Áhrif járnklóbindandi lífvirkra efnasambanda í sameindaháttum oxunarálags af völdum öldrun frumna 2. hluti

Vinsamlegast hafðu sambandoscar.xiao@wecistanche.comfyrir meiri upplýsingar

3.2. Frumuöldrun

Frumuöldrun er eitt af algengum merkjum öldrunar lífvera. Mest áberandi einkenni þessa grundvallar frumuferlis er varanleg stöðvun frumuhringsins, sem fylgir innanfrumu uppsöfnun skemmdra stórsameinda, sem og seytingarsvip og breytt efnaskipti [55,56]. Tvær tegundir frumuöldrunar hafa verið þekktar í spendýrafrumum; þetta er nefnt "afritandi öldrun" og "álagsbundin frumuöldrun" [56]. Sú fyrsta gerist venjulega eftir ákveðinn fjölda skiptinga í mismunandi gerðum frumna. Því var lýst fyrir nokkrum áratugum í ræktuðum trefjakímum úr mönnum [57]. Þetta fyrirbæri var síðar rakið til niðurbrots telómera, hægfara styttingar á línulegum endum litninga við hverja DNA eftirmyndun [58]. Á hinn bóginn er frumuöldrun af völdum streitu að mestu óháð lengd telómera og táknar bráða viðbrögð við fjölmörgum streituvaldum, þar á meðal oxunarálagi, erfðaeiturálagi, hrörnun í hvatberum, súrefnisskorti, næringarefnaskorti og afbrigðilegri virkjun krabbameinsgena |56,{ {8}}. Athyglisvert er að oxunarálag er samnefnari fyrir öll þessi tilfelli vegna þess að hún getur átt þátt í öllum ofangreindum streituvaldandi merkjum [62-65].

Frumuöldrun er án efa tengd öldrun lífvera [55,56].cynomorium ávinningur,Hins vegar finnast öldrunarfrumur ekki eingöngu í öldrunarvef; þau geta greinst á hvaða lífsstigi sem er og geta gegnt gagnlegu hlutverki í breiðu sviði lífeðlisfræðilegra og meinafræðilegra ferla manna, þar með talið fósturvísismyndun, sárgræðslu og æxlisbælingu [56,61]. Hins vegar hefur stöðug uppsöfnun öldrunarfrumna skaðleg áhrif og hefur verið tengd öldrunartengdum sjúkdómum og sjúkdómum [56,59,66-69].

Vinsamlegast smelltu hér til að vita meira

Varðandi formgerð þeirra sýna öldrunarfrumur algeng merki þar á meðal stækkað, fletjað og óreglulega lagaða frumulíkama; breytt samsetning plasmahimnunnar; tap á kjarnorkuþéttingu; og aukið leysismagn af öldrunartengdum beta-galaktósíðasa (SA- -gal)J70,71]. Þeir sýna einnig stórkostlegar breytingar á seytingarsniði þeirra, sýna aukna tjáningu og seytingu bólgueyðandi cýtókína og kemokína, vaxtarþátta, þætti utanfrumufylkis (matrix metalloproteinasa, serínpróteasa) og ROS [59]. Öllum þessum breytingum fylgja einnig stigvaxandi innanfrumuuppsöfnun líffræðilegs óbrjótanlegra "úrgangsefnis" sem venjulega er kallað "lipofuscin" eða "ceroid" eða jafnvel "aldurslitarefni"[72-74].

Síðari kaflar lýsa vélrænum þáttum myndun lípófussíns og leggja til mögulegar leiðir til að hindra eða koma í veg fyrir uppsöfnun þess.

3.3. Lipofuscin Myndun og uppsöfnun í öldrunarfrumum

Litarefnið er þekkt í dag sem "lipofuscin" var uppgötvað og tilkynnt árið 1842 af hollenska vefjafræðingnum Hannover [75]. Hugtakið lipofuscin var upphaflega notað af Borst í fyrirlestrum sínum en var gefið út í fyrsta skipti af Hueck árið 1912 [76,77]. Nafnið var dregið af gríska orðinu lipo (sem þýðir feitur) og latneska orðinu fuscus (sem þýðir dimmur eða dimmur). Lipofuscin myndun og uppsöfnun eru einkennandi breytingar með alhliða birtingarmynd í öldrunarfrumum[78-80] og eru dýpri í langlífum postmitotic frumum, svo sem taugafrumum, hjartavöðvafrumum, beinagrindarvöðvafrumum og litarefnisþekjufrumum í sjónhimnu (RPE) [ 74,81]. Þessar frumur halda áfram að lifa eðlilega í langan tíma eftir að útbreiðslu þeirra er hætt, en þær safna smám saman auknu magni af lipofuscini sem ekki er hægt að brjóta niður eða fjarlægja.

