Meðfædd ónæmi, bólguvirkjun og hitalostprótein í COVID-19 meingerð

ÁSTANDUR

SARS-CoV-2-völdum COVID-19 er alvarlegur heimsfaraldur 21. aldarinnar, sem hefur valdið hrikalegu mannfalli og alþjóðlegum efnahagslegum hörmungum. Árangursríkt bóluefni gegn SARS-CoV-2 hefur tafist vegna skorts á verulegri þekkingu á verkunarmáta þess. Skilningur á meðfædda ónæmiskerfinu gegn SARS-CoV-2 og hlutverki hitalostpróteina (HSP) við að hindra og leysa bólguferli getur veitt upplýsingar um lága SARS-CoV-2 dánartíðni í Afríku. Að auki hafa leðurblökur, sem hýsa mismunandi vírusa, þar á meðal SARS-CoV-2, vel sérhæfða IFN-meðfædda veirueyðandi bólgusvörun, sem sýnir engin merki um sjúkdóm eða bólgueyðandi frumustorm. Við ræðum sameindaleiðir í COVID-19 með áherslu á meðfædd ónæmi, bólgu og HSP svörun, og leggjum til viðeigandi frambjóðendur fyrir meðferðarmarkmið og framlag meðfædda ónæmiskerfisins til virkni mRNA eða kórónuvefja bólusetningar.

Smelltu á buy cistanche til að bæta ónæmisvöru

For more information:1950477648nn@gmail.com

1. Inngangur

1.1. Kórónaveira

Fyrstu tilkynntu tilfellin af nýju kransæðaveirunni (CoV) komu upp á Huanan sjávarafurðamarkaði í Wuhan borg/Kína, þar sem lítill fjöldi einstaklinga greindist með lungnabólgu af óþekktum uppruna sem leiddi til alvarlegs bráðs öndunarfæraheilkennis (SARS) (Zhu o.fl. ., 2019). Öndunarsýni úr þessum sjúklingum voru greind og orsakavaldurinn var auðkenndur sem CoV. Skáldsagan CoV var nefnd af Alþjóðaheilbrigðisstofnuninni (WHO) sem hinn nýi lungnabólgusmitsjúkdómur, „kórónaveirusjúkdómur 2019 (COVID-19) eða COVID-SARS-CoV-2“ (Skáldsaga, 2020). Heildar erfðafræðileg raðauðkenni SARS-CoV-2 sýndi 96,2 prósenta samræmi við COV-RATG13 sem finnast í leðurblökum (Zhou o.fl., 2020b).

Samkvæmt alþjóðlegum tölfræði voru meira en 164.284.766 smitaðir á milli desember 2019 og maí 2021, með dánartíðni yfir 3.406.261 tilfelli. Klínísk alvarleiki COVID-19 sýkingar getur leitt til alvarlegrar öndunarbilunar, sérstaklega hjá öldruðum og sjúklingum með fyrirliggjandi fylgisjúkdóma eins og háþrýsting, sykursýki, kransæðasjúkdóm og langvinna lungnateppu (Polanco o.fl. , 2014; Zhou o.fl., 2020a). Eins og er geta menn sem verða fyrir áhrifum af COVID-19 þjáðst af óreglulegum ónæmissvörun, sem leiðir til of mikillar bólgu, þekktur sem frumustormur (Weiss og Leibowitz, 2011) (mynd 1). Fyrri alvarleg tilfelli af SARS-CoV og öndunarfæraheilkenni í Mið-Austurlöndum (MERS)-CoV sýndu há sermisþéttni nokkurra bólgueyðandi frumuefna (CHIEN o.fl., 2006; Kim o.fl., 2016). Í samanburði við fyrri CoV sýkingar er COVID-19 mjög smitandi (Liu o.fl., 2020b) og versnunin í SARS er hröð í sumum tilfella. Þrátt fyrir að rannsóknir hafi ákaflega einbeitt sér að því að skilja meinafræði COVID-19 sýkingar, þá er enn ekki vel skilið hvað varðar sérstaka sameinda- og lífefnafræðilega hýsilþætti sem leiða til alvarlegrar lungnasjúkdóms. Afturskyggn greining á fullorðnum sjúklingum sem þjáðust af COVID-19 SARS sýndi að hár veirutítur, aukin bólgueiningafrumur/átfrumur, íferð daufkyrninga, seinkun interferóns (IFN) svörun og fjöllíffærabilun stuðla að alvarleika sjúkdómsins (Channappanavar o.fl. ., 2017; Gorla o.fl., 2018; Matthay o.fl., 2019; Zhou o.fl., 2020a).

1.2. Sýking

Útbreiðsla hinnar nýju kransæðaveiru SARS-CoV-2 hefur valdið alþjóðlegu neyðarástandi, sem krefst tafarlausrar lausnar til að draga úr frekari alþjóðlegri ógn við heilsu, félagslíf og efnahag.

Alþjóðlegar aðferðir beinast að því að stjórna SARS-CoV-2 með því að bæla smit á veirunni og meðferðaríhlutun. Samkvæmt núverandi sönnunargögnum hefur verið gefið til kynna að SARS-CoV-2 geti breiðst út frá manni til manns. Hins vegar er mikilvægt að skilja hvernig, hvenær og umhverfisaðstæður sem stuðla að útbreiðslu SARS-CoV-2 fyrir þróun árangursríkra sýkingavarna og eftirlitsaðgerða. SARSCoV-2 mögulegir smithættir eru dropa-, loft-, fomite-, saur-munn-, blóð-, móður-til-barns og dýra-til-manns. Smit SARS-CoV-2 getur átt sér stað í beinni náinni snertingu við sýkt fólk í gegnum munnvatn og öndunarseytingu eða öndunardropa þeirra, sem losna þegar sýktur einstaklingur hóstar, hnerrar, talar eða syngur (Burke o.fl., 2020; Ghinai o.fl., 2020; Liu o.fl., 2020a). SARS-CoV-2 smit getur einnig átt sér stað með dreifingu dropakjarna (úðabrúsa) sem eru áfram smitandi þegar þeir eru svífnir í lofti yfir langar vegalengdir og tíma (Organization, 2014, 2020).

Smásjár úðabrúsar sem myndast frá sýktum sjúklingum geta gufað upp og hægt að anda frá sér við eðlilega öndun og tal. Þar af leiðandi gæti næmur einstaklingur andað að sér úðabrúsum og smitast. Magn SARS-CoV-2 í úðabrúsa sem nægir til að valda sýkingu í öðrum einstaklingi er enn þekkt.

Hins vegar hafa rannsóknir fundið SARS-CoV-2 RNA í loftsýnum 3 klst. og 16 klst. eftir framköllun úðabrúsa (Fears o.fl., 2020; Van Doremalen o.fl., 2020). Rannsóknir hafa einnig fundið SARS-CoV-2 RNA í loftsýnum án úðabrúsa í heilbrigðisumhverfi (Chia o.fl., 2020; Guo o.fl., 2020; Liu o.fl., 2020c; Santarpia o.fl., 2020; Zhang o.fl., 2020). SARS-CoV-2 RNA reynist lífvænlegt frá klukkustundum til daga við hagstæðar aðstæður (hitastig og raki) og tegund yfirborðs. Þess vegna getur smitið átt sér stað með beinni snertingu við yfirborð í nánasta umhverfi sem er mengað af veirunni frá sýktum einstaklingi.

Eins og er eru engar birtar skýrslur um smit SARS-CoV-2 með saur eða þvagi, en nýlega hefur SARS-CoV-2 RNA greinst í þvagi og saur sýktra sjúklinga (Guan) o.fl., 2020; Sun o.fl., 2020a; Wang o.fl., 2020b; Zheng o.fl., 2020). Einnig hafa sumar rannsóknir greint frá greiningu á SARS-CoV-2 RNA í annaðhvort plasma eða sermi, með algjörri afritun í blóðfrumum. Hins vegar er enn óvíst um hlutverk blóðsmitunar. Lágir veirutítrar í plasma og sermi benda til þess að hættan á smiti um þessa leið geti verið lítil (Le Chang o.fl., 2020; Wang o.fl., 2020b).

Toppprótein (S) í SARS-CoV-2 binst angíótensínbreytandi ensími 2 (ACE2) úr mönnum sem kemur af stað sýkingu hýsilfrumna. ACE2 gæti því þjónað sem aðalmarkmið fyrir bóluefni sem koma í veg fyrir að veirur komist inn í hýsilfrumur (Li, 2016; Panda o.fl., 2020). Viðtakabindingarsvæðin (RBD) milli SARS-CoV-1 og SARS-CoV-2 sýna byggingarmun á S próteini og því er ekki hægt að nota tiltækt SARS-CoV{{13} } bóluefni til meðferðar á SARS-CoV2 (Berry o.fl., 2004). Hjá áhættusjúklingum með COVID-19 getur meðfædda ónæmiskerfið ekki dregið úr bólgum og komið í veg fyrir frumustorma (Sun o.fl., 2020b).

Þessi yfirlitsgrein tekur saman meðfædda ónæmis-, bólgu- og hitalostpróteinviðbrögð (HSPs) sem virkjuð eru af SARS-CoV-2. Fjallað er um viðbrögð við SARS-CoV-2 sýkingu í Afríku og lærdóm af leðurblökum í öðrum hluta þessarar umfjöllunar. Að lokum ræðum við.

nýjar hugsanlegar klínískar rannsóknir og aðrar meðferðir fyrir COVID-19 sjúklinga og meðfædda ónæmissvörun við mRNA eða kórónubólusetningum sem byggjast á vektor.

2. Meðfædd ónæmissvörun við SARS-CoV-2

Þróunarfræðilega varðveitta meðfædda ónæmiskerfið er fyrsta varnarlína hýsilsins gegn veirusýkingum (Netea o.fl., 2019). Meðfædda ónæmiskerfið gegnir hlutverki við að fjarlægja veirusýktar frumur, sem leiðir til hraðrar samhæfðrar aðlögunarónæmissvörunar (Catanzaro o.fl., 2020)

Í spendýrahýslum eru örveruþekkingarviðtakar (MRR), þar á meðal Toll-like viðtakar (TLR) og núkleótíðbindandi fáliðunarsvæði (NOD)-like viðtakafjölskylduprótein (NLR) þátt í greiningu ýmissa örvera (Franchi et al. , 2008; Franchi o.fl., 2009b; Sansonetti, 2006). Mynsturþekkingarviðtakarnir (PRRs) setja saman mörg prótein til að mynda flókið sem kallast inflammasome (Man o.fl., 2017), sem getur framkallað himnuholamyndun og bólgueyðandi frumudauða sem leiðir til bólgufrumudauða sem kallast pyroptosis (He et al., 2015; Man o.fl., 2017; Shi o.fl., 2015). Þess vegna er viðbragðspunkturinn á milli meðfædds ónæmissvörunar hýsilsins og veiruafritunar hugsanlegt meðferðarmarkmið í veirusýkingum með því að draga úr of mikilli bólgu á meðan veirueyðandi virkni er viðhaldið.

2.1. NLRP3 bólgusjúkdómsmyndun í SARS-CoV-2 sýkingu

Meðal mynsturþekkingarviðtaka eru núkleótíðbindandi og fáliðunarsvæði (NOD)-líkir viðtakar (NLR) einstakir frumuviðtakar, sem stöðugt leita að innrásarsýkla í umfryminu.

