Meðfædd og aðlögunarhæf ónæmisminni: þróunarsamfella í viðbrögðum gestgjafans við sýkla (1. hluti)

Til að fá frekari upplýsingar vinsamlegast hafðu sambanddavid.wan@wecistanche.com

Ónæmisfræðilegt minnier mikilvægur þróunareiginleiki sem bætir lifun hýsils við endursýkingu, Minni er einkenni sem er viðurkennt bæði í meðfæddum og aðlögunararmum ónæmiskerfisins. Þó að aðferðirnar og eiginleikarnir sem meðfædda og aðlagandi ónæmisminni er framkallað í séu ólíkir, vinna þeir saman til að bæta vörn hýsilsins gegn sýkla. Hér leggjum við til að meðfædd ónæmisminni, eða „þjálfað ónæmi“, sé frumstætt form aðlögunar í vörn hýsils, sem stafar af endurskipulagningu krómatínbyggingar, sem veitir aukna en ósértæka svörun við endursýkingu. Aftur á móti er aðlögunarhæft ónæmisminni lengra komið, með aukinni svörun sem miðlað er í gegnum epigenetic breytingar, sem og sérhæfni miðlað afendurröðun gena. Samþætt líkan af ónæmisminni er mikilvægt fyrir víðtækan skilning á vörnum hýsils og til að bera kennsl á árangursríkustu aðferðirnar til að móta það til hagsbóta fyrir sjúklinga með sýkingar og ónæmismiðlaða sjúkdóma.

Smelltu hér til að læra meira um Cistanche

Meðfædd og aðlögunarhæf ónæmi

Klassískt er hýsilónæmi skipt í meðfædd og aðlögunarhæf ónæmissvörun. Sá fyrrnefndi bregst hratt og ósértækt við sýkla, en sá síðarnefndi bregst hægar en sértækum við, með myndun langlífs ónæmisfræðilegs minnis (Farber o.fl., 2016). Þessi tvískipting hefur ráðið síðustu hálfu öldónæmisfræðilegar rannsóknir, og mikill fjöldi rannsókna hefur skilgreint frumu- og sameindahvarfefni hvers þessara tveggja meginþátta hýsilvarnar. Meðfædd ónæmi er miðlað af meðfæddum ónæmisfrumum eins og mergfrumur, náttúrulegum drápsfrumum (NK) og meðfæddum eitilfrumum (en ónæmisfrumum líka við sérstakar aðstæður), sem og af fornum húmorkerfum eins og defensin og complement. . Aðlögunarónæmi er tiltölulega nýr þróunareiginleiki sem byggir á immúnóglóbúlínfjölskyldunni og frumum eins og B- og T-eitilfrumum í kjálkahryggdýrum (Danilova, 2012) og á breytilegum eitilfrumuviðtökum (VLR) sem samanstanda af leucine-rich-repeat (LRR) hlutum hjá kjálkalausum hryggdýrum (Boehm o.fl., 2012).

Meðan á sýkingu stendur er meðfædda ónæmið það fyrsta sem kemur af stað (bólguviðbrögðin), það tekur ekki lengri tíma en mínútur til klukkustunda að virkjast að fullu (Netea o.fl., 2017). Þetta er mikilvægt fyrir vörn hýsilsins í fyrsta áfanga nýrrar sýkingar. Þó að meðfædd ónæmi sé almennt fær um að útrýma sýklum á skilvirkan hátt, getur fyrstu úthreinsun sýkingar mistekist vegna mikils fjölda eða meinvirkniinnrásar sýkla. Í þessum aðstæðum eru eitilfrumur og aðlagandi ónæmiskerfi virkjuð, sem gerir sértæka greiningu og brotthvarf sjúkdómsvaldsins kleift. Uppbygging aðlögunarónæmis þarf 1-2 vikur og er mikilvæg fyrir vörn hýsils á síðari stigum sýkingar og við aukasýkingar vegna getu þess til að „muna“ og bregðast betur við endurörvun (Farber o.fl., 2016) .

