tlhTungumál
Saga / Þekking / Innihald

Þekking

Áhrif mesenchymal stofnfrumuöldrunar á bólgu

Apr 27, 2023

Lífslíkurhefur stóraukist um allan heim á síðustu áratugum, og haldist heilbrigðari lengur, án þesskrónískur sjúkdómur, er orðið mikilvægt mál.Þrátt fyrir að skilningur á öldrun sé mikil áskorun, þá er það okkarskilning á þeim aðferðum sem liggja að bakihrörnun á starfsemi frumna og vefja með aldrinumog framlag þess tillangvinnir sjúkdómar hafa farið mjög fram á síðasta áratug.Þegar ónæmiskerfið okkar breytist með öldrun,óeðlileg virkjunaf ónæmisfrumumleiðir tilójafnvægi meðfædds og aðlögunarhæfnifriðhelgiogþróar viðvarandi og væga kerfisbundnabólga. Með þeirra einstökumeðferðarlegteignir, eins ogónæmisstjórnunogendurnýjun vefja, mesenchymal stofnfrumur (MSC) hafa verið taldar vera avænleg heimild fyrirmeðhöndla sjálfsofnæmissjúkdómaeða semanmeðferð gegn öldrun. Þó bein sönnun um hlutverk MSCí bólgu hefur ekki verið rannsakað ítarlega,eiginleikar sem greint er frá í öldruðum MSCs eðaöldrunarferli afMSCtengjastbólga; MSC sessdrifiðskekkja blóðmyndun í átt að mergfrumuætt eðakrabbameinsmyndun,framleiðsla bólgueyðandi cýtókína, ogveikja mótunareiginleika þeirraáátfrumuskauttjón, sem gegnir aðalhlutverki í þróun bólgu.Þessi endurskoðun kannar hlutverk öldruðum MSCs semmikilvægur stjórnandi fyrir upphaf og framvindu bólguog sem áhrifaríkt markmið fyriraðferðir gegn öldrun. [BMBSkýrslur 2020; 53(2): 65-73]

cistanche anti-aging research

Smelltu hér til að fá frekari upplýsingar um Cistanche til meðferðar gegn öldrun

KYNNING

Lífslíkur hafa aukist jafnt og þétt í næstum 200 ár, aðallega vegna lækkunar á dánartíðni snemma og á miðjum aldri. Jafnframt hefur lækkun dánartíðni seint á aldursskeiði undanfarin ár skilað sér í áframhaldandi auknum lífslíkum. Reyndar munu lífslíkur um allan heim aukast með að minnsta kosti 65 prósent líkur fyrir konur og 85 prósent fyrir karla árið 2030, þær munu ná yfir 90 ár, sérstaklega í Kóreu, með 57 prósent líkum (fyrir konur) (1). Eftir því sem samfélagið eldist eykst félagslegar byrðar og kostnaður við að styðja við langlífi einstaklinga, svo sem heilsu og læknishjálp. Til að takast á við lýðheilsuútgjöld og félagslegar kröfur á skilvirkari og hagkvæmari hátt er mikil þörf á yfirgripsmiklum og ítarlegum skilningi á öldrunarferlinu og lífeðlisfræði í því gamla.
Þar sem ónæmiskerfið skráir mögulega alla ónæmisfræðilega reynslu og áreiti sem það varð fyrir, sýnir ónæmiskerfið okkar áberandi breytingar á öldrunarferlinu (2).
„Öldrunarónæmiskerfi“ er oft nefnt „Ónæmisvísindi og vísar til bæði meðfæddra og aðlagandi ónæmisbreytinga. Ónæmisgæði er talið hafa klínískt
þýðingu, vegna þess að það gæti verið uppruni sjúkdóma aldraðra, svo sem sýkinga, krabbameins, sjálfsofnæmissjúkdóma og langvinnra bólgusjúkdóma (3). Öldrun hefur verið tengd breytingum á blóðmyndandi kerfinu, þar á meðal minnkaðri langvarandi endurfjölgun og ættlægri blóðmyndun ónæmisfrumna (4, 5), sem leiðir til skertrar ónæmisvarnar gegn ýmsum sýkingum (3) og sjálfkrafa bólgueyðandi virkjun (6 ). Nokkrar rannsóknir hafa greint frá því að aldurstengd langvarandi bólgueyðandi ástand væri ábyrgt fyrir skaðlegum hrörnunarsjúkdómum, svo sem iktsýki (7), æðakölkun (8) og taugahrörnunarsjúkdómi (9). Franceschi og félagar kölluðu viðvarandi lágstigs langvarandi bólguástand sem „bólgu“ og hafa rannsakað þetta pleiotropic fyrirbæri ítarlega síðan 2000 (10). Í tvo áratugi,rannsóknin á bólgu hefur verið víða þróuð af viðleitni vísindamanna á ýmsum sviðum, þar á meðal örverufræði og innkirtlafræði, og hefur komið fram sem mikilvæghugmynd til að veita kraftmikið endurmat á ónæmisbreytingum við öldrun (11, 12).
Meðal frumumeðferðar eða lyfja gegn öldrun hefur mesenchymal stam/stromal cell (MSC) meðferð vakið athygli vegna einstakra eiginleika frumanna, stofnleika,