Cistanche getur gegn öldrun

Með því að nota ýmsar aðferðir til að greina öldrunarfrumur kom í ljós að hraði uppsöfnunar lípófussíns í svipuðum tegundum postmitótískra frumna mismunandi lífvera er öfugt við líftíma þeirra [82]. Sérstaklega var hraðinn hraður í skammlífum tegundum og hægur hjá langlífum, sem bendir til þess að uppsöfnun lípófussíns hafi líklega skaðleg áhrif á frumustarfsemi og tengist styttingu líftíma lífveru [80,83,84] . Þrátt fyrir umtalsvert mikilvægi þessarar fylgni eru nákvæmar lífefnafræðilegar aðferðir sem liggja að baki uppsöfnun lípófussíns, sem og áhrif þess á frumustarfsemi, enn illa skilin.

Lipofuscin hefur aðallega fundist innan lýsósóma en einnig í minna magni í umfrymi aldraðra frumna [85,86]. Það sýnir breitt litróf sjálfvirkrar flúrljómunar með gulbrúnan lit [80,87], en uppbygging þess og samsetning eru enn illa skilgreind. Þó samsetning þess sé mismunandi eftir mismunandi frumugerðum, hefur verið sýnt fram á að það er aðallega samsett úr oxuðum próteinum og lípíðum (svo sem þríglýseríðum, frjálsum fitusýrum, kólesteróli og lípópróteinum) og litlum fjölda kolvetna og núkleótíðbúta sem tengjast hvert öðru með samgild tengi af ýmsum gerðum [84].eyðimerkurhyacinthFesting járns á yfirborð þess táknar einnig algeng einkenni lípófussíns [88,89].

Þrátt fyrir að endanleg áhrif uppsöfnunar lípófussíns á frumustarfsemi séu enn óljós, hefur verið sýnt fram á að það getur hamlað virkni bæði próteasómal og lysosomal prótein niðurbrotskerfa. Þar að auki eru tilraunir sem sýna að það getur hvatt frekari myndun hvarfgjarnra sindurefna með redoxvirkum járnjónum (óhæft járn) sem er fest við yfirborð þess [89].

3.4.Lipofuscin sem ofoxað efni í frumum sem verða fyrir oxunarálagi

Þar sem lípófussín samanstendur af mjög oxuðu safni sem aðallega er samsett úr samgildum krosstengdum próteinum og lípíðum |90] er eðlilegt að halda því fram að óhæft járn – geti hvatt myndun afar hvarfgjarnra sindurefna – sé þátttakandi í myndun þess. [91]. Vísbendingar sem aðallega eru fengnar úr tilraunakerfum hafa sýnt að útsetning frumna fyrir auknu magni oxunarálags leiðir undantekningarlaust til þróunar sterkrar öldrunarsvipgerðar yfir mismunandi frumugerðir, með samhliða hröðun á innanfrumumyndun og uppsöfnun lípófussínlíkra efna. [87,89,92,93]. Sérstök skref í röð sem leiða til lípófussínmyndunar eru sýnd á mynd 2.

Eins og fjallað er um hér að ofan er þörf á tilvist óvirks járns til að mynda mjög hvarfgjarnt ROS (HO gráðu og RO*), sem bera ábyrgð á oxun og ofoxun frumu stórsameinda (Mynd 2A, B). Þar að auki geta oxunarbreyttar stórsameindir hindrað niðurbrot próteina og frumuviðgerðarkerfi og auðveldað þannig tilgangslausa hringrás með auknum oxunarhraða (Mynd 2C). Smám saman uppsöfnun ofoxaðra, óbrjótanlegra frumuþátta í frumur leiðir til lípófussínmyndunar (Mynd 2D), sem er lagt til að stuðla að öldrun frumna (Mynd 2E).

Mynd 2. Skýringarmynd af raðþrepum sem leiða til lípófussínmyndunar og stuðla að öldrun frumna. Athugaðu að Fe2 plús er nauðsynlegt til að mynda mjög hvarfgjarnt ROS (HO og RO), sem bera ábyrgð á oxun og ofoxun frumu stórsameinda (A, B). Ofoxaðar stórsameindir geta hindrað frumuviðgerðarkerfi (sérstaklega 20S próteasóm), og auðveldað þannig tilgangslausa hringrás með stigvaxandi oxunarhraða (C). Oxandi breyttir, óbrjótanlegir frumuþættir safnast smám saman í frumur sem samgild samtengd efnasambönd í formi lipofuscin(D), staðreynd sem er lagt til að hafi áhrif á öldrun frumna (E). Örvahausar og flathausar gefa til kynna örvun og hömlun, í sömu röð, á ferlum.flavonoid útdráttaraðferð pdfAthyglisvert er að Marzabadi o.fl.[94] sá að komið var í veg fyrir uppsöfnun lípófussíns í járnþurrðum frumum með því að nota járnklóbindandi lyfið desferrioxamine, sem gefur til kynna að myndun lípófussíns krefst mjög hvarfgjarnra sindurefna eins og HO gráðu og RO gráðu (Mynd 2). Augljóslega geta þessar hvarfgjarnu róteindir komið af stað keðjuhvörfum sem leiða til niðurbrotsafurða lípíðperoxunar, sem valda myndun óbrjótanlegra, ósértækrar krosstengingar frumuþátta.