NLRP3 inflammasome er vel rannsakað virkjað inflammasome í mörgum fjölskyldum vírusa. Full virkjun NLRP3 inflammasome krefst tveggja boðleiða (Shrivastava o.fl., 2016). Frum- eða frummerkið getur komið af stað með TLR og RIG-I-líkum viðtökum (RLR) eða af próteinviðtaka, sem leiðir til uppstjórnunar á pro-caspase1 og pro-IL-1 og pro-IL{{ 11}} (Bauemfeind o.fl., 2009). Önnur merkjaleið NLRP3 bólgueyðandi virkjunar, felur í sér nýliðun procaspase-1 í NLRP3 og síðari framleiðslu á þroskaðri kaspasa-1 og IL-1 og IL-18, helstu streitumerkin tengd vefjaskemmdum eða sýkingu (Franchi o.fl., 2008). Fullkomið fyrirkomulag NLRP3 inflammasome virkjunar er enn ekki að fullu skilið. Hins vegar taka þrír fjölbreyttir flokkar áreita þátt í virkjun NLRP3 bólgusýkingar: innrásar örverusýkla og afurðir þeirra, þar á meðal lípópólýsykra, muramýl tvípeptíð, kjarnsýrur og svitamyndandi eiturefni; innræn hættumerki eins og utanfrumu ATP, úratkristallar, hýalúrónan og fibrillar amyloid; og kristallaða umhverfismengunarefnin, eins og alum hjálparefni, og útfjólubláa geislun (Baral o.fl., 2014; Feldmeyer o.fl., 2007; Franchi o.fl., 2009a; Schroder og Tschopp, 2010; Sha o.fl., 2014).

Eins og áður hefur komið fram, kóðar SARS-CoV-2 erfðamengið S prótein sem bindast hýsilfrumuviðtakanum ACE2, sem auðveldar innkomu veiru. SARS-CoV-2 hjúpurinn (E) samanstendur af lítilli vatnsfælin próteinhimnu (M) og núkleókapsíði (N). Þessar fjórar SARS-CoV-2 mannvirki eru nauðsynlegar fyrir veirusamsetningu og sýkingu (Weiss og Leibowitz, 2011). Eins og áður hefur verið lýst er upphafsbinding SARS-CoV-2 við hýsilfrumuna hafin á milli S próteinsins og ACE2 viðtakans (Hoffmann o.fl., 2020; Patel og Verma, 2020). SARS-CoV-2 kóðar þrjár hugsanlegar jónarásir (IC): prótein E, ORF-3a og ORF-8a (Chan o.fl., 2020; Ramaiah og Arumugaswami, 2020; Wu o.fl., 2020a). Ríkjandi prótein E og ORF3a eru með (PDZ) bindandi mótíf og taka þátt í að koma af stað frumudauða og leiða til frumudauða í gegnum meðfædda ónæmismerkjaskynjarann ​​NLRP3 inflammasome (Nieto-Torres o.fl., 2015) (mynd 2). Klínískt getur þetta leitt til aukins lungnabjúgs sem veldur bráðu öndunarerfiðleikaheilkenni (ARDS) (Jimenez-Guardeno ˜ o.fl., 2014; Nieto-Torres o.fl., 2014; Torres o.fl., 2015). Að auki gegnir E próteinið aðalhlutverki í nokkrum merkjaaðferðum, þar á meðal virkjun interferónstýriþáttar 3 (IRF3) og kjarnaþáttar kappa-léttkeðjuaukandi virkjaða B-frumna (NF-kB). Vitað er að IRF3 miðlar seytingu interferóns af tegund 1, sem veldur virkjun Janus kínasa/merkjaboða og virkja umritunarferilsins (JAK-STAT) og tjáningu á interferónörvuðum genum.

Á hinn bóginn kveikir E próteinið virkjun NF-kB bólguboðafallsins og víxlverkun PDZ-bindandi mótífs þess (PBM) við bólguþætti, svo sem æxlisdrep-alfa (TNF-) og interleukin 6 ( IL-6) (Wang o.fl., 2007). Þessar breytingar mynda kalsíumjóna (Ca2 plús) rás í endoplasmic reticulum/Golgi tækinu millihólfshimnu og virka sem öflugt áreiti sem virkjar frumustofninn meðfædda NLRP3 bólgubólgu. Ennfremur hefur verið sýnt fram á að margfeldi frumuboðatilvik virkja NLRP3 við himnuna, sem leiðir til útstreymis kalíums (K plús) eða klóríðjóna (Cl-) og flæðis Ca2 plús (Di o.fl., 2018; Domingo-Fernandez ´ o.fl., 2017; Munoz-Planillo ˜ o.fl., 2013; Perregaux og Gabel, 1994; Samways o.fl., 2014; Surprenant o.fl., 1996; Tang o.fl., 2017; Triantafilou o.fl., 2013. ) auk leysisrofs, truflunar á starfsemi hvatbera, efnaskiptabreytinga og sundurliðunar trans-Golgi (Swanson o.fl., 2019) (mynd 2). Virkjun NLRP3 og niðurstreymismiðlara af völdum veiru leiðir oft til meinafræðilegra vefjaskaða við sýkingu.

NLRP3 inflammasome setur saman og virkjar kaspasa-1, sem veldur bólgutengdum frumudauðaferli pyroptosis og þroska bólgueyðandi frumudrepanna IL-1 og IL18, sem leiðir til þróunar bólguviðbragða ( de TorreMinguela o.fl., 2017). NLRP3 klýfur apoptosis-tengt flekklíkt prótein sem inniheldur caspase recruitment domain (ASC) í gegnum N-enda pýrín lénið með dreyrasæknum milliverkunum, sem leiðir til myndunar príonlíkrar fáliðunar (Verkhratsky og Pelegrín, 2014). Tilvist ýmissa léna eins og MHC flokks II umritunarvirkjara (CIITA), HET-E (ósamrýmanleiki locus prótein frá Podospora anserina) og telómerasa-tengt prótein staðsett í miðju NLRP3 inflammasome flókinu, hafa deoxýnukleósíð þrífosfat (dNTPs) virkni. sem miðlar niðurstreymis fáliðun (Lu o.fl., 2014; Ruland, 2014; Schmidt o.fl., 2016). C-terminal leucine-rich repeat domain (LRR) sem tengist hitalostpróteinum (HSPs) og SGT1 er talið ábyrgt fyrir stjórnun NLRP3 bólguvirkni (Lo o.fl., 2013; Mayor o.fl., 2007). Þegar NLRP3 inflammasome er virkjað kveikir það á sjálfvirkri klofningu procaspasa-1, sem virkar sem virkja til að miðla próteingreiningu pro-IL-1, pro-IL-18, og proapoptotic factor gasdermin D (GSDMD) (Shi o.fl., 2015). GSDMD festist og myndar holu á himnu hýsilfrumunnar og auðveldar þar með seytingu IL-1 /IL-18 og veldur enn frekar pyroptosis (He et al., 2015).

Í samræmi við það er augljóst að SARS-CoV E prótein og ORF-3a virkja NLRP3 bólgueyðandi og koma á veirueyðandi stöðu hýsils (Zhao og Zhao, 2020). NLRP3-miðluð bólgusvörun við SARS-CoV-2 gæti verið hugsanlegt sértækt lyfjamarkmið fyrir meðferð á SARS-CoV2 sjúkdómi. Umhverfishiti, sem stuðlar að framleiðslu á bólgueyðandi hitalostapróteini, gæti verið mikilvægur þáttur í framvindu SARS-CoV-2 meðferðar. Sýnt hefur verið fram á að sameindaþátttaka HSPs gegnir mikilvægu hlutverki við að leysa bólguferil COVID-19 sýkingar (Heck o.fl., 2020).

2.2. Meingerð tolllíkra viðtaka í SARS-CoV sýkingu

TLR eru hópur meðfæddra ónæmisviðtaka sem taka þátt í virkjun á meðfæddu ónæmi, stjórnun á frumtjáningu, óbeinni virkjun á aðlagandi ónæmiskerfi og viðurkenningu á sýklatengdum sameindamynstri (PAMP).

(Birra o.fl., 2020; Debnath o.fl., 2020; Hedayat o.fl., 2011). Fyrir SARS-CoV-2 heimsfaraldurinn hafa nokkrar rannsóknir sýnt að TLR leiðir eru mikilvægar í meingerð SARS-CoV og öndunarfæraheilkennis í Mið-Austurlöndum (MERS) (Birra o.fl., 2020). TLRs samanstanda af tíu yfirfjölskyldumeðlimum og er skipt í himnu- og endosomal viðtaka. TLR eru tjáð í mismunandi ónæmisfrumum þar á meðal dendritic frumum, átfrumum, náttúrulegum drápsfrumum og aðlagandi ónæmisfrumum (T og B frumum) (Angelopoulou o.fl., 2020). TLRs hafa breitt úrval af viðurkenningu fyrir bæði einstrengja og tvíþátta DNA sýkla.

Merkjaflutningur TLRs felur í sér tvær meginleiðir, mergliðaaðgreiningu frumsvörun 88 (MyD88) og toll/interleukin-1 viðtaka (TIR)-lén-innihaldandi millistykki sem framkallar interferon- (IFN-) einnig þekktur sem toll- eins og viðtaka millistykki 1 (TRIF eða TICAM1). Tilvist æxlisdrepsþáttar viðtaka-tengdra þáttar (TRAF) og IL-1 viðtaka-tengdra kínasa (IRAK) próteina getur komið af stað niðurstreymis virkjun kjarnaþáttar (NF-kB) og interferónstýrandi þáttar (IRF) og blý. til framleiðslu á tegund 1 IFN og bólgueyðandi frumudrepna-interleukíni-1 (IL1), IL-6, æxlisdrep- (TNF-) og IL-12. TLRs gegna einnig óbeinum hlutverki í aðlögunarónæmiskerfinu með því að móta tjáningu samörvandi sameinda. Virkjun TLRs með SARSCoV-2 virkjar bólgueyðandi og framleiðslu IL-1 og IL-6. Rannsóknir hafa greint frá því að langtímavirkjun bólgueyðandi efna hafi verið aðalorsök slæmrar útkomu hjá COVID-19 sjúklingum (de Rivero Vaccari o.fl., 2020). Að auki framkalla TLR virkjun Janus kínasa transducers (JAK/STAT) sem leiðir til virkjunarheilkennis átfrumna. Í tísku miðla TLR boðleiðir hýsilfrumu og draga úr tjáningu IFN viðtaka og tegund 1 IFN framleiðslu, sem leiðir til kerfisbundins bólgusvörunar (Angelopoulou o.fl., 2020), sem er mikilvægt í meingerð CoVs. Nokkrar rannsóknir hafa verið gerðar til að kanna þátttöku félagsmanna TLR.

Þessar rannsóknir hafa sýnt að TLR3 virkar í gegnum TIRF leiðina til að bjóða upp á vernd í SARS-CoV og MERS-CoV sýkingum. Sýnt hefur verið fram á að TLR3 músarlíkan virkjar IRF3 og NF-kB ferla, og framleiðslu á tegund 1 IFN og bólgueyðandi frumudrepum (Birra o.fl., 2020). Einnig hefur ekki verið sýnt fram á minnkun á seytingu cýtókína eftir kransæðaveirusýkingu í TLR3 útsláttarmúsum (Birra o.fl., 2020). TLR4 virkjar sama ferli og TLR3, en TLR4 er mikilvægt í bakteríusýkingum og virkjað af oxuðum fosfólípíðum sem finnast í flestum veirulungnasýkingum, sem einnig er staðfest fyrir COVID-19.

