próteina í ER, en próteinin sem eru kóðað af ALG8, ALG9 og PMM2 eru nauðsynleg í ER fyrir N-glýkósýleringu nýrra próteina. Glúkósíðasi II, sem er samsettur úr a-undireiningu sem er kóðaður af GANAB og b-undireiningu sem er kóðaður af PRKCSH, fjarlægir glúkósasameindir úr frumpróteinum eftir gæðaeftirlit með kalnexín/calreticulin hringrásinni áður en þær eru fluttar út í Golgi flókið (Mynd 1). Að auki virkar samþáttur bindandi-Ig próteins sem er kóðaður af DNAJB11 sem aðstoðarmaður á bráðamóttökunni til að stjórna próteinbroti, verslun og niðurbroti, þar með talið polycystin-1 og polycystin-2. Stökkbreytingar á einhverju af ofangreindum genum geta minnkað skammtinn af virkum pólýcystíni-1 með því að skerða breytingu þess eftir þýðingu og flutning þess á frumuhimnuna og geta því breytt alvarleika blöðrusjúkdóms í stillingum ADPKD.

Mynd 1.|Skýringarmynd af þroska endoplasmic reticulum og N-glýkósýleringu á pólýcystíni -1 (PC-1) og fjölcystíni -2 (PC-2). Stökkbreytingar í PKD1 og PKD2 valda autosomal dominant polycystic kidney disease (ADPKD); stökkbreytingar í SEC61B, SEC63, ALG8, GANAB og PRKCSH valda fjölblöðrusjúkdómi í sjálfsfrumum; stökkbreytingar í PKHD1 valda autosomal víkjandi fjölblöðrunýrnasjúkdómi; og stökkbreytingar í ALG9 og GANAB valda óhefðbundnum ADPKD. Allar aðstæður hafa svipgerða skörun og innihalda að einhverju leyti nýrna- og lifrarblöðrur, og þær tengjast breytingum á virkum skömmtum þroskaðra PC-1/PC-2 flóka.

Aðferðirnar sem draga úr pólýcystínboðum í aðal cilia pípulaga þekjufrumna leiða til blöðrusjúkdóms eru enn ófullkomlega skilin. Sýnt hefur verið fram á að tilraunameðferðir sem miða að auknu cAMP, virkjun spendýramarkmiðs rapamýsínfléttu 1 (mTORC1) og minni 5ʹ-AMP-virkjað próteinkínasaboðun hægja á framvindu blöðrusjúkdóms (mynd 2). Tolvaptan, vasópressínviðtaka 2 mótlyf, hefur náð góðum árangri í að hægja á framgangi ADPKD hjá mönnum með því að draga úr cAMP merkjum. Athyglisvert, nýleg rannsókn á músa PKD módelum sýndi að brottnám aðal cilia með óvirkjun á ciliary gen (annaðhvort Kif3 eða Ift20) leiddi til vægs sjúkdóms, en óvirkjun annað hvort Pkd1 eða Pkd2 leiddi til alvarlegs sjúkdóms. Óvænt leiddi brotthvarf á frumblóðslímhúð auk óvirkjunar á Pkd1 eða Pkd2 í þessum líkönum til veikingarnýrnasjúkdómursamanborið við Pkd1 eða Pkd2 óvirkjun eina. Samanlagt benda þessi gögn til þess að enn sé óþekkt boðleið sem byggir á cilia sem hefur samskipti við polycystin flókið til að móta alvarleika blöðrusjúkdóms og tap á virkni cilia virðist vera verndandi í samhengi við ADPKD.