Samanlagt benda ofangreindar niðurstöður til þess að viðkvæmt jafnvægi milli innra frumuperoxíðs og tiltæks labils járns ákvarðar framsetningu ýmissa eiturverkana sem ná hámarki með uppsöfnun lípófussíns, sem og örvun frumuöldrunar og frumudauða með hvorri frumudrufu. eða drep [29,95].

Einnig er hægt að framkalla frumuöldrun með peroxíðum með mismunandi leiðum. Til dæmis getur millihraði H, O, frumna beint framkallað virkjun sérstakra MAP kínasa og flutnings öldrunarmerkja, sem koma af stað virkjun p16INK4aINK4A ássins og leiða til örvunar öldrunar frumu [64,65,92 ,96]. Á hinn bóginn getur hærri HO, styrkur, eins og raunin er á mjög bólgnum svæðum sem laða að virkjaðar átfrumur, framkallað beina járnhvataða oxun á DNA sem í kjölfarið kallar á öldrunarboðaleiðir. Í báðum tilfellum táknar samhliða myndun og uppsöfnun oxandi breyttra frumu stórsameinda augljósar afleiðingar. Hins vegar verður að hafa í huga að spurningin um hvort uppsöfnun lípófussíns sé orsakaþáttur fyrir öldrun frumna eða sé afleiðing hennar er enn miðlæg spurning en ólokið.

3.5. Innanfrumujafnvægi járns og lípófussínmyndun

Eins og fjallað er um hér að ofan er járn ómissandi þáttur fyrir lifandi frumur og lífverur vegna þess að það tekur þátt í fjölbreyttum lífefnafræðilegum viðbrögðum sem styðja við grunnaðgerðir eins og súrefnisflutning, frumuöndun og DNA myndun og viðgerðir. Hins vegar getur járn einnig tekið þátt í viðbrögðum sem leiða til myndunar skaðlegra sindurefna, þekkt sem Fenton-gerð viðbrögð. Til að lágmarka eituráhrif járns þróuðu spendýr háþróuð aðferð sem stjórnar framboði þess35,37I. Þrátt fyrir það er lítill og fínstilltur hluti af redoxvirku járni sem venjulega er nefnt „óhæft járn“ alltaf til staðar, sem væntanlega táknar raunverulega járnhreyfingu milli mismunandi frumuhólfa [6,38]. Þannig táknar óstöðugt járn kraftmikla frumubreytu sem getur brugðist við margs konar áreiti með því að breyta stigi þess, sem miðar að því að koma í veg fyrir frumuskemmdir og kröfur um tryggingarfrumu.

Við aðstæður þar sem styrkur peroxíða er tímabundið hækkaður (venjulega kallaður oxunarálag) getur óstöðugt járn miðlað eftirfarandi atburðum: (a) upphaf og útbreiðslu keðjuhvarfa lípíðperoxíðs, (b) próteinoxun og víxltenging, (c) framkalla DNA skemmdir eins og einstrengja og tvístrengja brot, og (d) kveikja á ýmsum flóknum redoxboðaleiðum [10,29,43]. Öll þessi járnhvötuðu áhrif geta leitt til frumuöldrunar ásamt myndun og uppsöfnun lipofuscins.

Það er þess virði að leggja áherslu á það hér að við höfum þegar sannað í röð rita að koma í veg fyrir H2O2-framkallað DNA skemmdir og frumudauða í frumum með tæmt magn af la-gal járni með því að nota margs konar járnklóbindandi efni [11 ,29,42,43,97]. Í þessum rannsóknum notuðum við tilraunakerfi sem byggir á in vitro frumuræktun þar sem mismunandi tegundir mannafrumna voru útsettar fyrir oxunarálagi í formi H, og O og skemmdir í kjarna-DNA var magnmetið með því að nota halastjörnugreiningu, a næm aðferð sem greinir myndun DNA einþátta brots í einstökum frumum. Athyglisvert er að forræktun frumna með röð þekktra sterkra andoxunarefna eins og askorbínsýru, o-tókóferóls, Trolox, N-asetýlsýsteins og o-lípósýru fyrir útsetningu fyrir H, O, veitti enga vörn [7 ]. Þar sem getu þessara efna til að berjast gegn sindurefnum hefur verið staðfest í fjölmörgum in vitro rannsóknum, voru ofangreindar neikvæðar niðurstöður raktar til vanhæfni þessara efna til að hreinsa hvarfgjarna sindurefna sem myndast inni í frumunum á áhrifaríkan hátt.