Virkjaður TLR4 ferill í lungnafasa sýkingar veldur oxunarskaða. TLR4 merkjaleið gegnir hlutverki í virkjun daufkyrninga utanfrumugildra (NET) og sýnt hefur verið fram á að NET myndun í COVID-19 haldi uppi bólgu, sem getur leitt til slæmrar útkomu fyrir COVID-19 sjúklinga (Cicco et al. al., 2020). SARS-CoV-2 toppprótein binst TLR1, 4 og 6, með meiri sækni í TLR4. Hægt væri að gefa TLR4 blokka sem meðferðarúrræði fyrir COVID-19 sjúklinga (Choudhury og Mukherjee, 2020). Rannsóknir hafa sýnt að TLR7 og TLR8 eru mjög tjáð í lungum við SARS-CoV sýkingu og gætu gegnt hlutverki í frumudrepandi stormi í SARS-CoV-1 (de Groot og Bontrop, 2020). Rannsóknir á heilar erfðafræðilegri raðgreiningu hafa leitt í ljós að TLR7 gæti tekið meiri þátt í SARS-CoV-2 meingerð samanborið við SARS-CoV og MERS-CoV vegna þess að einþátta RNA SARS-CoV-2 gæti fyrst og fremst tengst til TLR7 (Van Der Made o.fl., 2020). TLR7 gæti verið annar frambjóðandi til að koma af stað NET-myndun hjá COVID-19 sjúklingum, þar sem virkjun TLR7/8 ferilsins framkallar sterka bólgueyðandi svörun hjá sjúklingum, sem leiðir til bráðs lungnaskaða. Þess vegna getur það haft tvöfalt hlutverk í framgangi sjúkdóms (MorenoEutimio o.fl., 2020; Veras o.fl., 2020).

Þar að auki hafa nokkrir TLR örvar verið gefnir til að virkja meðfæddu ónæmisfrumurnar og framleiðslu ýmissa mótefnaþátta í lungnaþekjufrumunni. Í þessari viðleitni til að draga úr COVID-19 dauða, hafa nokkrar klínískar rannsóknir metið áhrif bólgueyðandi lyfja hjá COVID-19 sjúklingum, með því að nota CD24Fc samtengingu til að hindra TLR virkjun (Florindo o.fl., 2020). Einnig hafa andstæð áhrif glýkyrrhetínsýru gegn TLR4 bólgueyðandi áhrif í lungum músa með bráða öndunarerfiðleikaheilkenni og vernda þannig gegn eyðingu vefja (Huang o.fl., 2020). Það getur einnig örvað bólgueyðandi virkni neðan við minna virka ACE2 og getur einnig örvað bólgueyðandi virkni neðan við minna virka ACE2. Þess vegna gæti það verið hugsanleg aðferð til að stjórna COVID-19 (Murck, 2020).

3. HSPs-miðlað CoV-2 þol á móti ónæmissjúkdómafræði

Hitastokksprótein (HSP) eru innanfrumu prótein sem virka sem sameindaleiðtogar í próteinbroti og próteinssölu milli innanfrumuhólfs. Þau koma fram í auknum mæli með oxunarálagi, næringarskorti og geislun. Hins vegar eru HSPs sleppt út í utanfrumuumhverfið með ekki fullkomlega þekktum aðferðum, en þeir verka með nokkrum meðfæddum ónæmisfræðilegum áhrifum. Einn af sértæku fylgisjúkdómunum sem fyrir eru í tengslum við alvarlega COVID-19 sýkingu felur í sér hlutfallslegan skort á hitalostsviðbrögðum (Heck o.fl., 2020). Tilkynnt hefur verið um að skortur á nægilegri HSR sé líkleg undirliggjandi orsök fyrir óhagstæðar horfur í flestum langvinnum bólgusjúkdómum (Newsholme og de Bittencourt Jr, 2014) og er einnig grunaður í hópum með mikla hættu á COVID-19 dánartíðni (Heck o.fl., 2020).

Meðfæddu ónæmisfrumurnar eru mjög viðkvæmar fyrir áreiti og safna fljótt frumum innan nokkurra mínútna (daufkyrninga) til klukkustunda (einfruma/átfrumur) á skaðastaðinn. Þessi hröðu viðbrögð eru fyrst og fremst skipulögð af tjáningu NF-kB, sem leiðir til bólgu á fyrstu stigum (Oeckinghaus og Ghosh, 2009). Sýklóoxýgenasi-2 (COX-2) er framkallanlegt prótein sem ber ábyrgð á framleiðslu á bólgueyðandi arakidonsýru-afleiddum prostaglandínum (PG) og öðrum fitumiðlum sem og æðavirkum efnasamböndum sem auka gegndræpi æða og auðvelda komu og virkjun bólgufrumna og viðgerð vefja (Medzhitov, 2008). COX-2-afleitt PG-E2 framkallar hita með því að hindra hitaskynjunarupplýsingar á forsjársvæði fremri undirstúku og thalamus, sem leiðir til virkjunar á samræmdum sympatískum/parasympatískum hitasparandi aðferðum, sem leiðir til hækkunar á kjarnahita ( Miragem og Homem de Bittencourt, 2017). Hækkun hitastigs um það bil 2–3 ◦C kallar fram hitaáfallsviðbrögð (HSR) (Singh og Hasday, 2013).

Skipulagsbreytingar á plasmahimnunni, þ.mt veirubrjóst við myndun hita, gegna beinu hlutverki í virkjun hitalostsþáttar 1 (HSF-1) (Anckar og Sistonen, 2011). Virkjun HSF-1 stjórnar umritun HSPs, tjáningu cýtókína og snemma genasvörun (Chen o.fl., 2005), þar á meðal stjórnun COX-2 umritunar-framkallaðrar framleiðslu á PDE2 meðan á frum-/verkunarfasa bólgu (Gilroy o.fl., 1999). HSR getur tekið í sundur bráða bólgu með því að hindra NF-kB og önnur niðurstreymis bólguboð (Gilroy o.fl., 1999; Newsholme og de Bittencourt Jr, 2014; Serhan, 2011). Framleiðsla á HSP70 sem svar við HSF-1 virkjun er í tengslum við myndun flókna með NF-kB og hemli þess (I-kB) til að hindra NF-kB flutning inn í kjarnann (Chen o.fl., 2005) (Mynd . 3). HSPs eru bólgueyðandi aðstoðarmenn sem bæta röð bólgusjúkdóma (de Bittencourt Jr o.fl., 2007; Ianaro o.fl., 2003), þar á meðal eftir virkjun NLRP3 bólgusjúkdómsins. Viðvarandi virkjun NLRP3-háðrar kaspasa-1- miðlaðrar klofnunar á RNA-bindandi próteini getur aukið bæði tjáningu og umritunarvirkni HSF-1 til að stuðla að öflugri HSR (Newsholme og de Bittencourt Jr. , 2014; Talwar o.fl., 2011; Wang o.fl., 2013).

Talið er að dauðsföll eftir SARS-CoV-2 sýkingu megi rekja til aukinnar losunar bólgueyðandi frumuefna af völdum vírusa, oft kallaður „sýtókínstormur“ (Huang o.fl., 2005; Tisoncik o.fl., 2012). Að öðrum kosti, hjá þeim sem sýna sterkan HSR eftir sýkingu, getur bólgueyðandi virkni HSR leitt til hömlunar/niðurbrots cýtókína, sem kemur í veg fyrir cýtókínstorm (Tanaka o.fl., 2014). Þó nokkur lyf sem miða að bólgueyðandi og apoptótískum ferlum í SARS-CoV-2 sjúklingum, þar á meðal klórókín (Gao o.fl., 2020), hýdroxýklórókín (Gautret o.fl., 2020), sykursterar (Wu o.fl., 2020b), endurgjöf (Wang o.fl., 2020a), favipiravir (Cai o.fl., 2020), hafa verið prófuð, enginn marktækur ávinningur hefur enn verið sýndur.

Þótt aðferðir sem taka þátt í margvíslegum jákvæðum áhrifum ofhitameðferðar við langvinnum bólgusjúkdómum hafi ekki verið skýrðar að fullu, hefur verið sett fram tilgáta að hækkun kjarna líkamshita hjá mönnum á milli 38 og 39 ◦C geti haft bólgueyðandi áhrif vegna nituroxíðs ( NO) byggt umbætur á starfsemi æðaþels sem og langvarandi NO-framkallaða HSP70 tjáningu (Krause o.fl., 2015). HSPs geta hindrað bæði NLRP3 bólgueyðandi virkjun og caspasa-1 virkni í átfrumum músa (Levin o.fl., 2008). Þess vegna gæti markvisst aukning eða viðhald líkamshita á hitabilinu (38–39 ◦C) virkjað bólgueyðandi virkni HSR og veitt aðra meðferð.

4. Uppbyggjandi hitalostssvörun og þol gegn CoV-2

Constitutive heat shock response er þróunarlegt varðveitt meðfædd streituviðbragðskerfi. Við eðlilegar lífeðlisfræðilegar aðstæður er það til í litlu magni en styrkur þeirra getur aukist margfalt til að bregðast við ofgnótt af áreiti, þar með talið hitauppstreymi og áreiti án hita eins og blóðþurrð, járnofhleðslu, oxunarefni og sýkingar (Ja¨attel ¨ a, ¨ 1993 ; Ja¨attel ¨ ¨ a og Wissing, 1992; Villar o.fl., 1994). HSP uppsöfnun af völdum streitu/krónískra sjúkdóma er talin öflug frumuvernd (Bakthisaran o.fl., 2015; Zhang o.fl., 1999). Umhverfishiti í Afríku sunnan Sahara gæti verið öflugt áreiti HSR og gæti gegnt mikilvægu hlutverki gegn SARS-CoV-2

SARS-CoV heimsfaraldurinn í Afríkulöndum er að missa sjónarhorn Chad Wells og samstarfsmanna (Wells o.fl., 2020) sem hafa áætlað heildartala látinna um það bil 300,000 bara í Lýðveldinu Kongó. Spá þeirra hefur hins vegar reynst röng vegna þess að lítið er vitað um gangverki SARS-CoV-2 í Afríkulöndum, þar með talið smithættu þess og hlutfall smitaðra sem fá einkenni og svörun meðfæddra ónæmisfrumna þeirra. Við erum meðvituð um skort á prófunargetu í Afríku og gæðum safnaðra gagna, en þar sem vísindalegum sönnunargögnum á bak við lága dánartíðni SARS-CoV-2 vantar, getum við velt því fyrir okkur að há umhverfishitastig í u.þ.b. -Sahara Afríkulönd gætu hugsanlega örvað HSR og bólgueyðandi áhrif þeirra til að leysa upp bólgu af völdum SARS-CoV-2 sýkingar.