Meðfæddu og aðlögunarhæfu ónæmisferlinu var upphaflega litið á sem tiltölulega hólfuð viðbrögð í tíma, en rannsóknir á síðustu tveimur áratugum hafa greinilega sýnt sterk tengsl og skilvirkt net á milli þeirra. Virkjun á aðlagandi ónæmissvörun og framkalla klassísks ónæmisminni í eitilfrumum er háð meðfædda ónæmiskerfinu, sérstaklega frumum sem sýna mótefnavaka eins og dendritic frumur. Niðurstraumsáhrif eitilfrumnavirkjunar eru síðan beitt með því að magna upp meðfædd ónæmissvörun eins og átfrumna og drepa sýkla af tilteknum meðfæddum ónæmisfrumum. Tveir eiginleikar sem greina á milli meðfædds og aðlögunarónæmis eru annars vegar sérhæfni og hins vegar geta til að byggja upp langlíft ónæmisfræðilegt minni. Hefð er talið að meðfædd ónæmissvörun sé ósértæk og án getu til að aðlagast, en aðlagandi ónæmissvörun þekkja með mikilli nákvæmni mismunandi sýkla sem nota endursamsetningarferli gena í immúnóglóbúlíngenafjölskyldunni og byggja í kjölfarið upp ónæmisfræðilegt minni (Danilova, 2012) (Mynd 1). Hugmyndinni um að meðfædd ónæmi sé ósérhæfð hefur verið mótmælt með uppgötvun mynsturþekkingarviðtaka (PRR). Þessir viðtakar sem eru tjáðir á ýmsum frumum innan meðfædda ónæmiskerfisins þekkja tiltekna þætti íörverur, og samsetning PRR sem tjáð er af ónæmisfrumu getur leitt til sértækrar viðurkenningar að hluta til á tegund örvera sem fundist er: til dæmis þekkja meðfæddar ónæmisfrumur muninn á Gram-neikvæðum og Gram-jákvæðum bakteríum, en ekki á milli tveggja náið. skyldar tegundir eða stofnar (Medzhitov og Janeway, 2000). Við munum ekki ræða framfarir í skilningi á greiningu sýkla með PRR í þessari umfjöllun, þar sem þetta er efni í mörg frábær nýleg yfirlit í bókmenntum (td O'Neill o.fl., 2013).

Mynd 1. Meðfædd versus aðlögunarhæf ónæmissvörun

Á fyrstu klukkustundum og dögum sýkingar framkallar innrás sýkla virkjun á meðfæddum ónæmisfrumum eins og átfrumum, einfrumur eða NK frumum eða húmorsþáttum eins og komplement. Þessar leiðir virkja mjög bólguviðbrögð og útrýma sýkla (meðfætt ónæmi). Í þeim fáu tilfellum þegar sýkingunni er ekki útrýmt, eru sýklar teknir inn og unnar af frumum sem sýna mótefnavaka, fylgt eftir með kynningu mótefnavaka og örvun á sértækri virkjunT- og B-eitilfrumur. Aftur á móti leiðir þetta til klóna stækkunar og virkjunar áhrifaverkunar (td losun cýtókína og immúnóglóbúlína) (adaptive immunity).

Hér munum við einbeita okkur að öðrum eiginleikum sem greina á milli meðfæddra og aðlagandi hýsilvarnaraðferða: örvun ónæmisminni. Öfugt við fyrstu bókmenntir sýnir vaxandi fjöldi sönnunargagna að meðfædd ónæmissvörun sýnir aðlögunareiginleika (Bowdish o.fl., 2007; Netea o.fl., 2011). Hjá plöntum og hryggleysingjum sem skortir aðlögunarónæmi hefur verið greint frá viðvarandi vörn gegn endursýkingu (Kurtz, 2005). Rannsóknir á spendýrum hafa sýnt að víxlvörn er gegn sýkingum með mismunandi sýkla (Quintin o.fl., 2014), á meðan tilraunarannsóknir á músum sem eru lausar við starfhæfar aðlagandi ónæmisfrumur hafa sýnt hlutavernd í ákveðnum bólusetningarlíkönum (Bistoni o.fl., 1986; getur það ekki Wout o.fl., 1992). Það er því augljóst að hægt er að móta meðfædda ónæmi með fyrri kynnum við örverur eða örveruafurðir og þessi eiginleiki hefur verið kallaður „þjálfað ónæmi“ og táknar í raun meðfædd ónæmisminni.