Mikilvægur breytileiki járnhvötaðrar krosstengingar getur verið að auðvelda samgilda bindingu oxaðra leysanlegra frumuþátta við líffræðilegar himnur. Slíkur atburður ætti að hamla útfrumvun efnisins sem eru tengd himnu, sem leiðir til varanlegrar innanfrumuuppsöfnunar þess. Eðlilegt er að geta sér til um að ljósósómahimnur ættu að vera aðal skotmark í þessu tilviki vegna nálægðar þeirra við staðsetningu lípófussínmyndunar. Reyndar hefur lípófussín oft greinst inni í frumum sem eru umfaðmar ljósósóma himnuhluta [98].

Með hliðsjón af mikilvægi tiltæks labils járns fyrir myndun og uppsöfnun lipofuscins, virðist stjórnun á innanfrumujafnvægi þess vera afar mikilvæg varðandi öldrunarferlið. Að meta óstöðugt járn aðgengi sem lykilþátt sem ákvarðar oxun og ofoxun frumuþátta og uppsöfnun lípófussíns í frumum gæti opnað veginn fyrir þróun nýrra aðferða sem miða að því að trufla og stilla líffræðilega klukku öldrunarferli.

3.6. Óvirkjun á viðgerðarkerfum með ofoxuðum frumuhlutum

Frumuaðferðir til að gera við mismunandi oxaða frumuhluta eru mjög mismunandi, allt eftir eðli tiltekinna íhluta. Til dæmis eru oxuð DNA kirni fjarlægð og skipt út fyrir venjuleg með ferli sem kallast „núkleótíðúrskurðarviðgerð, en oxuð prótein eru brotin niður í stakar amínósýrur sem síðan er hægt að endurnýta til nýmyndunar próteina.

Það eru til nokkur mismunandi niðurbrotskerfi próteina: í frumum eru lysosomal ensím; í umfrymi eru próteasóm og calpains; í hvatbera fylkinu eru Lon próteasar (ATP háðir próteasar); og í hvatberahimnunni eru þrefaldir-A próteasarnir [78,98-100]. Þar að auki, auk oxunarbreyttra próteina, geta leysisóm einnig tekið upp og brotið niður jafnvel mjög skemmd frumulíffæri eins og hvatbera eða hluta af umfryminu í ferlum sem kallast chaperon-miðlaðar sjálfsáhrif, stórsjálfvirkni og örsjálfrán [82,101].

Þrátt fyrir þá staðreynd að flestar oxandi breyttar lífsameindir og frumulíffæri er hægt að gera við eða brotna niður á skilvirkan hátt af frumum, hefur komið fram að sumar þeirra safnast fyrir með aldrinum, sem bendir til eðlislægrar ófullnægjandi frumuveltu.flavonoidsSýnt hefur verið fram á að þegar oxaðir frumuhlutar geta gengist undir frekari oxunarbreytingar, sem leiða til myndunar afurða sem frumu niðurbrotskerfi eru ófær um að takast á við [34,84]. Uppsöfnun slíkra óbrjótanlegra samsteypa getur aftur á móti hamlað virkni niðurbrotskerfa, þannig aukið áhrif og leitt til vítahring, eins og sýnt er með skýringarmynd á mynd 2.

Í tilfellum aukins og langvarandi oxunarálags getur viðgerðargeta frumna almennt og prótein niðurbrotsgeta, sérstaklega, náð mettunarstigum og þannig leitt til viðvarandi nærveru oxaðra íhluta. Þetta ástand eykur líkurnar á frekari oxun á þegar oxuðum íhlutum og myndun viðbótar og dýpri oxunarbreytinga, þar með talið samgilda bindimyndun innan og milli sameinda. Heildarflækjustig myndaðra efnafræðilegra uppbygginga er meiri en niðurbrotsgeta frumu próteinefnakerfa (sérstaklega 20S próteasómsins), sem leiðir til smám saman uppsöfnun ofoxaðra óbrjótanlegra „sorp“ efna inni í frumunum, aðallega í lýsósóm [82,102].

Samanlagt eykur uppsöfnun ofoxaðra efna inni í frumum líkurnar á frekari oxun þegar oxaðra frumuhluta með tímanum og auðveldar þannig upphaf vítahring oxunar, ofoxunar og uppsöfnunar; allt þetta leiðir að lokum til stigvaxandi skerðingar á frumustarfsemi, eins og sést í öldrun og öldrun.