Þróun stökkbreytingaskimunartækni í ADPKD

PKD1 stökkbreytingarskimun hefur verið krefjandi vegna stórrar stærðar, margbreytileika og mikils GC innihalds. Genið samanstendur af 46 exonum og kóðar 12,912-bp umrit, sem spannar 50-kb erfðafræðilegt svæði. Fyrstu 33 exons þess eru afrituð í sex gerviefni með um það bil 98 prósent DNA röð auðkenni. Hátt stigi DNA raðasamsæris við gerviefnin skapar möguleika á bæði fölskum jákvæðum og neikvæðum arfgerðarköllum vegna þess að ranglega er hægt að kalla gervigena stökkbreytingu sem til staðar í PKD1 og PKD1 stökkbreytingu er hægt að missa af ef merkið er yfirbugað af eðlilegri röð í gerviefnum þegar DNA-fangagreining er notuð. Fyrsta samskiptareglan fyrir alhliða PKD1 stökkbreytingaskjá nýtti sér sjaldgæfa missamræmi milli tvítekna svæðisins PKD1 og gerviefna þess til að búa til staðbundin sniðmát fyrir síðari hreiður raðgreiningarviðbrögð. Fimm langdrægar PCR eru nauðsynlegar til að búa til PKD1-sértæk amplicons frá tvíteknu svæðinu og síðan 65 hreiður PCR til að skima allt genið. Þessi samskiptaregla veitir öfluga vörn gegn ófullnægjandi erfðamögnun frá PKD1 gerviefninu og skilaði háu greiningarhlutfalli um það bil 80 prósent –90 prósent í völdum klínískum árgöngum, en hún er vinnufrek og kostnaðarsöm.

Mynd 2.|Innsýn í meinafræði ADPKD úr erfðafræðilegum rannsóknum á mönnum og dýrum. AMPK, 5'-AMP virkjaður prótein kínasi; ER, endoplasmic reticulum; ERK, extracellular signal-reguled kínasi; JAK-STAT, Janus kínasa-merkjabreytir og virkja umritunarboðaleiðar; mTOR, spendýramarkmið rapamýsíns.

Síðari siðareglur mynduðu langdrægar staðsetningarsértækar PCR amplicons fyrir bæði genin (þ.e. átta fyrir PKD1 og sex fyrir PKD2) og margfaldaði þau úr einstökum sýnum sjúklinga sem strikamerkissöfn fyrir raðgreiningu með mikilli afköst. Þessi síðarnefnda aðferð dregur verulega úr vinnuálagi og kostnaði á rannsóknarstofum og er nú notuð af nokkrum rannsóknarstofum; þó, það krefst enn töluverðrar tækniþekkingar. Nýlega hefur markvissri exome raðgreiningu með sérsniðnum genasviðum með DNA-fanga eða heilu erfðamengisraðgreiningu verið beitt fyrir PKD1 og PKD2 stökkbreytingaskimun, með efnilegum árangri og 0,95 prósent nákvæmni fyrir áður leyst tilvik; hins vegar er þörf á háþróuðum lífupplýsingagreiningum.