Hins vegar eru mismunandi sameindaaðferðir sem miðla tvenns konar ónæmisminni. Byggt á sameinda-, ónæmisfræðilegum og þróunarfræðilegum rökum, leggjum við til að meðfædd ónæmisminni sé frumstætt form ónæmisminni sem er til staðar í öllum lífverum, en aðlagandi ónæmisminni er háþróað form ónæmisminni sem táknar þróunarnýjung í hryggdýrum. Byggt á sambótaeiginleikum tveggja tegunda ónæmisminni, og á ýmsum líffræðilegum rökum eins og lýst er hér að neðan, höldum við því fram í þessu sjónarhorni að þróun meðfædds og aðlögunar ónæmisminni tákni þróunarsamfellu. Við leggjum einnig til að þessi tvö form séu tvö þróunarskref í átt að þróun árangursríkra aðlögunaraðferða að umhverfi sem er fullt af hugsanlega sjúkdómsvaldandiörverur.

Ónæmisfræðilegt minni sem aðlagandi þróunareiginleiki

Sú kenning að ónæmisfræðilegt minni sé bundið við aðlagandi ónæmiskerfið stendur frammi fyrir hugmyndalegum erfiðleikum þegar litið er á það frá þróunarsjónarmiði. Að ónæmisminni er hagkvæmt frá þróunarsjónarmiði er vel lýst af banvænum fornum sjúkdómum eins og bólusótt: á meðan dánartíðni var sögulega 20 prósent -60 prósent fyrir fyrstu sýkingar, urðu einstaklingar algjörlega ónæmar fyrir sjúkdómnum eftir það (Riedel, 2005 ). Þess vegna er erfitt að sjá fyrir sér að ónæmisminni hafi aðeins þróast hjá hryggdýrum, sem eru um það bil 1 prósent -2 prósent af lifandi tegundum (Gourbal o.fl.,2018). Aftur á móti eru aðrir mikilvægir kostir, eins og sjón, þróast sjálfstætt nokkrum sinnum á meðan á þróun ýmissa hópa dýra stóð (svokölluð "samrennandi þróun") (Gehring, 2004). Athyglisvert,ónæmisfræðilegt minniinnan hryggdýraættarinnar þróast ekki bara einu sinni, heldur tvisvar. Í fyrsta lagi þróun á VLR-undirstaða minni í kjálkalausum fiskum (eins og lampreynum) og í öðru lagi þróun LG-undirstaða minni (sem er einnig grunnurinn að þróun B- og T-eitilfrumaminnis) í öll hin kjálkahryggdýrin. Að það yrðu tveir aðskildir atburðir sem leiða til ónæmisminni hjá hryggdýrum (Cooper og Alder, 2006), á meðan þeir eru algjörlega fjarverandi í öllum öðrum metadýrum, er mjög ólíklegt.

Mynd 2. Ónæmisminni á móti ónæmisaðlögun

Ónæmisminni er skilgreint sem breytt staða ónæmiskerfis hýsils eftir bráða sýkingu (eða bólusetningu), sem leiðir til árangursríkara svars gegn endursýkingu. Mikilvægt er að á meðan á örvun ónæmisminni stendur, á milli fyrstu sýkingar og endursýkingar, fer ónæmisástandið aftur í lágt grunnástand, en getu til að bregðast sterkari við endurörvun er innprentuð á epigenetic stigi (A). Aftur á móti er aðlögun skilgreind sem langtímabreyting á ónæmissvörun sem ákvarðast af stöðugum breytingum á umhverfisaðstæðum, eða vegna langvarandi móðgunar (td langvarandi sýkingar), sem leiðir til nýs virkniástands. Mikilvægt er að starfrænt ónæmisástand meðan á aðlögun stendur fer ekki aftur í það lága grunnástand sem var fyrir móðgunina (B).