3.7. Lýsósóm sem helstu staðir fyrir myndun Lipofuscin

Sem afleiðing af eðlilegu sjálfsátsniðurbroti er ljósósómahólfið sérstaklega ríkt af óhæfu járni þar sem margar sjálfsátfrumugerðar stórsameindir og frumulíffæri innihalda járn. Sameinuð tilvist redoxvirks járns og lágt pH í leysisómum auðvelda myndun ákaflega hvarfgjarnra rótefna úr tiltölulega óhvarfgjarnum peroxíðum með Fenton hvarfinu. Þess vegna er þetta líffæri sérstaklega viðkvæmt fyrir vægu oxunarálagi sem frumur upplifa náttúrulega við tímabundnar sveiflur í innanfrumu H, O, stöðugu ástandi. Mynduð HO·s framkalla samstundis keðjuoxun á lýsósóma íhlutum, svo sem próteinum og himnulípíðum, sem leiðir til myndunar lípófussínlíkra efna sem sannarlega hefur verið sýnt fram á að safnast fyrir í lýsósum.

Í tilfellum mikils og langvarandi oxunarálags veldur samtímis nærvera H2O2 og óhæfs járns frekari oxun ofan á þegar oxaðar sjálf-til-átfrumna lífsameindir, sem leiðir til ofoxaðra vara sem eru krosstengdar með mörgum samgildum tengjum. .hesperidín notarÞetta efni, auk þess að vera ónæmt fyrir niðurbroti, getur hamlað frumubótakerfi, eins og hefur verið sannað í próteasómum [85,102]. Þessi tillaga er eindregið studd af þeirri athugun að samsetning oxunarálags og hömlunar á lysosomal próteasa seinkaði niðurbroti sjálfsátfrumna stórsameinda og gaf meiri tíma fyrir oxun þeirra, sem hraðaði verulega myndun lípófussíns í ræktuðum frumum [7]. Lipofuscin sjálft getur stafað af mismunandi gerðum af sjálfvirku eða heteró-átfrumnuðu efni. Í mörgum frumum, sérstaklega í mjög loftháðum frumum eins og hjartavöðvafrumum og taugafrumum, mynda sjálfsátfrumnaðir hvatberar megnið af óbrjótanlegu efni innan ljósósóma. Sterkar vísbendingar um uppruna hvatbera umtalsverðs hluta lipofuscin líkamans tákna þá athugun að mikið af ATP synthasa undireiningar eru til staðar í lipofuscin hlaðnum frumum [103]. Hins vegar, í faglegum hræætafrumum með virka átfrumnafrumna eins og átfrumur, örfrumum og litarefnisþekjufrumum í sjónhimnu, getur verulegur hluti af lipofuscin innihaldi þeirra einnig verið unninn.

3.8. Uppgötvun öldrunarfrumna

Viðurkenning öldrunarfrumna er mikilvægt atriði í ljósi aukinna vísbendinga um hlutverk öldrunar í meinafræði manna [56,104]. Ennfremur krefst ört stækkandi svið krabbameinslyfja nákvæmrar greiningar öldrunarfrumna [105]. Ýmis merki sem greina skynjara frumuöldrunar eru sýndar í töflu 1. Nýlegar niðurstöður hafa bent til vísbendinga um öldrun í COVID-19, sem réttlætir notkun krabbameinslyfja til að meðhöndla eða koma í veg fyrir COVID-19 sjúklinga [106.

Uppsöfnun nýmyndaðs lipofuscins er hægt að greina og mæla magn með því að nota rafeinda-, confocal- og flúrljómunarsmásjárskoðun, sem og frumuflæðismælingu [108,109]. Þar að auki er hægt að greina lípófussín á grundvelli sjálfflúrljómunar þess ásamt fjölda vefja- og frumuefnafræðilegra aðferða [68,87,110,111]. Sérstaklega, GL13, bíótínýleruð Súdan Black-B(SBB) efnafræðileg hliðstæða sem er fáanleg sem "SenTraGorTM," hefur samskipti við lipofuscin og gerir kleift að bera kennsl á öldrunarfrumur in vitro og ex vivo með því að beita mótefnamiðlaðri greiningaraðferð [ 56.107.110]. Með því að nota þessa greiningu er einnig hægt að ná magnbundinni ákvörðun á leysanlegu eða útdregnu lípófussínmagni í frumuræktunarfrumvökva, líkamsvökva og einsleitni vefja [112]. Atburðarásin sem leiðir til uppsöfnunar lípófussíns við öldrun og samspil þess við lípófussín er sýnd á skýringarmynd á mynd 3A. Fulltrúar myndir af Li-Fraumeni-p21WAF1/Cip1 Tet-OFF og ON(öldrunar) frumum, litaðar með SenlraGor, eru sýndar á mynd 3B. Sterkt brúnt umfrymismerki er áberandi í öldruðum frumum (hægri mynd), en engar framkallaðar frumur eru neikvæðar (vinstri mynd).