Stökkbreytingarflokkur spáir fyrir um meðalalvarleika nýrnasjúkdóma í ADPKD

Stökkbreytingaskimun sjúklinga með ADPKD auðgað með klínískum einkennum í mikilli áhættu fyrir framvindu greinir frá því að 75 prósent tilfella hafi borið PKD1 stökkbreytingar, um það bil 15 prósent hafi PKD2 stökkbreytingar og að minnsta kosti 10 prósent tilvika hafi enga stökkbreytingu greind. Aftur á móti, stökkbreytingarskimun sjúklinga staðfest með eðlilegum eða næstum eðlilegumnýrnastarfsemigreint frá því að 60 prósent tilvika báru PKD1 stökkbreytingar, 25 prósent báru PKD2 stökkbreytingar og 15 prósent höfðu enga stökkbreytingu greind. Yfir 1250 PKD1 stökkbreytingar og 200 PKD2 stökkbreytingar hafa verið geymdar í Mayo PolycysticGagnagrunnur um nýrnasjúkdóma, og engin ein stökkbreyting er 0,2 prósent tilvika. Margar rannsóknir hafa staðfest sterka fylgni á milli stökkbreytingaflokks og alvarleika nýrnasjúkdóms: að meðaltali eru próteinstýfandi PKD1 stökkbreytingar (þ.e. rammabreytingar, bull og stökkbreytingar á kanónískum skeytastöðum og stórar úrfellingar) tengdar alvarlegasta sjúkdómnum (meðalaldur ESKD: 50–55 ára), fylgt eftir með stökkbreytingum í PKD1 sem ekki eru stytt (þ.e. innsetningar/útfellingar í ramma) og PKD2 stökkbreytingar (meðalaldur ESKD: um það bil 75–80 ár). Hins vegar er verulegur breytileiki í sjúkdómum innan fjölskyldna sýktra ættingja með sömu stökkbreytingu á megináhrifum vel skjalfestur og bendir eindregið til breytilegra áhrifa. Þar að auki, þar sem ekki er fyrir hendi öflugt in vitro próf, er óvissa um úthlutun sjúkdómsvalda í afbrigðum sem ekki eru stytt. American College of Medical Geneticists hefur þróað leiðbeiningar um túlkun á sjaldgæfum raðafbrigðum sem fela í sér mat á samsætutíðni í þýðisgagnagrunnum, tilvist sem sjúkdómsvaldandi í sjúkdómsgagnagrunnum, in vitro eða in vivo virknigreiningu, lífupplýsingamat og samsegregation við sjúkdóminn. í mörgum áhrifum eða fjarveru hjá óbreyttum fjölskyldumeðlimum. Síðan er greint frá afbrigðum sem „sjúkdómsvaldandi“, „líklega sjúkdómsvaldandi“, „afbrigði af óvissu um þýðingu“ eða „góðkynja“. Hins vegar er uppsöfnuð þýðistíðni „líklegs sjúkdómsvaldandi“ afbrigða í PKD1 og PKD2 umfram faraldsfræðilegt mat á algengi ADPKD, sem dregur í efa skarpskyggni sumra þessara afbrigða.

Erfðafræðilegar orsakir PKD umfram PKD1 og PKD2

Þrátt fyrir yfirgripsmikla skimun hafa 10 prósent –15 prósent sjúklinga sem eru grunaðir um ADPKD enga stökkbreytingu greind í hvorki PKD1 eða PKD2. Með því að nota heil-exóm raðgreiningu hafa stökkbreytingar verið greindar í nokkrum fleiri sjaldgæfum blöðrusjúkdómsgenum hjá sjúklingum sem upphaflega voru merktir sem „engin stökkbreyting greind“. Eins og lýst er hér að ofan hefur verið sýnt fram á að mörg gen (þ.e. ALG8, ALG9, GANAB, PRKCSH, SEC61B og SEC63) sem kóða prótein sem virka í ER lífmyndunarferlinu valda APLD, og ​​klínísk mynd sem skarast við ADPKD. Sjálfhverfa víkjandi stökkbreytingar í PMM2 valda hrikalegum fjölkerfasjúkdómi hjá börnum, en sjaldgæf stökkbreyting sem dró úr tjáningu PMM2 hefur verið auðkennd sem veldur ofurinsúlínlækkandi blóðsykursfalli í æsku og fjölblöðrunýrum í fimmtán fjölskyldum. Sýnt hefur verið fram á að stökkbreytingar í DNAJB11 valda óhefðbundnum PKD með litlum nýrnablöðrum, lítilli eða eðlilegri nýrnastærð og nýrnabilun sem kemur seint fram í tengslum við píplurýrnun og millivefsvefjamyndun – klínísk einkenni beggja.ADPKDogautosomal dominant tubulointerstitial kidney disease (ADTKD). Þetta misræmi á stærð nýrna og virkni er mjög óvenjulegt fyrir ADPKD en sést einnig í ADPLD sem tengist ALG9 stökkbreytingum.