Í samræmi við þetta hefur mikill fjöldi rannsókna á ónæmisfræði plantna sýnt fram á að vörn plantnahýsils felur í sér aðlögunareiginleika, svörun sem kallast Systemic Acquired Resistance (SAR) (Jaskiewicz o.fl., 2011; Kachroo og Robin, 2013; Reimer-Michalski og Conrath, 2016). Sameindaaðferðir og lífefnafræðilegir miðlarar SAR eru að mestu þekktir (Kachroo og Robin, 2013), þar sem talið er að endurhleðsla á hýsilvörnum gegni aðalhlutverki (Luna og Ton, 2012). Auk þess hafa vaxandi vísbendingar mótmælt trú á að meðfædd ónæmi hryggleysingja skorti minniseinkenni (Kurtz,2005). Greint hefur verið frá aðlögunareiginleikum meðfæddra ónæmissvara hjá nokkrum hryggleysingjaættum; til dæmisörveraSýnt hefur verið fram á að örva meðfædd ónæmisminni til að vernda moskítóflugur gegn Plasmodium (Rodrigues o.fl., 2010) og félagslega skordýrinu Bombus Terrestris til að sýna meðfædda ónæmisminni gegn þremur mismunandi sýklum (Sadd og Schmid-Hempel, 2006) og bandorminum Schistocephalus. solidus til að framkalla minni í kópaskrabbadýrinu (Kurtz og Franz, 2003), og meðfædd ónæmisminni er varnarbúnaður í sniglum (Pinaud o.fl., 2016). Þessar rannsóknir hafa verið bættar upp með gögnum í hryggdýrum sem sýna að hægt er að framkalla hluta vernd gegn endursýkingu í tilrauna múslíkönum, jafnvel þótt ekki séu til virk aðlögunarhæf ónæmissvörun (Bistoni o.fl., 1986; getur það ekki Wout o.fl., 1992). ). Þar að auki hafa faraldsfræðilegar rannsóknir sýnt misleita vörn með bóluefnum úr mönnum gegn breitt svið sýkinga (Benn o.fl., 2013), með aðferðum sem eru líklega óháðar klassískum aðlagandi ónæmissvörun. Þess vegna er eðlilegt að álykta að ónæmisfræðilegt minni sé ekki aðeins að finna í hryggdýrum heldur einnig í plöntum og lægri dýrum (Kurtz, 2005; Ne-tea o.fl., 2011) sem hafa ekki klassískt aðlagandi ónæmiskerfi.

Meðfædd og aðlögunarhæf ónæmisminni: þróunarferli

Ef þessi gögn færa sterk rök fyrir tilvist ónæmisminni í öllum hópum æðri lífvera, hvernig er þá hægt að skilgreina þetta? Einföld skilgreining er að ónæmisfræðilegt minni vísar til getu ónæmiskerfisins til að bregðast hraðar og skilvirkara við sýkla. Þessi skilgreining nær til allra ferla sem lýst er sem ónæmisminni hjá plöntum, hryggleysingjum og hryggdýrum, þó að hún geri ekki greinarmun á muninum á virkni sem sést innan ýmissa lífveruhópa. Í nýlegri endurskoðun leggja Pradeu og Du Pasquier (2018) til fjölvíddar líkan af ónæmisminni, þar sem þeir greina ekki færri en sex afbrigði af ónæmisminni: klassískt aðlögunarminni í hryggdýrum, NK-frumu ónæmisminni, þjálfað ónæmi í mergfrumur. , frumun í hryggleysingjum, ónæmisfræðilegt minni í plöntum (td SAR) og Crispr/Cas-undirstaða minni í bakteríum og forndýrum (Pradeu og Du Pasquier, 2018). Þessar tegundir ónæmisfræðilegs minnis eru mismunandi í eiginleikum þeirra byggt á fjölda grunneinkenna svarsins: styrk, hraða, útrýmingu (viðsnúningur í grunnástand), lengd og sérhæfni. Hins vegar, þó að þessi flokkun sé gagnleg til að skilja alls staðar nálægð ónæmisminni í öllum lífverum, teljum við að þettahólfaskiptinguónæmisminni endurspeglar ekki sameiginlegt sameinda-, líffræðilegt og starfrænt hvarfefni minniseinkenna í mismunandi lífverum.

Í þessu sjónarhorni leggjum við til sameinandi líkan af ónæmisminni sem er byggt á tveimur hugtökum:

Það er huglægur munur á tveimur gerðum ónæmisaðlögunar: ónæmisminni og ónæmisaðgreiningu.

Þróunarsamfella tengir meðfætt og aðlagandi ónæmisminni.