Að auki sýna tilfelli af COVID-19 faraldri þyrpingarmynstur í tiltölulega köldu og þurru umhverfi, rétt eins og fyrri SARS-CoV-1 (Araujo og Naimi, 2020). Samkvæmt COVID-19 veðurlíkönum stuðlar hlýtt og kalt loftslag við útbreiðslu vírusins, en þurrt og hitabeltisloftslag er óhagstæðara (Ma o.fl., 2020; Sajadi o.fl., 2020). Hins vegar er þetta líkan enn óvíst í Afríku sunnan Sahara og Suðaustur-Asíu (Araujo og Naimi, 2020). Loftslagið gæti hjálpað til við að hefta SARS-CoV2 (Araujo og Naimi, 2020; Bannister-Tyrrell o.fl., 2020; O'Reilly o.fl., 2020). Stungið hefur verið upp á endurreisn ónæmisbólgujafnvægis með ofhitameðferð (Cohen, 2020) og gæti verið vænlegur meðferðarkostur til að meðhöndla langvinnan sjálfsofnæmissjúkdóm án þátttöku ónæmisbælandi aðferða (Tukaj og Kaminski, 2019). Sýnt hefur verið fram á að hitastreita af völdum ofhita dregur úr veirusýkingum með beinni hömlun á sýkla, örvun bæði meðfæddra og aðlagandi umritunargena ónæmiskerfisins og virkjun stjórnunarferla sem draga úr bólgu og koma í veg fyrir frumustorma sem annars gætu. valdið of miklum vefjaskemmdum (Evans o.fl., 2015). Hitaíhlutun er ein elsta form örverueftirlitsins og er í dag enn ein algengasta aðferðin til að stjórna og uppræta sýkla. Sýnt hefur verið fram á að stjórna hitastigi við 60 ◦C í 30 mínútur eða 65 ◦C í 15 mínútur eða 80 ◦C í 1 mín. dregur úr kórónavírussýkingu að minnsta kosti fjórfalt (Cohen, 2020). Hins vegar á enn eftir að ákvarða meðferðarhitastig, rakastig og tíma sem þarf til að sundra SAR-CoV-2 in vivo.

Faraldsfræðilegar vísbendingar hafa bent til þess að tíð gufubað getur dregið úr hættu á lungnabólgu (Kunutsor o.fl., 2017a) og dregið úr tíðni veirusýkinga í öndunarfærum (Ernst o.fl., 1990; Kunutsor o.fl., 2017b). Að auki getur innöndun á heitu og rakaðri lofti yfir 43 ◦C í 30 mínútur dregið úr veirulosun og létt á einkennum kvefs (Tyrrell o.fl., 1989). Innöndun á heitu lofti er mikilvæg fyrir fyrstu varnarlínu ónæmiskerfisins með beinni hömlun eða óvirkjun á vírusum í sinus ethmoidal þar sem þær setjast fyrst (Conti o.fl., 1999). Einnig hefur verið sannað að notkun heils líkamshita styður við aðra varnarlínu ónæmiskerfisins sem er háð HSR leiðinni með því að líkja eftir áhrifum hita (Schieber og Ayres, 2016). Hærra hitastig á hitabilinu getur virkjað ónæmisfrumur, stuðlað að vökva frumuhimnu og aukið frumuaðgreiningu og virkjun veirumótefnavaka, sem leiðir til skjótra viðbragða við veiruógnum.

Bein beiting hita á efri öndunarvegi, við fyrstu merki um sýkingu, getur ennfremur hjálpað til við að hamla eða gera veirur óvirkar. In vitro útsetning frumna fyrir 45 ◦C í 20 mínútur örvar ónæmisfrumur til að gefa út fullnægjandi HSPs og bælir fjölgun nefslímuveiru um meira en 90 prósent (Conti o.fl., 1999). Innöndun gufu með viðbættum ilmkjarnaolíum eins og tröllatré, piparmyntu og lavender með veirueyðandi lyfi getur hjálpað enn frekar við að auðvelda slímhúð og draga úr veiruálagi auk þess að veita líkamlega og sálræna léttir. Þessi tilgáta krefst endurmats og varúðar á þeim tíma sem meðferð með SARS-CoV-2 sjúklingum stendur yfir.

Eins og er hefur engin klínísk rannsókn verið skipulögð eða hönnuð með því að nota hita við meðferð COVID-19, en hiti hefur langa hefðbundna notkun í þessu umhverfi. Hitabundnar klínískar samskiptareglur eru nauðsynlegar til að hanna framtíðarrannsóknir og upplýsa klíníska starfshætti til að lágmarka hættuna á krosssýkingu meðan á meðferð stendur ásamt því að lágmarka hættu á meðferð eins og bruna, krampa, svima og yfirlið, hitaþreytu og hitaslag.

Athyglisvert er að leðurblökur sýna óviðjafnanlega HSP-undirstaða bólgueyðandi HSR og sýna ekki hrörnunarsjúkdóma eða frumustorma (Ahn o.fl., 2019). Leðurblökuónæmisfrumur halda áfram að bæla NLRP3 bólgueyðandi virkjun sem svar við veiru/bakteríum og dauðhreinsuðum áreiti (Ahn o.fl., 2019). Sama gerist fyrir mismunandi vírusa, þar á meðal MERS kórónavírusinn, án þess að hafa áhrif á getu þeirra til að vinna bug á vírusum (Ahn o.fl., 2019). Sýnt hefur verið fram á að stöðug bólgusvörun tengist HSP70-framkölluðum andveiru interferón-gamma (IFN-) framleiðslu (Jacquemin o.fl., 2017) í gegnum IFNs stjórna HSP tjáningu, sem eykur enn frekar umritunarhraða hita. lost gen og auka stöðugleika mRNA sem kóðar fyrir HSP (Zhao o.fl., 2002). Hjá leðurblökum getur IFN- einnig aukið cyPG-framkallaða HSP70 nýmyndun í veirusýktum frumum (Pica o.fl., 1996), og IFN- -framkallað nýmyndun og losun HSP70 í átt að utanfrumu exosomes ferilinn, sem hefur áhrif á óáreitt dendritic. frumur (Bausero o.fl., 2005). HSR í leðurblökunum sýnir stöðuga hraða próteinstassvörun við ER streitu af völdum vírusa og hraða lausn bólgu til að koma í veg fyrir vefjaskemmdir. Þrátt fyrir tegundamun geta samanburðarlífeðlisfræði og líkindi milli veiru- og bólgueyðandi verndarferla leðurblöku og manna, sem taka þátt í HSR, gefið vísbendingar um hvernig eigi að forðast eða meðhöndla frumustorma hjá COVID-19 sjúklingum.

5. Meðfædd ónæmissvörun við mRNA eða kóróna bólusetningum sem byggjast á vektor

Átakið til að vernda jarðarbúa með því að nota núverandi bóluefni gæti veitt mögulega leið út úr heimsfaraldrinum og bóluefni hafa verið samþykkt um allan heim. Markmið þessara bóluefna er að örva og þjálfa ónæmiskerfið til að þekkja hluta af SARS-CoV-2 mótefnavaka, sem miðar að topppróteininu, sem kórónavírusinn notar til að fela frumur úr mönnum. Viðurkenndu bóluefnin þróuð af Pfizer/BioNTech og Moderna nota mRNA og lípíð nanóagna (LNP) afhendingartækni, en samþykktar lyfjaform AstraZeneca, Johnson og Johnson, og Gam-COVID-vac (Sputnik V) innihalda DNA innan raðbrigða kirtilveiru sem ekki endurgerist. (AdV) vektorkerfi (Baden o.fl., 2021; Logunov o.fl., 2021; Polack o.fl., 2020; Voysey o.fl., 2021). Bæði bóluefnin frá Pfizer/BioNTech (BNT162b2) og Moderna (mRNA1273) eru mRNA bóluefni, sem greina frá árangri af 90–95 prósenta verkun gegn COVID-19 (Baden o.fl., 2021; Polack o.fl., 2020), en AdV bóluefnin (ChAdOx1 nCoV-19) og Gam-COVID-vac (Sputnik V) hafa að meðaltali 70 prósenta virkni og 91 prósenta vörn gegn COVID-19 (Logunov o.fl., 2021; Voysey o.fl., 2021). Lítið er aðeins vitað um bóluefnin sem virkja ónæmissvörun, endingu verndar og hvernig á að hagræða frekar gegn nýjum afbrigðum.

Hins vegar hefur verið greint frá því að bóluefnin hlutleysa mótefni og T-vírusfrumur eftir 2 til 4 vikna inndælingu (Sahin o.fl., 2020; Widge o.fl., 2021) og kveikja á meðfæddu og aðlögunarsvörun til að örva aðlögunarónæmi án þess að framkalla kerfisbundin bólga sem getur valdið alvarlegum aukaverkunum. mRNA bóluefnin virka bæði sem ónæmisvaldur (sem kóðar veirupróteinið) og hjálparefni (getur um að virkja Th eða Th2 svörun). Þegar einþátta RNA (ssRNA) eða tvíþátta RNA (dsRNA) kemur inn, þekkjast þetta af ýmsum innkirtla og frumu meðfæddum ónæmisskynjurum. Endosomal Toll-líkir viðtakar (TLR3 og TLR7) eru helstu TLR sem binda dsRNA og örva tjáningu bólgueyðandi kemokína á meðan þættir bólgueyðandi efna eins og MDA5, RIG-I, NOD2 og PKR bindast ssRNA og dsRNA í umfrymi. til frumuvirkjunar og framleiðslu á interferóni af tegund I og mörgum bólgumiðlum (Pardi o.fl., 2018).

Bærinn eitla nanóagna (LNP) hjálpar til við að vernda mRNA fyrir örugga miðlun til eitla, þar sem það stuðlar að próteinþýðingu (Pardi o.fl., 2018). Einu sinni í LN, er LNP gleypa af dendritic frumum (DCs), sem í kjölfarið framleiða og kynna mótefnavakann fyrir T frumum til að virkja aðlagandi ónæmissvörun. AdV bóluefnin innihalda einnig meðfædda hjálpareiginleika, þó að þeir búi með veiruögninni sem umlykur DNA sem kóðar ónæmisvakann. Eftir inndælingu AdV, örva dendritic frumur og átfrumur meðfædd ónæmi til að taka þátt í mörgum mynsturþekkingarviðtökum, þar á meðal TLR9-framkölluð seytingu interferóns af tegund I í sýktum lungum (Sayedahmed o.fl., 2020).

Þrátt fyrir að mRNA bóluefni bindist ekki TLR9, taka bæði bóluefnin þátt í framleiðslu á interferóni af tegund I. Dendritic frumur og aðrar frumur sem taka þátt í framleiðslu á interferóni af tegund I taka upp kjarnsýrurnar sem eru afleiddar af bóluefni sem kóða S prótein, sem geta síðan örvað bæði mótefnavaka og bólguboð til að virkja T frumur í eitlum sem virkja aðlögunarónæmi gegn SARS- CoV-2. mRNA og AdV bóluefnin stuðla að innanfrumuframleiðslu á S próteini og meðfædd ónæmissvörun, sem frumur bæði CD8 plús og CD4 plús T frumur til að aðgreina sig í verkunar- og minnishluthópa. Bóluefnadrifin framleiðsla á interferóni af tegund I stuðlar að aðgreiningu CD4 plús og CD8 plús áhrifa T-frumna sem framleiða bólgu- og frumudrepandi miðla, og CD4 plús T eggbúshjálparfrumna (TFH), sem stuðla að aðgreiningu B-frumna í plasmafrumur sem seyta mótefni. Þessi aukabólgusvörun getur valdið skammtíma breytingu á meðfæddum frumum eins og átfrumum í gegnum fyrirbæri sem kallast „þjálfað ónæmi“ (Yao o.fl., 2018) og virkjun T-minnisfrumna og B-frumna frá fyrstu inndælingu sem virkjar. interferón af tegund I, eykur minni T-frumna og stuðlar að sérhæfingu og lifun B-frumna, sem bendir þannig til þess að bóluefnistengd bólga geti ýtt undir og stuðlað að myndun langtímaónæmisminni.