Somatic mosaicism er önnur mikilvæg orsök ADPKD hjá sjúklingum þar sem engin stökkbreyting hefur fundist. Mosaicism vísar til nærveru tveggja erfðafræðilega aðgreindra frumuhópa innan eins einstaklings sem stafar af líkamsstökkbreytingu við fósturvísismyndun. Það fer eftir frumugerð og þroskastigi þegar stökkbreytingin á sér stað, þrjú klínísk heilkenni geta komið upp kímlínumósaík, sem aðeins taka til kímfrumna; sómatísk mósaík, sem tekur aðeins til líkamsfrumna; og kynkirtla- og líkamsmósaík, sem tekur til bæði kímlínunnar og líkamsfrumna. Tilvist de novo PKD með óhefðbundið nýrnamyndamynstur (þ.e. ósamhverft, einhliða, skakkt mynstur) er klínísk niðurstaða sem er grunsamleg um líkamsmósaík. Greining á mósaík er krefjandi vegna breytilegrar þátttöku sýktra frumna sem leiðir til lágs hlutfalls stökkbreytingamerkja og hávaða og þess er oft saknað af Sanger raðgreiningu. Hins vegar reyndust um það bil 10 prósent af erfðafræðilega óleystum tilfellum frá þremur klínískt sannreyndum árgangum hafa líkamsmósaík af NGS. Allar auðkenndar líkamsstökkbreytingar fundust í PKD1 sem var raðgreint úr DNA úr útlægu blóði í afbrigðum samsætuhlutum á milli 5 prósent og 20 prósent. Framtíðarrannsóknir sem nota "sameinda strikamerki" á sniðmát DNA frá mismunandi vefjum (td munnslímhúð og þvagþekju) geta bætt greiningarhraða mósaíktilfella með enn lægri afbrigði samsætubrota (þ.e. 2 prósent af lestri).

Núverandi vísbendingar um erfðapróf í ADPKD

Hjá flestum einstaklingum í áhættuhópi með jákvæða fjölskyldusögu er hægt að staðfesta greininguna á ADPKD með ómskoðun eða segulómun með því að nota vel staðfesta, aldursháða mælikvarða sem byggjast á blöðrufjölda í nýrum (tafla 2). Hins vegar er ekki víst að hægt sé að útiloka sjúkdóminn með fullri vissu hjá einstaklingum í áhættuhópi yngri en 40 ára með ómskoðun. Aftur á móti, með hærri upplausn til að greina litlar blöðrur, er hægt að nota segulómun til að útiloka sjúkdóma með mikilli vissu. KlínískterfðapróffyrirADPKDer nú gefið til kynna í þeim tilvikum þar sem vafi leikur á um greininguna (þ.e. skortur á fjölskyldusögu eða ótvíræðum myndgreiningarniðurstöðum) eða þar sem þörf er á að útiloka sjúkdóm með mikilli vissu á unga aldri, svo sem þegar um er að ræða vinnu fyrir hugsanlegan lifandi nýrnagjafa eða erfðagreiningu fyrir fæðingu og fyrir ígræðslu (tafla 3). Snemma útilokun á ADPKD hjá einstaklingi í áhættuhópi er hægt að framkvæma með erfðafræðilegri prófun fyrir tiltekna ættgenga stökkbreytingu. Við mælum ekki með því að skima börn sem eru í hættu á ADPKD umfram blóðþrýstingseftirlit þar sem sjúkdómsbreytandi meðferð er ábótavant hjá þessum hópi og að fá greiningu í foreinkennalegu ástandi getur valdið sálrænu álagi. Allir einstaklingar sem gangast undir erfðafræðilega prófun fyrir ADPKD ættu að upplýsa um hugsanlegar afleiðingar erfðaprófa, sem eru mismunandi eftir löndum, og ættu að fá ráðgjöf fyrir og eftir próf frá erfðafræðilegum ráðgjafa.