Fyrsta hugtakið sem þarf að skilgreina er táknað með muninum á ónæmisminni og ónæmisaðlögun. Við skilgreinum ónæmisminni sem breytta stöðu ónæmiskerfis hýsils eftir bráða sýkingu (eða bólusetningu), sem leiðir til árangursríkara svars gegn endursýkingu. Mikilvægt er að á meðan á örvun ónæmisminni stendur, milli fyrstu sýkingar og endursýkingar, fer ónæmisástandið aftur í lágt grunnástand, en getu til að bregðast sterkari við endurörvun er innprentuð á epigenetic stigi (mynd 2A). Aftur á móti skilgreinum við ónæmisaðgreiningu sem form aðlögunar með langtímabreytingum á virkni kerfis (þar á meðal ónæmissvörun), sem ákvarðast af stöðugum breytingum á umhverfisaðstæðum eða vegna langvarandi móðgunar (td langvarandi sýkingu), sem leiðir til nýs virkniástands. Mikilvægt er að starfræn ónæmisstaða við aðgreining fer ekki aftur í lágt grunnástand sem var fyrir móðgunina (Mynd 2B). Það eru margar líffræðilegar aðstæður sem einkennast af aðlögun með ónæmisaðgreiningu: Ein slík staða getur verið framkölluð til dæmis af stöðugum breytingum á örveru í þörmum, sem vitað er að valda langtímaáhrifum á staðbundin ónæmissvörun. Ferlið við aðgreining ónæmiskerfisins er viðfangsefni margra annarra frábærra dóma og það mun ekki vera í brennidepli í þessu sjónarhorni.

Annar mikilvægur greinarmunur sem þarf að gera er á milli frumsetningar og minnis. Priming er einnig hugtak sem hefur verið notað til að lýsa auknum svörum við aukaáreiti, hins vegar er þetta oft bráðaferli sem felur ekki í sér langtímaminnisáhrif. Til dæmis, við bráða malaríusýkingu, er vel þekkt ofsvörun ónæmisfrumna fyrir Gram-neikvæðum örverum sem getur leitt til alvarlegra bráðaeinkenna: ónæmisfrumurnar eru undirbúnar til að bregðast bráðum við með meiri losun cýtókína. Hins vegar þýðir það ekki minnissvörun sem myndi haldast í marga mánuði eða ár.

Hér verður lögð áhersla á hugtakið ónæmisminni, sem við teljum að einkenni allar lífverur. Við leggjum til að það sé þróunarsamfella milli meðfædds og aðlögunar ónæmisminni byggt á tveimur grundvallareiginleikum sem miðlað er af mismunandi aðferðum:

● Aukin stærð og hreyfihvörf ónæmiskerfisins.

viðbrögð við endursýkingu, sem miðlað er af epigenetic ferlum og einkennir bæði meðfædda og aðlagandi ónæmisminni (til staðar í öllum lífverum)

● Sérhæfni minnissvörunar, miðlað af geni

endurröðun, eiginleiki sem er sértækur fyrir aðlagandi ónæmisminni (lýst hingað til aðeins hjá hryggdýrum)

Meðfædd ónæmisminni

Þó að í ónæmi fyrir hryggdýrum hafi lengi verið gert ráð fyrir að meðfædd ónæmissvörun geti ekki lagað sig eftir sýkingu og við endursýkingu kemur fram sams konar svörun í hvert skipti, var þessari forsendu aldrei fylgt í plöntum eða ónæmi hryggleysingja. Auk rannsókna á plöntum og vörnum hryggleysingja sem lýst er hér að ofan (sjá Ónæmisfræðilegt minni sem aðlagandi þróunareiginleiki), hafa nokkrir aðferðir verið lagðar til til að gera grein fyrir framköllun á meðfæddu ónæmisminni hjá hryggleysingja, þar með talið uppstjórnun eða „þjálfun“ á stjórnunarferlum, ss. sem Toll eða Imd (Boutros o.fl., 2002) og megindlegar og svipgerðarbreytingar á ónæmisfrumuhópum (Ro-drigues o.fl., 2010). Sumir rannsakendur hafa einnig lagt til að skordýr sem skapa fjölbreytileika séu til staðar. Slíkir frambjóðendur geta falið í sér fíbrínógentengd prótein með mikla fjölbreytni á erfðafræðilegu stigi (Zhang o.fl., 2004) eða uppstjórnun á tjáningu sérstakra viðtaka eins og peptíðóglýkanþekkingarsameindir og lektín (Steiner, 2004).