og ónæmisbælandi getu. MSCs eru talin „öruggari uppspretta“ fyrir frumumeðferð með lágmarkshættu á að ígræddar stofnfrumur myndi æxli og verða krabbameinsvaldandi, hins vegar hefur það takmarkaða sjálfsendurnýjunargetu svipað og aðrar fullorðnar stofnfrumur. Öldrun MSCs leiðir til analdurstengd lækkuní fjölda þeirra og hlutverkum þar á meðal fjölættaraðgreiningu, heimkynningu, mótun ónæmiskerfis og sárheilun (13).


Til að ná árangursríkri meðferð gegn öldrun er mikilvægt að komast að því hvort lækningaleg virkni MSCs gæti haft áhrif á truflun í tengslum við öldrunarferlið. Hópurinn okkar og aðrir sýndu tiltölulega skerta meðferðargetu aldraðra MSCs í dýralíkönum eins og ristilbólgu eða langvinnum sárum (14, 15). Núverandi rannsóknir á öldrun og stofnfrumumeðferð hafa hins vegar beinst að in vitro stofnfrumuöldrun sjálfri, svokölluðu „afritunaröldrun“ (16). Það hefur verið undirstrikað á undanförnum árum að öldrun MSC sess veldur sjálfsprottnum bólgusvörun og truflar áhrif MSC meðferðar (17). Ennfremur, þó að rannsóknir á bólgu miði aðallega að spá um næmi fyrir sjúkdómum og árangursríkri meðferð gegn öldrun, og afhjúpa leyndarmál öldrunarferlisins og tengda truflun þess, er minna vitað um hvernig MSC tengist eiginleikum bólgu. Í þessari umfjöllun könnuðum við hvernig öldrun MSCs sem búa í líkamanum og tengdra örumhverfis gæti aukið bólgu og hamlað lækningamöguleikum nýrra meðferða, þar með talið og sjálfsígræðslu MSCs. Þess vegna reyndum við að draga saman fyrri niðurstöður og setja fram mögulegar tilgátur um áhrif MSC á bólgu.



HVERNIG EYKA SENESCENT MSCs bólgu?

Senescent MSCs: Önnur heimild fyrir DAMP

Bæði meðfædd og aðlögunarhæf ónæmiskerfi hafa stöðugt þróast til að vernda líkama okkar gegn skaðlegum efnum. Þessum lífshættulegu streituþáttum má skipta í tvenntflokka eftir uppruna þeirra; ytra og innra. Örverur, þar á meðal bakteríur, vírusar, sveppir og sníkjudýr, og jafnvel efni sem við höfum tekið til orku, tilheyra utanaðkomandistreituvaldar. Aftur á móti eru allar tegundir efna sem myndast af vefjum og frumum við frumuskipti og efnaskipti í lifandi lífverum, þar með talið frumurusl, umbrotsefni, afurðir úrófullkomið niðurbrot eða vinnsla sem ekki er ensím, kallað sameindasorp', eru innri þættir (2, 18). Til að takast á við sameindasorp og viðhalda jafnvægi í líkamanum,hafa verið þróaðar nokkrar aðlögunaraðferðir, svo sem viðurkenningu á PAMP eða MAMP (Microbial-Associated Molecular Pattern), sem getur beint virkjað mynsturþekkingarviðtaka (PRRs) og niðurstreymis bólgufall. Þegar einstaklingar eldast verða lífeðlisfræðilegar vélar úreltar og virkniskertar; aldrað fólk í kjölfariðverða viðkvæm fyrir sýkingum eins og cýtómegalóveiru (CMV) eða ónæmisbrestsveiru (HIV) (23, 31). Aftur á móti, aldursmiðuð aukning á framleiðslu DAMPs eðaAlarmín geta að sögn kynt undir framgangi bólgu.