Þróandi vísbendingar um erfðapróf í ADPKD

Framfarir í NGS eru tilbúnar til að gjörbylta erfðafræðilegum prófunum í ADPKD með því að veita samtímis stökkbreytingarskimun á mörgum blöðrusjúkdómum og hugsanlegum breytilegum genum með mikilli nákvæmni og sanngjörnum kostnaði (28). Sem slík gerum við ráð fyrir að nokkrar nýjar vísbendingar muni þróast með framfarandi aðferðafræði við raðgreiningu með mikilli afköst sem miðar að óhefðbundnum formum PKD (Mynd 3, Tafla 3); þau innihalda (1) snemma og alvarlegan sjúkdóm, (2) áberandi breytileika í sjúkdómum innan fjölskyldunnar, (3) engin sýnileg fjölskyldusaga, (4) óhefðbundinmyndatöku nýrna, og (5) heilkenni. Uppsafnað algengi þessara óhefðbundnu atburðarása getur verið allt að þriðjungur sjúklinga með ADPKD. Við leggjum til að sjúklingum eða fjölskyldum sem sýna eina af þessum atburðarásum sé vísað til sérhæfðra miðstöðva til frekari prófunar.

(1) Snemma og alvarlegur sjúkdómur

Alvarleg PKD sem kemur fram í móðurkviði eða snemma í barnæsku er vel lýst klínískri aðili. Til dæmis er samfelld eyðing PKD1 og TSC2 sjaldgæft heilkenni sem tengist stækkuðum blöðrunýrum, breytilegum einkennum um tuberous sclerosis complex (TSC) og, venjulega, ESKD eftir táningsár. Nýlegar rannsóknir hafa sýnt fram á erfðafræðilega flókið sem liggur til grundvallar sumum þessara alvarlegu tilfella. , þar á meðal arfblendnar samsettar arfblendnar (td vegna einni próteinstýfandi PKD1 stökkbreytingar í trans með annarri óstýndri PKD1 stökkbreytingu) eða meltingarsjúkdóms (td vegna einnar PKD1 stökkbreytingar og annarrar stökkbreytingar í öðru blöðrusjúkdómsgeni, eins og PKD2, COL4A1 , eða HNF1B). Talið er að arfhreinar PKD1- eða PKD2-stökkbreytingar séu banvænar af fósturvísi í mönnum. Þótt það sé sjaldgæft hefur auðkenning á fjölskyldum með bilineal ADPKD mikilvægar afleiðingar fyrir erfðafræðilega ráðgjöf. Þótt það megi benda á fjölskyldusöguna er þetta oft ekki raunin vegna þess að annað foreldrið sem er fyrir áhrifum getur verið með væga mynd af ADPKD (þ.e. vegna PKD1 eða PKD2 stökkbreytingar sem ekki er stytt). Klínískar vísbendingar um hugsanlegan bilineal sjúkdóm í ADPKD geta verið merktarnýrnasjúkdómurmisræmi milli fjölskyldumeðlima og hátt aðskilnaðarhlutfall sjúkdóma sem hefur áhrif á um það bil 75 prósent barna í stórum ættbókum, öfugt við 50 prósent sem búist er við í sjálfsfrumna ríkjandi ástandi, vegna stökkbreytinganna tveggja sem aðgreinast sjálfstætt.

Mynd 3.|Klínískar aðstæður af óhefðbundnum ADPKD kynningum og hugsanlegum erfðafræðilegum skýringum.

(2) Merktur breytileiki innan fjölskyldusjúkdóms

Merktnýrnasjúkdómurmisræmi (þ.e. miðað við heildarnýrnarúmmál eða eGFR, leiðrétt fyrir aldri) hjá sjúku ættingjapari er tiltölulega algengt, hefur áhrif á að minnsta kosti 12 prósent fjölskyldna með ADPKD, og ​​getur stafað af tilviljun 2.nýrnasjúkdómur(td sykursýki eða GN) hjá þeim sem er alvarlega fyrir áhrifum eða tilvist óvenjulegrar erfðafræðilegrar undirstöðu (þ.e. líkamsmósaík eða erfðabreytileikar, þ.m.t. Greint hefur verið frá erfða- eða tvísamsætusjúkdómi sem tengist mismunandi erfða- eða samsætuáhrifum hjá sjúklingum með ADPKD og styður hann eindregið „þröskuldslíkanið“ á blöðrumyndun þar sem frumuvirkur pólýcystínskammtur er í öfugu samhengi við alvarleika sjúkdómsins (Mynd 4). Að auki geta fylgisjúkdómar (eins og háþrýstingur og offita) og umhverfisþættir (svo sem reykingar og vatnsneysla) einnig stuðlað að misræmi í sjúkdómum innan fjölskyldna.