Greint hefur verið frá mikilvægum vísbendingum um að meðfædd ónæmi hryggdýra hafi einnig aðlögunareiginleika í tilraunarannsóknum á músum. Nokkrar slíkar rannsóknir hafa sýnt að frumun eða þjálfun músa með örverubindlum getur verndað gegn banvænum sýkingum. Til dæmis, þjálfað ónæmi framkallað af -glúkani (fengið úr sveppum) framkallar vernd gegn bakteríusýkingu með Staphylococcus aureus (Di Luzio og Williams, 1978; Marakalala o.fl., 2013). Á sama hátt framkallar bakteríupeptíðóglýkan hluti muramýl tvípeptíð vernd gegn Toxoplasma (Krahenbuhl o.fl., 1981), og gjöf CpG oligodeoxýnukleótíð verndar gegn blóðsýkingu og Escherichia coli heilahimnubólgu (Ribes o.fl., 2014). Ennfremur getur flagellin frá Gram-neikvæðum bakteríum framkallað vernd gegn Gram-jákvæðu bakteríunni Streptococcus pneumoniae (Munoz o.fl., 2010) og rótaveiru (Zhang o.fl., 2014a). Auk örverubindla eru vísbendingar um að ákveðin bólgueyðandi frumudrep geti framkallað þjálfað ónæmi: sýking í músum með einum skammti af raðbrigða IL-1 þremur dögum fyrir sýkingu með Pseudo-monas aeruginosa vernduðum músum gegn dauða(van der Meer o.fl., 1988). Ósértækur eðli þjálfaðra ónæmisáhrifa mælir gegn klassískum minnisáhrifum sem miðlað er af aðlögunarónæmi og bendir til virkjunar á ósértæku meðfæddu ónæmiskerfi. Mikilvægur þáttur sem þarf að rannsaka er lengd verndaráhrifa þjálfaðs ónæmis. Rannsóknir á músum og mönnum hafa sýnt fram á áhrif eftir 3 mánuði og jafnvel eitt ár (Kleinnijenhuis o.fl., 2014), þó að faraldsfræðilegar upplýsingar byggðar á verndandi ólíkum áhrifum bóluefna bendi til þess að þau verði virk í að minnsta kosti 3-til 5 ár.

Þjálfað ónæmi getur miðlað að minnsta kosti sumum af verndandi áhrifum bólusetningar. Sannfærandi sönnunargögn koma frá rannsóknum sem sýna að bólusetning með berklabóluefninu bacillus Calmette Guerin (BCG), algengasta bóluefnið í heiminum, veldur T frumuóháðri vörn gegn aukasýkingum með Candida albicans, Schistosoma mansoni eða inflúensu í dýrum (Spencer o.fl. ., 1977; Tribouley o.fl. 1978; getur það ekki Wout o.fl., 1992). Gögn úr mönnum ljúka þessum rannsóknum: BCG bólusetning hjá sjálfboðaliðum verndar gegn tilraunasýkingu með bóluefnisveiru vegna gulsóttar (Arts o.fl., 2018), á meðan stórar faraldsfræðilegar rannsóknir hafa greint frá verndandi ólíkum áhrifum fyrir BCG og mislingabólusetningu (Benn o.fl., 2013) ; Goodridge o.fl., 2016). Að auki eykur leynd herpesveiru viðnám gegn bakteríusýkingunum Listeria monocytogenes og Yersinia pestis (Barton o.fl., 2007) með vernd sem næst með aukinni framleiðslu á IFNy og almennri virkjun átfrumna. Að sama skapi framkallar sýking með helminthic sníkjudýrinu Nip-strongyles brasiliensis langtíma stórfata svipgerð sem skaðar sníkjudýrið og framkallar vernd gegn endursýkingu óháð T og B eitilfrumum (Chen o.fl.,2014).

Helstu frumustofnarnir sem greint hefur verið frá að séu ábyrgir fyrir meðfæddu ónæmisminni eru einfrumur, átfrumur sem eru fengnar af einfrumu og náttúrulegar drápsfrumur (NK). Meðan átfrumnaháð aukavörn gegn sýkingu er ósértæk, getur NK-frumumiðlað ónæmisminni veitt aukna sérhæfni. Fyrstu vísbendingar um NK frumuminni koma frá athugunum á mismunandi T- og B-frumu-skorti músum (RAG knockout, SCID og nu/nu) sem geta framkallað öflug endurköllunarsvörun við hapten-undirstaða snertinæmisvalda (O'Leary et al. al, 2006). NK frumur geta miðlað haptensértækri snertinguofnæmi(CHS) í þessum dýrum, en samt sem áður er NK frumuminni takmarkað við lifrarbúnar frumur af NK.1.1 plús DX5-CXCR6 plús CD49a plús svipgerð (OLeary o.fl., 2006; Paust o.fl., 2010; Peng o.fl., 2013). NK-frumur sem búa í lifur í músum geta þróað sérstakt minni gagnvart ýmsum haptenum og öðrum mótefnavakum, þar á meðal veirulíkum ögnum (VLPs); hins vegar er mótefnavakaþekkingaraðferðin ekki þekkt (Paust o.fl.,2010). Mótefnavaka-sértæk og langvarandi (milta og lifrar) NK-minnifrumuviðbrögð sáust einnig í rhesus macaques, sem bendir til þess að mótefnavaka-sértækar minni NK-frumur gætu einnig verið til í mönnum (Reeves o.fl., 2015)