6. Ályktanir

Þessi umsögn var skrifuð á sínum tíma; SARS-CoV-2 smittíðni á heimsvísu fór yfir 164 milljónir með yfir 3 milljón dauðsföllum, sem dreifðist í auknum mæli um allan heim. Gömlu og nýju upplýsingarnar í þessari umsögn veita von og lausnir fyrir meðferð COVID-19. Byggt á núverandi skilningi dreifist SARS-CoV-2 fyrst og fremst með snerti- og öndunardropum. Undir sumum kringumstæðum getur flutningur í lofti átt sér stað bæði innandyra og utan innandyra yfirfullar illa loftræstar aðstæður annars staðar.

Það gæti verið tilgáta að TLRs hafi bæði skaðleg og jákvæð áhrif á COVID-19 sýkingu. Gömlu gögnin frá SARS-CoV og MERS gætu hjálpað til við að skilja betur nákvæmlega hlutverk þátta meðfædds og aðlögunarónæmis í COVID-19 sýkingu. Aðeins TLR7/8 þekkir ssRNA COVID-19 en TLR3, TLR4 og TLR6 gætu tekið þátt í COVID-19 sýkingu. Rannsaka skal notkun bæði mótefna og örva til að ákvarða lækningaleg og skaðleg áhrif TLR við SARS-CoV-2 sýkingu. Sýkingarstigið er einnig mikilvægt við að ákvarða tegund af þátttöku TLRs. Að auki gæti dempun of mikillar virkjunar bólgueyðandi efna og NET myndun einnig verið lækningalegt markmið. Að lokum gætu lífupplýsingarannsóknir hjálpað til við að skilja samskipti TLR við prótein og RNA COVID-19.

Nýlegar rannsóknir hafa sýnt að við ákveðna sýkla, þar á meðal SARS-CoV-2 sýkingar, er NLRP3 fær um að greina sérstaka bindla, virkja caspasa-1 og framkalla losun ýmissa bólgueyðandi frumuefna sem gegna mikilvægu hlutverki gegn veirusýkingu. (Komune o.fl., 2011). Fyrir nokkrum árum hefur verið lögð áhersla á að rannsaka samband vírusins ​​og NLRP3 inflammasome. Veiru-RNA, vírópórín og smitandi veiruagnir virkja NLRP3 bólgusíma (Chen og Ichinohe, 2015). Flestar RNA veirusýkingar virkja eða hindra NLRP3 inflammasome með því að stjórna jónagöngum og ROS líkani. K plús útstreymi gegnir stóru hlutverki í NLRP3 virkjun, þó að Ca2 plús rásin og ROS líkanið séu enn umdeild.

Núna hafa leðurblökurannsóknir vakið aðdráttarafl. Auk flugs gera ýmsir líffræðilegir eiginleikar leðurblökur einstakar meðal spendýra. Rannsóknir eins og þær sem eru í Bat1K hópnum147, og tækni sem notar einfrumu RNA raðgreiningu, leyfa óhlutdræga og dýpri persónugreiningu á ónæmisfrumuhópum leðurblöku og sérstökum virkni þeirra og ferlum. Leðurblökuhýsingarvörn ónæmisþola og koma jafnvægi á veirubólgu veitir framúrskarandi heilsu. Helstu eftirlitsstofnanir og vélar sem leðurblökur nota til að viðhalda þessu jafnvægisjafnvægi er dýrmæt lexía til að stjórna og berjast gegn fjölmörgum bólgusjúkdómum veira í mönnum.

Við leggjum til að HSR sé nauðsynleg leið til að leysa bólgu. Að lokum leggjum við til að rannsaka eigi notkun HSR-virkja þar sem þeir gætu hugsanlega dregið úr COVID-19 fylgikvillum. Þó hefur verið sýnt fram á að stöðug bólgusvörun tengist HSP70-framkallaðri andveiru interferón-gamma (IFN-) framleiðslu (Jacquemin o.fl., 2017) í gegnum IFNs stjórna HSP tjáningu, sem eykur enn frekar umritunarhraða hitasjokkgenið og auka stöðugleika mRNA sem kóðar fyrir HSP (Zhao o.fl., 2002).

Nýlega þróuð bóluefni gegn SARS-CoV-2 sem nú er mælt með hafa reynst vel, en gjöf þeirra hefur verið tengd sjálfsofnæmisbirtingum hjá sumum hópum með tilhneigingu. Sýnt hefur verið fram á að þessi bóluefni stafar ekki af meiri hættu en náttúrulegar sýkingar sjálfar, einnig hafa bæði sjúklingar og læknar áhyggjur af hugsanlegri hættu á bakslagi eða versnun sjálfsofnæmissjúkdóma, aðallega vegna ófullnægjandi gagna. Að forðast tilheyrandi bólusetningaráhættu ætti ekki að leiða til neitunar á bóluefni ennfremur, rannsóknir myndu skýra undirliggjandi ónæmisfræðilega aðferð nýlega innleiddu bóluefna/ónæmisglæða í þessum hópum.

Framlag höfunda

Höfundar lögðu virkan þátt og skrifuðu handritið. JD og HS skilgreindu innihald og bókmenntir handritsins. JD útbjó tölurnar.

Yfirlýsing um samkeppnishagsmuni

Allir höfundar fóru gagnrýnið yfir, án samkeppnisáhuga, og samþykktu lokaútgáfu þessa handritsefnis til útgáfu.

Viðurkenning

Við viljum þakka Dr. Thomas Ragnar Wood innilega fyrir framlag hans við ritun þessa handrits.

Heimildir

Ahn, M., Anderson, DE, Zhang, Q., Tan, CW, Lim, BL, Luko, K., o.fl., 2019. Dampened NLRP3-miðlað bólgu í geggjaður og afleiðingar fyrir sérstaka veiru lón gestgjafi. Nat. Örverur. 4, 789–799.

Anckar, J., Sistonen, L., 2011. Reglugerð um HSF1 virkni í hitastreituviðbrögðum: afleiðingar í öldrun og sjúkdómum. Annu. Séra Biochem. 80, 1089–1115. 

Angelopoulou, A., Alexandris, N., Konstantinou, E., Mesiakaris, K., Zanidis, C., Farsalinos, K., o.fl., 2020. Imiquimod-toll-like receptor 7 agonist-er kjörinn valkostur fyrir stjórnun COVID-19. Umhverfi. Res. 188, 109858. 

Araujo, MB, Naimi, B., 2020. Útbreiðsla SARS-CoV-2 kórónaveirunnar verður líklega takmörkuð af loftslagi. medRxiv.

Baden, LR, El Sahly, HM, Essink, B., Kotloff, K., Frey, S., Novak, R., o.fl., 2021. Verkun og öryggi mRNA-1273 SARS-CoV{ {3}} bóluefni. N. Engl. J. Med. 384, 403–416.

Bakthisaran, R., Tangirala, R., Rao, CM, 2015. Lítil hitasjokkprótein: hlutverk í frumustarfsemi og meinafræði. Biochimica et Biophysica Acta (BBA)-Prótein og próteinfræði 1854, 291–319. 

Bannister-Tyrrell, M., Meyer, A., Faverjon, C., Cameron, A., 2020. Bráðabirgðasönnun um að hærra hitastig tengist lægri tíðni COVID-19, fyrir tilvik sem tilkynnt var um á heimsvísu fram til 29. febrúar 2020. medRxiv. 

Baral, P., Batra, S., Zemans, RL, Downey, GP, Jeyaseelan, S., 2014. Mismunandi virkni Toll-eins viðtaka við bakteríulungnasýkingar. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 190, 722–732. 

Bauemfeind, F., Horvath, G., Stutz, A., Alnemri, E., MacDonald, K., Speert, D., o.fl., 2009. Framúrskarandi: NF-kappaB virkjandi mynsturgreining og leyfi fyrir frumuviðtaka NLRP3 inflammasome virkjun með því að stjórna NLRP3 tjáningu. J. Immunol. 183, 787–791. 

Bausero, MA, Gastpar, R., Multhoff, G., Asea, A., 2005. Annar aðferð þar sem IFN- eykur æxlisþekkingu: virk losun hitalostpróteins 72. J. Immunol. 175, 2900–2912. 

Berry, JD, Jones, S., Drebot, MA, Andonov, A., Sabara, M., Yuan, XY, o.fl., 2004. Þróun og lýsing á hlutleysandi einstofna mótefni gegn SARS kransæðaveirunni. J. Virol. Aðferðir 120, 87–96. 

Birra, D., Benucci, M., Landolfi, L., Merchiunda, A., Loi, G., Amato, P., o.fl., 2020. COVID-19: vísbending frá meðfæddu ónæmi. Immunol. Res. 68, 161–168. 

de Bittencourt Jr, PIH, Lagranha, DJ, Maslinkiewicz, A., Senna, SM, Tavares, AM, Baldissera, LP, o.fl., 2007. LipoCardium: æðaþels-stýrð sýklópentenón prostaglandín-undirstaða fitukornasamsetning sem snýr algjörlega við æðakúlum. Æðakölkun. 193, 245–258. 

Burke, RM, Midgley, CM, Dratch, A., Fenstersheib, M., Haupt, T., Holshue, M., o.fl., 2020. Virkt eftirlit með einstaklingum sem verða fyrir sjúklingum með staðfestan COVID-19— Bandaríkin, janúar–febrúar 2020. Morb. Dauðlegur. Wkly Rep. 69, 245.

Cai, Q., Yang, M., Liu, D., Chen, J., Shu, D., Xia, J., o.fl., 2020. Tilraunameðferð með favipiraviri fyrir COVID-19: opið -viðmiðunarrannsókn. Verkfræði 6 (10), 1192–1198.

Catanzaro, M., Fagiani, F., Racchi, M., Corsini, E., Govoni, S., Lanni, C., 2020. Ónæmissvörun í COVID-19: að takast á við lyfjafræðilega áskorun með því að miða á ferla sem koma af stað með SARS-CoV-2. Merki Trans. Skotmark. Meðferð. 5, 1–10. 

Chan, JF-W., Kok, K.-H., Zhu, Z., Chu, H., To, KK-W., Yuan, S., o.fl., 2020. Erfðafræðileg einkenni 2019 skáldsögu mannsins -sjúkdómsvaldandi kransæðaveiru einangruð frá sjúklingi með óhefðbundna lungnabólgu eftir að hafa heimsótt Wuhan. Emerging Microbes Infections 9, 221–236.

Channappanavar, R., Fett, C., Mack, M., Ten Eyck, PP, Meyerholz, DK, Perlman, S., 2017. Kynbundinn munur á næmi fyrir alvarlegri bráðri öndunarfæraheilkenni kransæðaveirusýkingu. J. Immunol. 198, 4046–4053. 

Chen, H.-W., Kuo, H.-T., Wang, S.-J., Lu, T.-S., Yang, R.-C., 2005. In vivo hiti, lost prótein safnast saman með NF-κB/I-κB flókið sem stjórnar NF-κB virkni. Áfall. 24, 232–238.

Chen, I.-Y., Ichinohe, T., 2015. Viðbrögð hýsilbólga við veirusýkingu. Trends Microbiol. 23, 55–63.

Chia, PY, Coleman, KK, Tan, YK, Ong, SWX, Gum, M., Lau, SK, o.fl., 2020. Greining á loft- og yfirborðsmengun af völdum SARS-CoV-2 á sjúkraherbergjum á sýktum sjúklingum. Nat. Samfélag. 11, 1–7. 

CHIEN, JY, HSUEH, PR, CHENG, WC, YU CJ, YANG PC., 2006. Tímabundnar breytingar á frumu-/kemókínsniðum og lungnaþátttöku í alvarlegu bráðu öndunarfæraheilkenni. Öndunarlækningar. 11, 715–722.