Þróun hitafræðilegra forrita sem byggjast á nanótækni gæti gert ráð fyrir nákvæmri miðun öldrunarfrumna [113-115]. Kortlagning öldrunarfrumna in vivo er enn mikil áskorun. Í þessu samhengi gæti nýja GL13 efnasambandið verið auðgað með innlimun skammtapunkta eða annarra viðeigandi nanóbera og vatnssækins bols til að hylja allt kerfið, sem gerir GL13 efnilegan frambjóðanda fyrir sameindamyndgreiningu in vivo [114].

Mynd 3. (A)SenTraGorTM bregst sérstaklega við lipofuscin, óbrjótanlegu aukaafurð frumuöldrunar, sem gerir kleift að bera kennsl á öldrunarfrumurnar in vitro og ex vivo með því að beita mótefnamiðlaðri greiningaraðferð. (B) SenTraGor litun á Li-Fraumeni-p21WAF1/Cip1 Tet-OFF (vinstri mynd) og ON frumur (hægri mynd); upprunaleg stækkun:×200. 4. Lífvirk efni í mataræði og oxunarálag

Fjölmargar faraldsfræðilegar rannsóknir sem gerðar voru aðallega á seinni hluta fyrri aldar hafa tengt hefðbundið Miðjarðarhafsmataræði (mataræði sem ríkti á norðurströndum Miðjarðarhafssvæðisins) við lægri tíðni ákveðinna langvinnra sjúkdóma og minni hættu á sjúkdómum og dánartíðni [{{0 }}]. Þess vegna hafa miklar rannsóknir verið gerðar til að bera kennsl á miðjarðarhafsfæði sem geta komið í veg fyrir eða dregið úr skaðlegum áhrifum oxunarálags og til að afmarka sameindavirkni þeirra.

4.1.Lífvirk efnasambönd í mataræði: Andoxunarefni til að hreinsa sindurefna eða veika járnklóra?

Hefðbundið Miðjarðarhafsmataræði einkennist af mikilli neyslu á ólífuolíu og jurtafæðu eins og ávöxtum, grænmeti, óhreinsuðu korni og belgjurtum; hófleg neysla á fiski, mjólkurvörum og víni; og lítil neysla á kjötvörum [119]. Heilsufarslegur ávinningur þess hefur oft verið rakinn til mikils magns andoxunarefna af gerð sindurefnahreinsunar, sem eru að miklu leyti til staðar í dæmigerðum matvælum þessa mataræðis. Almennt var gert ráð fyrir að slíkir sindurefnahreinsar geti haft samskipti við og hlutleyst sindurefna og þannig unnið gegn oxun í líkamanum og þar af leiðandi seinkað eða jafnvel komið í veg fyrir tíðni ýmissa langvinnra sjúkdóma, þar með talið öldrunarferlið [120-123].

Hins vegar hafa niðurstöður stærstu klínísku rannsóknanna á andoxunarefnum sem gerðar hafa verið hingað til ekki sýnt verulega vörn gegn þróun langvinnra sjúkdóma [124-137]. Ennfremur hafa áhyggjur vaknað um öryggi háskammtauppbótar andoxunarefna vegna þess að tengsl við heilsufarsáhættu komu fram í sumum tilfellum [138,139]. Þessa bilun má útskýra með því að sindurefna eins og HO gráðu og RO gráðu eru afar hvarfgjörn, ráðast samstundis og ósérstaklega á og oxa alla efnahópa sem eru til staðar í nágrenni þeirrar kynslóðar[140]. Þannig að þegar það er myndað inni í frumum er nánast ómögulegt fyrir neinn utanaðkomandi sindurefnahreinsandi að gera þær hlutlausar. Það verður að leggja áherslu á hér að eina tækifærið til að vernda frumuþætti gegn oxun og skemmdum við oxunarálagsaðstæður er að koma í veg fyrir myndun slíkra mjög hvarfgjarnra sindurefna. Önnur möguleg aðferð til að forðast oxun mikilvægra líffræðilegra stórsameinda eins og DNA og próteina við slíkar aðstæður gæti verið að stjórna staðsetningu myndunar þeirra með því að nota járnklóbindandi efni. Eins og fjallað er um hér að neðan, innihalda mataræði almennt og Miðjarðarhafsmataræðið, sérstaklega, ofgnótt af svo veikum járnkúlatorum (Mynd 4) sem, þegar þeir geta farið í gegnum frumuhimnuna, geta losað veikt bundið óstöðugt járn frá mikilvægum stórsameindum, þannig að vernda þau gegn óæskilegri oxun, óháð því hvort þau hamla Fenton hvarfinu eða ekki