NK frumur geta verið virkjaðar með cýtómegalóveiru: eftir sýkingu með músa cýtómegalóveiru (mCMV) (Nabekura o.fl., 2015; Schlums o.fl., 2015; Sun o.fl., 2009; Sunset al., 2012), fjölga NK frumum sem bera Ly49H viðtakann. , viðvarandi í eitilfrumulíffærum og líffærum sem ekki eru eitilfrumur meðan á samdráttarfasa NK frumuviðbragðsins stendur. Við endursýkingu fara „minni“ NK frumurnar í gegnum aukaþenslu, sem afkornar hratt og losar um cýtókín og framkallar þannig verndandi ónæmissvörun (Sun o.fl., 2009). Nokkrar mögulegar aðferðir hafa verið settar fram til að útskýra minniseiginleika NK frumna, sem felur í sér annað hvort IL-12/IFNy ásinn (Sun o.fl., 2012) eða virkjun samörvandi sameindarinnar DNAM{{10 }} (DNAX aukasameind-1, CD226) (Nabekura o.fl.,2014).

CMV-framkallað NK-minni virðist vera sértækt: músarannsóknir sýndu enga aukna svörun mCMV-framkallaðra NK-minnifrumna gegn öðrum sýkingum eins og inflúensu eða Listeria (Min-Oo og Lanier, 2014). Á sama hátt sýna rannsóknir á mönnum enga svörun á NKG2C plús CD57 plús NK frumustofni sem stækkað hefur í (H)CMV plús einstaklingum (Hendricks o.fl., 2014). Stungið hefur verið upp á því að frumur frumna sem frumbyggt eru af cýtókínum þrói einnig minnislíka eiginleika. NK frumur úr músum sem og mönnum örvaðar með blöndu af IL12, IL15 og IL18 sýndu aukna IFNy framleiðslu sem svar við afleiddri örvun með cýtókínum eða æxlisfrumum vikum eftir frumun frumu (Cooper o.fl., 2009; Keppel o.fl., 2013) ; Romee o.fl., 2012).

Meðfæddir eitilfrumur hópur 2 (ILC2) sem deila sameiginlegum eitilfrumum með NK-, B- og T-frumum, búa ekki yfir mótefnavakaviðtökum en hægt er að virkja þær með frumulyfjum. Þeir sýna einnig möguleika á að "muna" virkjunarstöðu sína og búa til aukin svör við aukaörvun. Í lungum örva innönduð ofnæmisvakar ILC2s til að framleiða IL-5 og IL-13 á IL-33-háðan hátt (Halim o.fl.,2014). Eftir virkjun af völdum ofnæmisvaka, gangast ILC2 í lungum fyrir útþenslu og síðan samdráttarfasa þar sem þau framleiða ekki cýtókín. Þýði af ofnæmisvaka-reyndum ILC2s er viðvarandi í lungum og eitlum. Við efri áskorun með óskyldum ofnæmisvökum, mynda minnislík ILC2 öflugri ónæmissvörun. Næmni músa með IL-33 var nægjanleg til að búa til minni ILC2s sem svöruðu til ofnæmisvaka aukaörvunar sem gefur til kynna ómótefnavaka sértæka eiginleika ILC2s minnis (Martinez-Gonzalez o.fl., 2016).

Þessar athuganir gætu einnig varpa ljósi á einstaka staðsetningu ILC og NK frumna á þróunarmótum milli meðfædds og aðlögunarónæmis.

Samanlagt sýna þessar viðbótarrannsóknir á músum og mönnum að meðfædd ónæmissvörun hefur getu til að „þjálfa“ og beita þar með nýrri gerð ónæmisfræðilegs minnis við endursýkingu, sem hugtakið þjálfað ónæmi hefur verið lagt til (Netea o.fl., 2016; Netea o.fl., 2011). Nýlega hefur verið lagt til að framlenging á þjálfaða ónæmishugtakinu innihaldi einnig frumutegundir sem ekki eru ónæmir, svo sem þekjufrumur (Cassone, 2018).