Choudhury, A., Mukherjee, S., 2020. Í kísilrannsóknum á samanburðarlýsingu á milliverkunum SARS-CoV-2 topp glýkópróteins við ACE-2 viðtaka samsvörun og manna TLR. J. Med. Virol. 92, 2105–2113. 

Cicco, S., Cicco, G., Racanelli, V., Vacca, A., 2020. Daufkyrninga utanfrumugildrur (NET) og skaðatengd sameindamynstur (DAMPs): tvö hugsanleg markmið fyrir COVID-19 meðferð. Miðlun. Bólga. 2020.

Cohen, M., 2020. Að auka hitann á COVID-19: hiti sem meðferðaríhlutun. F1000Research 9, 292.

Conti, C., De Marco, A., Mastromarino, P., Tomao, P., Santoro, M., 1999. Veirueyðandi áhrif ofhitameðferðar við rhinoveirusýkingu. Örverueyðandi. Umboðsmenn Chemother. 43, 822–829. 

Debnath, M., Banerjee, M., Berk, M., 2020. Erfðafræðilegar hliðar að COVID-19 sýkingu: afleiðingar fyrir áhættu, alvarleika og afleiðingar. FASEB J. 34, 8787–8795. 

Di, A., Xiong, S., Ye, Z., Malireddi, RS, Kometani, S., Zhong, M., o.fl., 2018. TWIK2 kalíumútflæðisrásin í átfrumum miðlar bólgu af völdum NLRP3 inflammasome. Ónæmi 49, 56–65.e4.

Domingo-Fern´ Mendez, R., Coll, RC, Kearney, J., Breit, S., O'Neill, LA, 2017. Innanfrumu klóríðrásarpróteinin CLIC1 og CLIC4 örva IL-1 umritun og virkja NLRP3 bólgueyðandi. J. Biol. Chem. 292, 12077–12087.

Ernst, E., Pecho, E., Wirz, P., Saradeth, T., 1990. Regluleg gufuböð og tíðni kvefs. Ann. Med. 22, 225–227. 

Fears, AC, Klimstra, WB, Duprex, P., Hartman, A., Weaver, SC, Plante, KS, o.fl., 2020. Viðvarandi alvarlegt bráða öndunarfæraheilkenni coronavirus 2 í úðabrúsa. Koma fram. Smitast. Dis. 26, 2168.

Feldmeyer, L., Keller, M., Niklaus, G., Hohl, D., Werner, S., Beer, H.-D., 2007. Inflammasome miðlar UVB-framkallaða virkjun og seytingu interleukins{{3} } með keratínfrumum. Curr. Biol. 17, 1140–1145.  

Florindo, HF, Kleiner, R., Vaskovich-Koubi, D., Acúrcio, RC, Carreira, B., Yeini, E., o.fl., 2020. Ónæmismiðluð nálgun gegn COVID-19. Nat. Nanótækni. 15, 630–645. 

Franchi, L., Park, JH, Shaw, MH, Marina-Garcia, N., Chen, G., Kim, YG, o.fl., 2008. Innanfrumu NOD-líkir viðtakar í meðfæddu ónæmi, sýkingu og sjúkdómum. Cell. Örverur. 10, 1–8. 

Franchi, L., Eigenbrod, T., Mu˜ noz-Planillo, R., Nu˜nez, G., 2009a. The inflammasome: caspase-1-virkjunarvettvangur sem stjórnar ónæmissvörun og meingerð sjúkdóma. Nat. Immunol. 10, 241–247. 

Franchi, L., Warner, N., Viani, K., Nu˜nez, G., 2009b. Virkni Nod-líkra viðtaka við örveruþekkingu og hýsilvörn. Immunol. Opinb. 227, 106–128. 

Gao, J., Tian, ​​Z., Yang, X., 2020. Bylting: klórókínfosfat hefur sýnt augljósa virkni við meðferð á COVID-19-tengdri lungnabólgu í klínískum rannsóknum. Biosci. Stefna 14 (1), 72–73. https://doi.org/10.5582/bst.2020.01047(Epub 2020 19. febrúar).

Gautret, P., Lagier, J.-C., Parola, P., Meddeb, L., Mailhe, M., Doudier, B., o.fl., 2020. Hýdroxýklórókín og azitrómýsín sem meðferð við COVID{{2 }}: Niðurstöður opinnar klínískrar rannsóknar sem ekki var slembiraðað. Alþj. J. Örverueyðandi. Umboðsmenn 105949. 

Ghinai, I., McPherson, TD, Hunter, JC, Kirking, HL, Christiansen, D., Joshi, K., o.fl., 2020. Fyrsta þekkta smit frá einstaklingi á alvarlegu bráðu öndunarheilkenni coronavirus 2 (SARS) -CoV-2) í Bandaríkjunum. Lancet 395, 1137–1144. 

Gilroy, DW, Colville-Nash, P., Willis, D., Chivers, J., Paul-Clark, M., Willoughby, D., 1999. Inducible cyclooxygenasi getur haft bólgueyðandi eiginleika. Nat. Med. 5, 698–701. 

Gorla, R., Erbel, R., Eagle, KA, Bossone, E., 2018. Kerfisbundin bólgusvörunarheilkenni á tímum inngrips hjartasjúkdóma. Vasc. Pharmacol. 107, 53–66. 

de Groot, NG, Bontrop, RE, 2020. COVID-19 heimsfaraldur: Er kynbundin skammtaáhrif ábyrg fyrir hárri dánartíðni meðal karla? Springer. 

Guan, W.-j., Ni, Z.-y., Hu, Y., Liang, W.-h., Ou, C.-q., He, J.-x., o.fl., 2020 Klínísk einkenni kransæðaveirusjúkdóms 2019 í Kína. N. Engl. J. Med. 382, 1708–1720. 

Guo, Z.-D., Wang, Z.-Y., Zhang, S.-F., Li, X., Li, L., Li, C., o.fl., 2020. Úðabrúsa og yfirborðsdreifing á alvarlegt brátt öndunarfæraheilkenni coronavirus 2 á sjúkrahúsdeildum, Wuhan, Kína, 2020. Tilkoma. Smitast. Dis. 26, 1586. 

He, W.-t., Wan, H., Hu, L., Chen, P., Wang, X., Huang, Z., o.fl., 2015. Gasdermin D er framkvæmdarmaður pyroptosis og er krafist fyrir interleukin-1 seyting. Cell Res. 25, 1285–1298. 

Heck, TG, Ludwig, MS, Frizzo, MN, Rasia-Filho, AA, Homem de Bittencourt Jr PI., 2020. Bæld bólgueyðandi hitalostsvörun hjá áhættusjúklingum með COVID-19: lærdómur af grunnrannsóknum (meðtaldar leðurblökur), ljós á hugsanlegar meðferðir. Clin. Sci. 134, 1991–2017. 

Hedayat, M., Netea, MG, Rezaei, N., 2011. Miðun toll-eins viðtaka: áratug framfara í baráttunni gegn smitsjúkdómum. Lancet Infect. Dis. 11, 702–712. 

Hoffmann, M., Kleine-Weber, H., Schroeder, S., Krüger, N., Herrler, T., Erichsen, S., o.fl., 2020. SARS-CoV-2 frumuinngangur fer eftir ACE2 og TMPRSS2 og er læst af klínískt sannað hlífðarefniase hemill. Cell. 181 (2), 271–280. https://doi.org/ 10.1016/j.cell.2020.02.052. Epub 2020 5. mars.

Huang, C., Wang, Y., Li, X., Ren, L., Zhao, J., Hu, Y., o.fl., 2020. Klínísk einkenni sjúklinga sem smitaðir eru af 2019 nýrri kransæðaveiru í Wuhan, Kína. Lancet 395, 497–506.

Huang, KJ, Su, IJ, Theron, M., Wu, YC, Lai, SK, Liu, CC, o.fl., 2005. Interferon- -tengdur frumustormur í SARS sjúklingum. J. Med. Virol. 75, 185–194.  

Ianaro, A., Maffia, P., Cuzzocrea, S., Mazzon, E., Santoro, MG, Di Rosa, M., o.fl., 2003. 2-Cyclopenten-1-einn og prostaglandín J2 dregur úr endurþrengsli eftir blöðruæðavíkkun hjá rottum: hlutverk NF-KB. FEBS Lett. 553, 21–27. 

J¨ a¨ attel¨ a, M., 1993. Oftjáning á meiriháttar hitasjokkpróteini hsp70 hindrar virkjun fosfólípasa A2 af völdum æxlisdreps. J. Immunol. 151, 4286–4294.

J¨ a¨ attel¨ a, M., Wissing, D., 1992. The emerging role of heat shock prótein í líffræði og læknisfræði. Ann. Med. 24, 249–258.

Jacquemin, C., Rambert, J., Guillet, S., Thiolat, D., Boukhedouni, N., Doutre, MS, o.fl., 2017. Hitastokksprótein 70 eykur interferón-alfa framleiðslu af plasmacytoid dendritic frumum: mikilvægi fyrir meingerð úlfa í húð og skjaldböku. Br. J. Dermatol. 177, 1367–1375.

Jimenez-Guarde˜no, JM, Nieto-Torres, JL, DeDiego, ML, Regla-Nava, JA, Fernandez Delgado, R., Casta˜no-Rodriguez, C., o.fl., 2014. PDZ-bindandi mótífið af alvarlegu bráðu öndunarfæraheilkenni kransæðahjúpsprótein er ákvarðandi um meingerð veiru. PLoS Pathog. 10, e1004320.  

Kim, ES, Choe, PG, Park, WB, Oh, HS, Kim, EJ, Nam, EY, o.fl., 2016. Klínísk framvinda og frumufrumusnið af kórónavírussýkingu í öndunarfærum í Mið-Austurlöndum. J. Korean Med. Sci. 31, 1717–1725.

Komune, N., Ichinohe, T., Ito, M., Yanagi, Y., 2011. Mislingaveiru V prótein hindrar NLRP3 bólgumiðlaða interleukin-1 seytingu. J. Virol. 85, 13019–13026. 

Krause, M., Ludwig, MS, Heck, TG, Takahashi, HK, 2015. Hitastokksprótein og hitameðferð við sykursýki af tegund 2: kostir og gallar. Curr. Álit Clin. Hneta. Metabolic Care 18, 374–380.

Kunutsor, SK, Laukkanen, T., Laukkanen, JA, 2017a. Tíð gufubað getur dregið úr hættu á lungnabólgu hjá miðaldra hvítum körlum: KIHD tilvonandi hóprannsóknin. Öndun. Med. 132, 161–163.

Kunutsor, SK, Laukkanen, T., Laukkanen, JA, 2017b. Gufubað dregur úr hættu á öndunarfærasjúkdómum: langtíma tilvonandi hóprannsókn. Eur. J. Epidemiol. 32, 1107–1111.

Le Chang, LZ, Gong, H., Wang, L., Wang, L., 2020. Alvarlegt brátt öndunarfæraheilkenni coronavirus 2 RNA greind í blóðgjöfum. Koma fram. Smitast. Dis. 26, 1631.

Levin, TC, Wickliffe, KE, Leppla, SH, Moayeri, M., 2008. Hitasjokk hamlar virkni kaspasa- 1 á sama tíma og kemur í veg fyrir bólgumiðlaða virkjun þess með miltisbrands banvænu eiturefni. Cell. Örverur. 10, 2434–2446.  