Mynd 4. Skýringarmynd gefur til kynna að matvæli sem unnin eru úr plöntum í Miðjarðarhafsmataræðinu innihaldi vaxandi magn af járnbindandi efnasamböndum sem geta klóbundið innanfrumu labilt járn og komið í veg fyrir myndun mjög hvarfgjarnra sindurefna sem bera ábyrgð á stjórnlausri oxun frumuþátta. Dæmigert matvæli Miðjarðarhafsfæðisins innihalda fjölmörg efnasambönd, þar á meðal fenólalkóhól, fenólsýrur og flavonoids, sem hefur ítrekað verið lagt til að virki sem andoxunarefni til að hreinsa sindurefna. Fjöldi slíkra efnasambanda hefur verið skoðaður af rannsóknarhópnum okkar og við sáum sterk tengsl á milli verndargetu hvers efnasambands og getu þess til að klóbinda innanfrumu labilt járn en ekki við getu þeirra til að hreinsa sindurefna in vitro [8,9, 12]. Annar nauðsynlegur eiginleiki þessara efnasambanda sem þurfti til að beita verndargetu sinni var hæfni þeirra til að komast inn í frumuna með dreifingu eða hvers kyns flutningi í gegnum plasmahimnuna [11,42,141]. Byggt á þessum athugunum lögðum við til að lífvirk efnasambönd sem eru alls staðar til staðar í mataræði Miðjarðarhafs bjóða upp á frumuverndandi áhrif með því að aftengja innanfrumu labilt járn frá mikilvægum frumuþáttum og draga þannig úr óæskilegri oxun þeirra.

4.2. Koma járnklóbindandi efni í veg fyrir myndun fitufussíns?

Byggt á ofangreindum forsendum er eðlilegt að geta sér til um að lífvirk járnklóbindandi efni sem eru til staðar í mataræði Miðjarðarhafs geti verið lykilþættir sem eru ábyrgir fyrir því að koma í veg fyrir myndun lípófussíns og þar af leiðandi öldrunarferlið almennt. Eftir því sem við best vitum hefur kerfisbundið viðleitni sem miðar að því að prófa þessa mikilvægu tilgátu í tilraunaskyni ekki enn verið framkvæmd.

Mikill fjöldi járnklóbindandi sameinda með mismunandi efnafræðilega uppbyggingu og eiginleika er að finna í dæmigerðu Miðjarðarhafsmataræði. Til dæmis höfum við rannsakað plöntuþykkni sem innihalda fjölmörg pólýfenól mikið og höfum komist að því að fenólsambönd með ortó-díhýdroxýlhóp eru verndandi gegn oxunarálagi, en þau sem skortir eitt hýdroxýl eða hafa það staðsett í meta- eða para-stöðu eru algjörlega óvirk. [8,10-12]. Þessar athuganir vöktu þá viðbótarspurningu hvort járnklóbindandi efnin sem eru í matvælum séu fær um að komast í gegnum nokkrar hindranir til að komast inn í markfrumurnar. Í þessu tilviki geta tilteknu fæðuefnin talist „óbein andoxunarefni“ vegna þess að þau koma í veg fyrir myndun hvarfgjarnra sindurefna frekar en að afeitra þau eftir innanfrumuframleiðslu þeirra.

Í sumum tilfellum geta ófullnægjandi járnjónir innanfrumu verið ófullkomlega samræmdar við fæðisefni vegna lítillar upptöku þeirra og talsverðrar þynningar í líkamanum, sem gerir þannig kleift að taka járn í redoxviðbrögð. Engu að síður hafa sömu efnin venjulega tvöfalda virkni vegna þess að þeir geta falið í sér bæði járnbindandi og sindurefnahreinsa eiginleika í sömu sameindinni. Þess vegna geta járnklóunarefni sem eru unnin í mataræði virkað á tvíþættan hátt: annaðhvort að draga úr oxunarálagi af völdum frumuskemmda með því að fjarlægja lauslega bundið labilt járn úr viðkvæmum frumu stórsameindum og óvirkja það að fullu eða með ófullkominni samhæfingu járns, sem leiðir til þess að það fjarlægir það frá upprunalega stöðu sína en gerir það kleift að vera redoxvirkt og fær um að oxa samsvarandi járnkólunarefni úr mataræði.