（3） Engin augljós fjölskyldusaga

Allt að 28 prósent sjúklinga sem grunur leikur á að séu með ADPKD tilkynna enga sýnilega fjölskyldusögu. Í þessu umhverfi getur verið bent á erfðafræðilegar prófanir og mismunagreiningin þarf að víkka út til að fela í sér aðrar erfðafræðilegar og óerfðafræðilegar orsakir blöðruhálskirtils.nýrnasjúkdómur, sérstaklega í tilfellum með óhefðbundin einkenni eða heilkenni. Aðrar mismunagreiningar fela í sér de novo stökkbreytingu, ótiltækar sjúkraskrár foreldra, líkams- eða kímlínu mósaík eða væg ADPKD óþekkt hjá sjúku foreldri. Ef grunur leikur á að um líkamsmósaík sé að ræða getur skimun með mikilli lesdýpt einnig verið gagnleg til að leysa erfðafræðilega orsökina.

Mynd 4.|Áhrif meltingarsjúkdóms á virkan skammta pólýcystíns og alvarleika blöðrusjúkdóma. hp, hypomorphic afbrigði.

(4) Óhefðbundin nýrnamyndataka

Óhefðbundin nýrnamynstur (þ.e. Mayo Clinic Imaging Class 2) eru til staðar hjá allt að 16 prósentum sjúklinga sem grunur leikur á að séu með ADPKD. Sjúklingar sem ekki hafa fjölskyldusögu um ADPKD sem sýndu einhliða, ósamhverfan, hlutabundinn eða skekktan blöðrusjúkdóm eru grunaðir um líkamsmósaík. Aftur á móti hafa sjúklingar með jákvæða fjölskyldusögu og óhefðbundnar nýrnamyndatökur tilhneigingu til að sýna vægan blöðrusjúkdóm sem tengist óstykkjandi PKD1 eða PKD2 stökkbreytingum. Sjúklingar með miðlungsmikla til langt gengna nýrnabilun en nýrnamyndataka sem sýnir vægan blöðrusjúkdóm án nýrnastækkunar ættu að vekja grun um sekúndunýrnasjúkdómur, svo sem nýrnakvilla af völdum sykursýki, GN eða annar blöðrusjúkdómur. Í þessari stillingu ætti mismunagreiningin einnig að innihalda PKD vegna stökkbreytinga í DNAJB11 eða ALG9, þunnri grunnhimnusjúkdómi (vegna arfblendnar COL4A3 eða COL4A4 stökkbreytingar) eða apoL1 nýrnasjúkdóm hjá svörtum sjúklingi með próteinmigu.

(5) Syndromísk kynning

Tafla 1 gefur upp lista yfir gena sem geta leitt til blöðrunýrnasjúkdóma þegar þeir eru stökkbreyttir. Athygli vekur að einkenni heilkenni í þessum kvillum geta oft gefið vísbendingar