Li, F., 2016. Uppbygging, virkni og þróun kransæðapróteina. Ann Rev. Veirufræði 3, 237–261.

Liu, J., Liao, X., Qian, S., Yuan, J., Wang, F., Liu, Y., o.fl., 2020a. Samfélagssending alvarlegs bráðrar öndunarheilkennis kransæðaveiru 2, Shenzhen, Kína, 2020. Koma í ljós. Smitast. Dis. 26, 1320.

Liu, Y., Ning, Z., Chen, Y., Guo, M., Liu, Y., Gali, NK, o.fl., 2020c. Loftaflfræðileg greining á SARS-CoV-2 á tveimur sjúkrahúsum í Wuhan. Náttúran. 582, 557–560. 

Liu, Y.-C., Kuo, R.-L., Shih, S.-R., 2020b. COVID-19: fyrsti skjalfesti faraldur kransæðaveiru í sögunni. Biom. J. 43 (4), 328–333.

Lo, Y.-H., Huang, Y.-W., Wu, Y.-H., Tsai, C.-S., Lin, Y.-C., Mo, S.-T., o.fl. ., 2013. Sértæk hömlun á NLRP3 inflammasome með því að miða á promyelocytic hvítblæðisprótein í músum og mönnum. Blóð J, Am. Soc. Hematól. 121, 3185–3194.

Logunov, DY, Dolzhikova, IV, Shcheblyakov, DV, Tukhvatulin, AI, Zubkova, OV, Dzharullaeva, AS, o.fl., 2021. Öryggi og verkun rAd26 og rAd5 vektor-undirstaða mislægra prime-boost COVID{{5} } bóluefni: bráðabirgðagreining á slembiraðaðri, 3. stigs samanburðarrannsókn í Rússlandi. Lancet 397, 671–681.

Lu, A., Magupalli, VG, Ruan, J., Yin, Q., Atianand, MK, Vos, MR, o.fl., 2014. Sameinað fjölliðunarkerfi fyrir samsetningu ASC-háðra inflammasóma. Cell. 156, 1193–1206.

Ma, Y., Zhao, Y., Liu, J., He, X., Wang, B., Fu, S., o.fl., 2020. Áhrif hitabreytinga og rakastigs á dánartíðni COVID{{1 }} í Wuhan. medRxiv.

Man, SM, Karki, R., Kanneganti, TD, 2017. Sameindakerfi og virkni pyroptosis, bólgueyðandi caspases og inflammasomes í smitsjúkdómum. Immunol. 277, 61–75.

Matthay, MA, Zemans, RL, Zimmerman, GA, Arabi, YM, Beitler, JR, Mercat, A., o.fl., 2019. Bráð öndunarerfiðleikaheilkenni (Primer). Nat. Rev. Disease Primers 5 (1), 18.

Mayor, A., Martinon, F., De Smedt, T., P´etrilli, V., Tschopp, J., 2007. Mikilvægt hlutverk SGT1 og HSP90 í bólguvirkni tengir meðfædd ónæmissvörun spendýra og plantna. Nat. Immunol. 8, 497–503.

Medzhitov, R., 2008. Uppruni og lífeðlisfræðileg hlutverk bólgu. Náttúran. 454, 428–435.

Miragem, AA, Homem de Bittencourt, PI, 2017. Nituroxíð-hitasjokkpróteinás í hitakófum á tíðahvörf: vanrækt efnaskiptavandamál langvinnra bólgusjúkdóma sem tengjast truflunum hitalostsviðbrögðum. Humm. Reprod. Uppfærsla 23, 600–628.

Moreno-Eutimio, MA, L´opez-Macías, C., Pastelin-Palacios, R., 2020. Lífupplýsingagreining og auðkenning einþátta RNA raða sem þekkjast af TLR7/8 í SARS-CoV-2, SARS-CoV og MERS-CoV erfðamengi. Örverur smitast. 22, 226–229. 

Mu˜noz-Planillo, R., Kuffa, P., Martınez-Col´on, G., Smith, B., Rajendiran, T., Nú˜nez, G., 2013. K plús útflæði er algeng kveikja á NLRP3 inflammasome virkjun með bakteríueiturefnum og svifryki. Ónæmi. 38, 1142–1153.

Murck, H., 2020. Verndarverkun glýsýrrhísíns (lakkrís) gegn einkennum við Covid-19 sýkingu? Framan. Immunol. 11, 1239. 

Netea, MG, Schlitzer, A., Placek, K., Joosten, LA, Schultze, JL, 2019. Meðfædd og aðlögunarhæf ónæmisminni: þróunarsamfella í svörun hýsilsins við sýkla. Cell Host Microbe 25, 13–26.

Newsholme, P., de Bittencourt Jr, PIH, 2014. Tilgátan um öldrun fitufrumna: kerfi sem ber ábyrgð á að afnema lausn bólgu í langvinnum sjúkdómum. Curr. Álit Clin. Hneta. Metabolic Care 17, 295–305. 

Ekkio-Torres, J., Verdi´aB´a guena, C., Jimenez-Guarde˜no, JM, Regla-Nava, JA, Casta˜no-Rodriguez, C., Fernandez-Delgado, R., o.fl. , 2015. Alvarlegt bráða öndunarfæraheilkenni kransæðaveiru E prótein flytur kalsíumjónir og virkjar NLRP3 inflammasome. Veirufræði. 485, 330–339.

Nieto-Torres, JL, DeDiego, ML, Verdi´aB´aguena, C., Jimenez-Guarde˜no, JM, Regla Nava, JA, Fernandez-Delgado, R., o.fl., 2014. Alvarlegt brátt öndunarheilkenni coronavirus virkni próteinajóna í hjúpi stuðlar að hæfni veira og meingerð. PLoS Pathog. 10, e1004077. 

Skáldsaga CPERE, 2020. Faraldsfræðileg einkenni faraldurs 2019 nýrra kransæðaveirusjúkdóma (COVID-19) í Kína. Zhonghua liu xing bing xue za zhi=Zhonghua liuxingbingxue za Zhi. 41, 145.

Oeckinghaus, A., Ghosh, S., 2009. NF-KB fjölskyldu umritunarþátta og stjórnun hennar. Cold Spring Harb. Sjónarhorn. Biol. 1, a000034. 

O'Reilly, KM, Auzenbergs, M., Jafari, Y., Liu, Y., Flasche, S., Lowe, R., 2020. Skilvirk smit um allan heim: hlutverk loftslags í COVID-19 mótvægisaðgerðir. Lancet pláneta. Heilsa 4, e172. 

Organization WH, 2014. Sýkingavarnir og eftirlit með farsóttum- og heimsfaraldri bráðum öndunarfærasýkingum í heilbrigðisþjónustu. Alþjóðaheilbrigðismálastofnunin. 

Organization WH, 2020. Ráð um notkun gríma í tengslum við COVID-19: Bráðabirgðaleiðbeiningar, 6. apríl 2020. Alþjóðaheilbrigðismálastofnunin.

Panda, PK, Arul, MN, Patel, P., Verma, SK, Luo, W., Rubahn, H.-G., o.fl., 2020. Uppbyggingarbundin lyfjahönnun og ónæmisupplýsingafræði nálgun fyrir SARS-CoV{{ 4}}. Sci. Adv. 6, eabb8097. 

Pardi, N., Hogan, MJ, Porter, FW, Weissman, D., 2018. mRNA bóluefni - nýtt tímabil í bóluefnafræði. Nat. Séra Drug Discov. 17, 261. 

Patel, AB, Verma, A., 2020. COVID-19 og angíótensín-umbreytandi ensímhemlar og angíótensínviðtakablokkar: hverjar eru sönnunargögnin? Jama. 323, 1769–1770. 

Perregaux, D., Gabel, CA, 1994. Interleukin-1 betaþroska og losun sem svar við ATP og nígericíni. Vísbendingar um að kalíumskortur sem miðlað er af þessum efnum er nauðsynlegur og sameiginlegur eiginleiki virkni þeirra. J. Biol. Chem. 269, 15195–15203. 

Pica, F., Rossi, A., Santirocco, N., Palamara, A., Garaci, E., Santoro, M., 1996. Áhrif samsettrar IFN og prostaglandín A1 meðferðar á afritun blöðrumunnbólguveiru og myndun hitalostpróteina í þekjufrumum. Antivir. Res. 29, 187–198. 

Polack, FP, Thomas, SJ, Kitchin, N., Absalon, J., Gurtman, A., Lockhart, S., o.fl., 2020. Öryggi og verkun BNT162b2 mRNA Covid-19 bóluefnisins. N. Engl. J. Med. 383, 2603–2615. 

Polanco, C., Casta˜n´on-Gonz´alez, J., Samaniego, J., Arabi, YM, Arifi, AA, Balkhy, HH, Najm, H., Aldawood, AS, Ghabashi, A., et al., 2014. Klínískt ferli og niðurstöður bráðveikra sjúklinga með kórónavírussýkingu í öndunarfærum í Mið-Austurlöndum. Ann. Nemandi. Med. 160, 389–397. 

Ramaiah, A., Arumugaswami, V., 2020. Innsýn í þróun milli tegunda nýrrar kransæðaveiru 2019-nCoV í mönnum og skilgreiningu á ónæmisþáttum fyrir þróun bóluefnis. bioRxiv.

de Rivero Vaccari, JC, Dietrich, WD, Keane, RW, de Rivero Vaccari, JP, 2020. Bólga á tímum COVID-19. Framan. Immunol. 11, 2474.

Ruland, J., 2014. The inflammasome: setja hlutina saman. Cell. 156, 1127–1129.

Sahin, U., Muik, A., Derhovanessian, E., Vogler, I., Kranz, LM, Vormehr, M., o.fl., 2020. COVID-19 bóluefni BNT162b1 kallar fram mannamótefni og TH 1 T frumuviðbrögð. Náttúran. 586, 594–599. 

Sajadi, MM, Habibzadeh, P., Vintzileos, A., Shokouhi, S., Miralles-Wilhelm, F., Amoroso, A., o.fl., 5. mars 2020. Breiddargráðugreining til að spá fyrir um hugsanlega útbreiðslu og árstíðabundin áhrif COVID -19 (Fáanlegt á SSRN 3550308).

Samways, DSK, Li, Z., Egan, TM, 2014. Meginreglur og eiginleikar jónaflæðis í P2X viðtökum. Framan. Cell. Neurosci. 8, 6. 

Sansonetti, PJ, 2006. Meðfædd merki um hættur og hættur við meðfædda merki. Nat. Immunol. 7, 1237–1242.

Santarpia, J., Rivera, D., Herrera, V., Morwitzer, M., Creager, H., Santarpia, G., o.fl., 2020. Loftúða- og yfirborðsflutningsmöguleiki SARS-CoV-2 . medRxiv 3 (Forprentun birt á netinu júní). 

Sayedahmed, EE, Elkashif, A., Alhashimi, M., Sambhara, S., Mittal, SK, 2020. Adenoviral vektor-undirstaða bóluefnisvettvangar til að þróa næstu kynslóð inflúensubóluefna. Bóluefni. 8, 574.

Schieber, AMP, Ayres, JS, 2016. Hitastjórnun sem varnaráætlun um sjúkdómsþol. Sýklasjúkdómur 74. 

Schmidt, FI, Lu, A., Chen, JW, Ruan, J., Tang, C., Wu, H., o.fl., 2016. Eins léns mótefnisbrot sem þekkir millistykkið ASC skilgreinir hlutverk ASC lén í inflammasome samsetningu. J. Exp. Med. 213, 771–790. 