5. Ályktanir

Eitt af mest áberandi hugtökum á sviði öldrunar í dag er svokölluð "sindurefnakenning um öldrun." Samkvæmt þessari kenningu er öldrun lífvera af völdum uppsafnaðs oxunarskemmda af völdum mjög hvarfgjarnra sindurefna sem myndast fyrst og fremst í kjölfarið. af loftháðum efnaskiptum. Stöðug myndun slíkra afar hvarfgjarnra rótefna veldur hægfara myndun og uppsöfnun á óviðgerðanlegum efnasamböndum af skemmdum frumuþáttum. Þetta efnafræðilega óskilgreinda efni, sem aðallega samanstendur af próteinum og lípíðum og hefur gulbrúna flúrljómun, er þekkt sem „lipofuscin,“ ceroid“ eða „aldurslitarefni“ og er talið einkenna frumuöldrun.

Lipofuscin myndast aðallega með óstýrðum og ósértækum oxunarbreytingum á frumu stórsameindum. Frumur eru búnar margþættum varnarkerfum til að fylgjast með og gera við oxaðar stórsameindir. Hins vegar, þegar mikið oxunarálag er viðvarandi í langan tíma, leiðir það undantekningalaust til myndunar mjög hvarfgjarnra sindurefna og ofoxunar á þegar oxuðum efnum, sem skapar þannig vörur sem ekki er hægt að gera við, brjóta niður eða jafnvel fjarlægja. af viðkomandi frumukerfi. Ennfremur hefur verið sýnt fram á að ofoxuð efni geta framkallað smám saman óvirkjun frumuverndar- og viðgerðarkerfa og kynt þannig á fánýtum hringrásum aukins hraða lípófussínssöfnunar.

Þar sem mjög hvarfgjarnir sindurefni geta myndast í járnhvötuðum oxunarferlum (Fenton hvarf), er framboð á óhæfu járni nauðsynleg forsenda fyrir myndun og uppsöfnun lípófussíns inni í frumunum. Byggt á þessum forsendum er líklegt að velta því fyrir sér að fínstjórnun á frumujafnvægi járns í almennri og óstöðugri járndreifingu, sérstaklega, geti táknað hingað til ómetna leið til að hægja á myndun lípófussíns innanfrumu og þar af leiðandi frumuöldrun (öldrun). Við höfum áður sýnt fram á að fjöldi járnklóbindandi plöntunæringarefna sem er að finna í Miðjarðarhafsmataræði geta komist í gegnum líffræðilegar himnur og náð innri frumu [8,9,11,12]. Þessir efnisþættir klóbinda labilt járn innan frumu (ekki endilega með mikilli sækni) og ákvarða þannig dreifingu þess og þar af leiðandi staðsetningu oxunar af völdum oxunarálags. Samkvæmt fyrirhuguðu fyrirkomulagi verða plöntuefnaefni úr fæði að sameina eftirfarandi eiginleika í uppbyggingu þeirra til að geta verndað frumur við aðstæður þar sem oxunarálag er: þau verða að geta (a) komist í gegnum frumuhimnur; (b) að klóbinda frumu óstöðugt járn; og (c) ef um er að ræða víxlverkun bundins járns við peroxíð (ófullkomin upptaka á samhæfingarstöðum þess), til að hreinsa myndaða hvarfgjarna rótefnið.

Með því að draga saman ályktanir af ofangreindri kynningu má gera eftirfarandi fullyrðingar: (a) óstöðugt járn táknar aðalefnið sem er ábyrgt fyrir framleiðslu á mjög hvarfgjarnum sindurefnum sem geta oxað frumuefni við aðstæður þar sem oxunarálag er,(b )oxaðir og sérstaklega ofoxaðir frumuþættir samanstanda af meginhluta lípófussíns sem myndast og safnast fyrir inni í frumunum við þessar aðstæður, (c) eyðing innanfrumu labils járns með járnklóbindandi efnum kemur í veg fyrir oxun frumuþátta, og( d) mataræði okkar og sérstaklega Miðjarðarhafsmataræði inniheldur ofgnótt af efnasamböndum sem geta stillt járndreifingu innan frumu.

Með hliðsjón af ofangreindum forsendum saman er eðlilegt að búast við því að auðkenning lífvirkra næringarefnasambanda með úthlutaða eiginleika geti gert kleift að nota þau sem lyfjafræðileg verkfæri fyrir áþreifanlegar verndaraðgerðir við aðstæður aukins oxunarálags í frumum, vefjum og heilum lífverum. Þessi tillaga gæti opnað nýjar leiðir fyrir þróun aðferða sem miða að því að hægja á útliti og þróun aldurstengdra sjúkdóma.

Þessi grein er unnin úr Andoxunarefnum 2021, 10, 491. https://doi.org/10.3390/antiox10030491 https://www.mdpi.com/journal/antioxidants