við greiningu þeirra. Til dæmis getur sjálfhverf víkjandi PKD komið fram á ungum fullorðinsaldri með meðfædda lifrartrefjun eða Caroli heilkenni. Tilvist hamartomas í marklíffærum gerir venjulega ótvíræða greiningu á TSC. Hins vegar getur aðgreining TSC (þar á meðal PKD1-TSC2 samfellt genaeyðingarheilkenni) frá ADPKD verið erfið ef um er að ræða líkamsmósaík. ViðbótarblöðrunýrnasjúkdómaÍhuga ætti ekki nýrnastækkun, eins og þær sem stafa af stökkbreytingum í DNAJB11 eða ALG9. ADTKD felur í sér nokkra sjúkdóma sem einkennast af versnandi nýrnasjúkdómi sem tengist lágstigs próteinmigu og vægri þvaggreiningu. Lítil nýrnablöðrur geta þróast seint á klínísku ferli og fleiri klínískir eiginleikar geta hjálpað til við að aðgreina þessar aðstæður. Til dæmis bendir tilvist þvagsýrugigtar og ofþurrðarhækkunar á ADTKD sem tengist uromodulin stökkbreytingum, en nærvera sykursýki sem byrjar á þroska ungra og/eða vansköpunar í kynfærum bendir til ADTKD sem tengist HNF1B stökkbreytingum. Aðrar sjaldgæfar tegundir PKD með áberandi heilkenni eru meðal annars von Hippel-Lindau sjúkdómur; nýrnabólgu; X-tengd ríkjandi orofaciodigital heilkenni; arfgengur ofsakvilli, nýrnakvilli, slagæðagúlp og vöðvakrampa heilkenni; og insúlínhækkun blóðsykurslækkun með PKD. Með því að skima ítarlega lista yfir þekkta og hugsanlega blöðrusjúkdómsgena er búist við að erfðapróf með raðgreiningu með mikilli afköstum muni bæta greiningarnákvæmni hjá sjúklingum með blöðrunýrnasjúkdóm.

Erfðafræðilegar rannsóknir frá sjúklingum og dýralíkönum hafa upplýst meinafræði sjúkdóma í ADPKD. Við skiljum nú að minnkaður virkur pólýcystínskammtur undir mikilvægum þröskuldi, bæði með erfðafræðilegum og óerfðafræðilegum aðferðum, kallar á blöðrumyndun innan einstakra pípulaga þekjufrumna. Hins vegar eru nákvæmar sameindaaðferðir sem liggja að baki blöðruvexti og framvindu sjúkdóms enn ófullnægjandi. Gert er ráð fyrir að NGS-undirstaða erfðapróf muni bæta greiningarnákvæmni blöðrunýrnasjúkdóms og geta einnig veitt forspárupplýsingar fyrir ADPKD. Hefðbundnar Sanger raðgreiningar byggðar erfðarannsóknir eru takmörkuð við að útskýra orsakir óhefðbundins PKD sem kemur fram í klínískum tilfellum, svo sem innan fjölskyldusjúkdóms misræmis, óhefðbundið nýrnamyndamynstur, ósamræmi sjúkdóms alvarleika milli eGFR lækkunar og heildar nýrnarúmmáls, og annað heilkenni blöðruheilkennis. sjúkdómur. Nýjungar í raðgreiningu með mikilli afköst munu umbreyta og lengja sameindagreiningu í ADPKD. Með alhliða skimun á mörgum blöðrusjúkdómum og breytilegum genum og bættri uppgötvun á líkamsmósaík, er gert ráð fyrir að markviss genaspjald, heil-exóm eða heilar erfðagreiningaröðun bæti greiningar- og forspárnákvæmni til að efla persónulega læknisfræði í ADPKD.

Uppljóstranir

MB Lanktree hefur hlotið laun fyrir þátttöku sem fyrirlesari og ráðgefandi stjórnarmaður fyrir Otsuka Pharmaceuticals. Hann fékk einnig styrki frá Nýrnastofnun Kanada á meðan rannsóknin stóð yfir. Y. Pei hefur hlotið laun fyrir þátttöku í ráðgjafaráðum Otsuka, Reata Pharmaceuticals og Sanofi-Genzyme. Allir höfundar sem eftir eru hafa ekkert að gefa upp.

Fjármögnun

Þessi vinna var að hluta til studd af Canadian Institutes of Health Research Strategy for Patient-oriented Research Program Grant in Chronic Kidney Disease Can-SOLVE CKD Network Program. MB Lanktree er nýr rannsakandi í nýrnarannsóknarfræðingi Core Education and National Training (KRESCENT) áætluninni sem styrkt er af Canadian Institute of Health Research, Kidney Foundation of Canada og Canadian Society of Nephrology.

FYRIR frekari upplýsingar:david.deng@wecistanche.com