Schroder, K., Tschopp, J., 2010. The inflammasomes. Cell 140, 821–832. Serhan, CN, 2011. Upplausn bólgu: djöfullinn í flöskunni og smáatriðin. FASEB J. 25, 1441–1448.

Sha, W., Mitoma, H., Hanabuchi, S., Bao, M., Weng, L., Sugimoto, N., o.fl., 2014. Mannlegt NLRP3 inflammasome skynjar margar gerðir af bakteríu-RNA. Frv. Natl. Acad. Sci. 111, 16059–16064.

Shi, J., Zhao, Y., Wang, K., Shi, X., Wang, Y., Huang, H., o.fl., 2015. Klofnun GSDMD með bólgueyðandi kaspasum ákvarðar pyroptotic frumudauða. Náttúran. 526, 660–665.

Shrivastava, G., Le´á-Ju´ arez, M., García-Cordero, J., Meza-S´ anchez, DE, Cedillo Barr´on, L., 2016. Inflammasome og mikilvægi þeirra í veirusýkingum. Immunol. Res. 64, 1101–1117.

Singh, IS, Hasday, JD, 2013. Hiti, ofurhiti og hitalostviðbrögð. Alþj. J. Hyperth. 29, 423–435.

Sun, J., Zhu, A., Li, H., Zheng, K., Zhuang, Z., Chen, Z., o.fl., 2020a. Einangrun smitandi SARS-CoV-2 úr þvagi COVID-19 sjúklings. Emerging Microbes Infections 9, 991–993.

Sun, X., Wang, T., Cai, D., Hu, Z., Liao, H., Zhi, L., o.fl., 2020b. Inngrip frumustorms á fyrstu stigum COVID-19 lungnabólgu. Cytokine Growth Factor Rev. 53, 38–42.

Surprenant, A., Rassendren, F., Kawashima, E., North, RA, Buell, G., 1996. Frumleysandi P2Z viðtakinn fyrir utanfrumu ATP var auðkenndur sem P2X viðtaka (P2X7). Vísindi 272, 735–738.  

Swanson, KV, Deng, M., Ting, JP-Y., 2019. NLRP3 inflammasome: sameindavirkjun og stjórnun til lækninga. Nat. Séra Immunol. 19, 477–489. 

Talwar, S., Jin, J., Carroll, B., Liu, A., Gillespie, MB, Palanisamy, V., 2011. Caspasa-miðluð klofning á RNA-bindandi próteini HuR stjórnar tjáningu c-Myc próteina eftir súrefnisstreitu . J. Biol. Chem. 286, 32333–32343. 

Tanaka, T., Shibazaki, A., Ono, R., Kaisho, T., 2014. HSP70 miðlar niðurbroti á p65 undireiningu kjarnaþáttarinsκB til að hindra bólguboð. Sci. Merki. 7, ra119-ra.

Tang, T., Lang, X., Xu, C., Wang, X., Gong, T., Yang, Y., o.fl., 2017. CLICs-háð klóríðflæði er ómissandi og nærliggjandi atburður fyrir NLRP3 bólgueyðandi virkjun. Nat. Samfélag. 8, 1–12. 

Tisoncik, JR, Korth, MJ, Simmons, CP, Farrar, J., Martin, TR, Katze, MG, 2012. Into the eye of the cytokine storm. Örverur. Mol. Biol. 76, 16–32.

de Torre-Minguela, C., Mesa del Castillo, P., Pelegrín, P., 2017. NLRP3 og pýrínbólga: afleiðingar í meinafræði sjálfsbólgusjúkdóma. Framan. Immunol. 8, 43. 

Torres, J., Surya, W., Li, Y., Liu, DX, 2015. Prótein-prótein samskipti vírópórína í kransæðaveirum og paramyxovírusum: ný markmið fyrir veirulyf? Veirur. 7, 2858–2883. 

Triantafilou, K., Hughes, TR, Triantafilou, M., Morgan, BP, 2013. Viðbótarhimnuárásarflókið kallar á innanfrumu Ca2 plús flæði sem leiðir til NLRP3 bólgueyðandi virkjunar. J. Cell Sci. 126, 2903–2913.

Tukaj, S., Kaminski, M., 2019. Hitastokksprótein í meðferð sjálfsofnæmissjúkdóma: of einfalt til að vera satt? Cell Stress Chaperones 24, 475–479.

Tyrrell, D., Barrow, I., Arthur, J., 1989. Staðbundinn ofurhiti gagnast náttúrulegum og tilraunakenndum kvefi. Br. Med. J. 298, 1280–1283. 

Van Der Made, CI, Simons, A., Schuurs-Hoeijmakers, J., Van Den Heuvel, G., Mantere, T., Kersten, S., o.fl., 2020. Tilvist erfðaafbrigða meðal ungra karlmanna með alvarlega COVID-19. Jama. 324, 663–673. 

Van Doremalen, N., Bushmaker, T., Morris, DH, Holbrook, MG, Gamble, A., Williamson, BN, o.fl., 2020. Úðabrúsa og yfirborðsstöðugleiki SARS-CoV-2 samanborið við SARS-CoV-1. N. Engl. J. Med. 382, 1564–1567. 

Veras, FP, Pontelli, MC, Silva, CM, Toller-Kawahisa, JE, de Lima, M., Nascimento, DC, o.fl., 2020. SARS-CoV-2-virkjaðar daufkyrninga utanfrumugildrur miðla COVID{ {4}} meinafræði. J. Exp. Med. 217. 

Verkhratsky, DB, Pelegrín, P., 2014. Apoptosis-Associated Speck-Like Protein. Villar, J., Ribeiro, SP, Mullen, J., Kuliszewski, M., Post, M., Slutsky, AS, 1994. Induction of the heat shock response dregur úr dánartíðni og líffæraskemmdum í bráðum lungnaskaða af völdum blóðsýkingar. fyrirmynd. Crit. Care Med. 22, 914–921.

Voysey, M., Clemens, SAC, Madhi, SA, Weckx, LY, Folegatti, PM, Aley, PK, o.fl., 2021. Öryggi og verkun ChAdOx1 nCoV-19 bóluefnisins (AZD1222) gegn SARS- CoV-2: bráðabirgðagreining á fjórum slembuðum samanburðarrannsóknum í Brasilíu, Suður-Afríku og Bretlandi. Lancet 397, 99–111. 

Wang, J., Guo, Y., Chu, H., Guan, Y., Bi, J., Wang, B., 2013. Margvísleg virkni RNA-bindandi próteinsins HuR við framgang krabbameins, meðferðarsvörun og horfur . Alþj. J. Mol. Sci. 14, 10015–10041.

Wang, M., Cao, R., Zhang, L., Yang, X., Liu, J., Xu, M., o.fl., 2020a. Remdesivir og klórókín hindra nýlega nýja kórónavírus (2019-nCoV) sem nýlega kom fram in vitro. Cell Res. 30, 269–271. 

Wang, W., Ye, L., Ye, L., Li, B., Gao, B., Zeng, Y., o.fl., 2007. Uppstjórnun á IL-6 og TNF-framkölluðum með SARS-kórónaveiru topppróteini í átfrumum úr músum í gegnum NF-KB leið. Virus Res. 128, 1–8. 

Wang, W., Xu, Y., Gao, R., Lu, R., Han, K., Wu, G., o.fl., 2020b. Greining á SARS-CoV-2 í mismunandi gerðum klínískra sýna. Jama. 323, 1843–1844. 

Weiss, SR, Leibowitz, JL, 2011. Coronavirus meingerð. Framfarir í vírusrannsóknum. Elsevier, bls 85–164. 

Wells, CR, Stearns, JK, Lutumba, P., Galvani, AP, 2020. COVID-19 á meginlandi Afríku. Lancet Infect. Dis. 20 (12), 1368–1370. Epub 2020 6. maí. 

Widge, AT, Rouphael, NG, Jackson, LA, Anderson, EJ, Roberts, PC, Makhene, M., o.fl., 2021. Varanleiki svara eftir SARS-CoV-2 mRNA-1273 bólusetningu. N. Engl. J. Med. 384, 80–82.

Wu, A., Peng, Y., Huang, B., Ding, X., Wang, X., Niu, P., o.fl., 2020a. Samsetning erfðamengis og frávik hinnar nýju kransæðaveiru (2019-nCoV) sem er upprunnið í Kína. Cell Host Microbe 27 (3), 325–328. 

Wu, C., Chen, X., Cai, Y., Zhou, X., Xu, S., Huang, H., o.fl., 2020b. Áhættuþættir sem tengjast bráðu öndunarerfiðleikaheilkenni og dauða hjá sjúklingum með kransæðaveirusjúkdóm 2019 lungnabólgu í Wuhan, Kína. JAMA nemi. Med. 180 (7), 934–943.

Yao, Y., Jeyanathan, M., Haddadi, S., Barra, NG, Vaseghi-Shanjani, M., Damjanovic, D., o.fl., 2018. Framleiðslu á sjálfstætt minni alveolar átfrumna átfrumum þarfnast T frumuhjálpar og er mikilvægt að þjálfuðu ónæmi. Cell 175, 1634–1650.e17.

Zhang, H., Kim, Y., Slutsky, A., 1999. Hlutverk hitaáfallspróteina í frumuvernd. Svæfing, verkir, gjörgæslu og bráðalækningar—APICE. Springer, bls. 561–570. 

Zhang, Y., Zhang, J., Chen, Y., Luo, B., Yuan, Y., Huang, F., o.fl., 2020. ORF8 prótein SARS-CoV-2 miðlar ónæmiskerfi. undanskot með öflugri niðurstýringu MHC-I. biorxiv.

Zhao, C., Zhao, W., 2020. NLRP3 inflammasome - lykilmaður í samskiptum hýsils og vírusa. Framan. Immunol. 11, 211.

Zhao, M., Tang, D., Lechpammer, S., Hoffman, A., Asea, A., Stevenson, MA, o.fl., 2002. Tvíþátta RNA-háður próteinkínasi (pk) er nauðsynlegur fyrir hitaþol , uppsöfnun HSP70 og stöðugleika á HSP70 mRNA sem inniheldur ARE við streitu. J. Biol. Chem. 277, 44539–44547.

Zheng, S., Fan, J., Yu, F., Feng, B., Lou, B., Zou, Q., o.fl., 2020. Virkni veiruálags og alvarleiki sjúkdóms hjá sjúklingum sem eru sýktir af SARS-CoV{ {2}} í Zhejiang héraði, Kína, janúar–mars 2020: afturskyggn hóprannsókn. BMJ. 369. 

Zhou, F., Yu, T., Du, R., Fan, G., Liu, Y., Liu, Z., o.fl., 2020a. Klínískt námskeið og áhættuþættir fyrir dánartíðni fullorðinna inniliggjandi sjúklinga með COVID-19 í Wuhan, Kína: afturskyggn hóprannsókn. Lancet 395 (10229), 1054–1062.

Zhou, P., Yang, X.-L., Wang, X.-G., Hu, B., Zhang, L., Zhang, W., o.fl., 2020b. Lungnabólgufaraldur í tengslum við nýja kransæðaveiru af líklega leðurblökuuppruna. Náttúra 579, 270–273.

Zhu, N., Zhang, D., Wang, W., Li, X., Yang, B., Song, J., o.fl., 2020. Ný kórónavírus frá sjúklingum með lungnabólgu í Kína, 2019. N. Engl. J. Med. 382 (8), 727–733.