MSC meðferð hefur komið fram sem meðferð gegn öldrun vegna einstakrar ónæmisstillandi virkni og endurnýjunargetu vefja (32, 33). Sérstaklega gegnir paracrine seytingu MSCs mikilvægu hlutverki í klínískri hagkvæmni, þar með talið meðferð gegn öldrun, og með þessum seytingarþáttum er hægt að gefa skilyrt miðil (CM) MSCs tilýmsum sjúkdómum. MSC CM inniheldur ekki aðeins bólgueyðandi cýtókín heldur einnig hjúpaðar blöðrur kjarnsýra og próteina, kallaðar „exosomes“, sem hafa lækningaleg áhrif á ýmsa sjúkdóma, þar á meðal krabbamein (34) og hjartadrep (35). Ennfremur hafa nýlegar rannsóknir sýnt fram á að rusl frá MSC er einn af áhrifavaldunum til að virkjaónæmisstjórnun með virkjun annarrar tegundar átfrumna (36). Engu að síður, ýmsir hæfileikar MSCs minnka smám saman við frumuöldrun. Sem MSCeldast, frumurnar stækka og misleitar í lögun, kyrni og frumuinnfellingar safnast fyrir í umfryminu og rusl myndast í ræktunarmiðlinum (37).Þar að auki veldur öldrun telómera styttingu, skertri virkni í DNA vélum, svo sem metýleringu eða histónasetýleringu, og aukningu á magni ROS og nituroxíðs(NEI) (38). Eins og lýst er hér að ofan er mótefnavakaálag, eins og efni sem tengjast DAMP, stór þáttur í bólgu. MSCs sem búa um allt í líkama okkar spretta væntanlega útmikið frumurusl svipað og frá öðrum venjulegum öldruðum frumum, og afurðir unnar úr MSCs virkja meðfædda ónæmissvörun með því að virkja meðfædda ónæmisfrumuviðtaka,eins og TLR, NLR, og viðtaka háþróaðrar glýkingarendaafurða (RAGE) (39-41). Í samræmi við það myndu aldraðir MSCs auka upphaf og framvindu bólgu meðframleiðir óhóflegan frumuúrgang um allan líkamann.

cistanche anti-aging research

Vitað er að MSCs mynda meira magn af utanfrumublöðrum (EVs), þar á meðal örblöðrum (MVs; 0.1-1 mm í þvermál) og exosomes (40-100 nm í þvermál), sem erumikilvægir miðlarar millifrumusamskipta, en aðrar frumugerðir (42). MVs unnin af yfirborði frumna endurspegla eiginleika foreldrafrumna þeirra og taka þátt í frumulífeðlisfræði með nærliggjandi frumum og eigin foreldrafrumum með því að dreifa sér um aðliggjandi örumhverfi. MVs varpa frá MSCs tjá merkjum CD29, CD44, CD73, CD90,og CD105, eins og það er tjáð á MSC frumuyfirborðinu (43) og stuðla að endurnýjun vefja, ónæmisstjórnun og blóðmyndandi stuðning, sem vitað er að eru einstöklíffræðilegar aðgerðir MSC. Mikilvægt er, eins og sýnt er í MSC öldrun, fara MVs sem losna frá öldruðum MSCs undir nokkrar svipgerðarbreytingar, svo sem fjölda útskilnaðaMV frá eldri MSCs jukust töluvert á meðan meðalstærð minnkaði (44). Ennfremur jókst losun MVs eða exosomes í öldruðum fibroblasts úr mönnum, æxlifrumur (45) og æðaþelsfrumur (46). Frumuálag, svo sem slit úr telómera eða DNA skemmdum af völdum öldrunar eða sjúkdóms, getur valdið 53-háðri aukningu á lífveruMVs (45). Aukning MVs í öldruðum æðaþelsfrumum virðist vera miðlað af Rho kínasavirkni þar sem meðferð með fasudil (Rho kínasahemli) hindraði MV myndun (46). Svipað og frumuafurðirnar eins og lýst er hér að ofan, virðist seyting MVs í öldruðum MSCs auðvelda tíðari örvun meðfæddra ónæmisfrumuviðtaka. Samkvæmt greininni sem notar multi-omics greiningar, voru nokkrar sameindir sem miðluðu DAMP viðbrögðum eins og S100A6, S100A11 og HSPs verulega auknar í öldruðum MSCs (47). Þar að auki geta miRNAs verið mikilvægir þættir sem miðla DAMP svörun (48). Tjáning miR-146a (49), sem vitað er að gegnir mikilvægu hlutverki fyrir framköllun á aldurstengdri bólgueyðandi svörun, eykst marktækt hjá öldruðum MV. Að lokum, meðhöndlun með gömlum MVs til eðlilegra MSCs veldur minnkun á beinmyndandi genum, þar á meðal ALP, RUNX2 og OCN, og pro- steogenesisability, og leiðir þar af leiðandi til lélegrar beinmyndunar í beinmerg (BM) sess (44). Ástandið getur verið í ætt við blóðmyndandi stofnfrumur (HSCs) frá gömlum einstaklingum, þar sem mikill fjöldi HSCs finnst í öldruðum mönnum eða músum en hjá ungum hliðstæðum, en sýndu skerta virkni (50, 51).


Aldraðir MSCs seyta miklu magni af bólgueyðandicýtókín

Bólga gegnir mikilvægu hlutverki við að vernda líkama okkar fyrir ýmsum sýkingum alla ævi, en hún getur orðið skaðleg seint á ævinni. Það ræður mikið magnbólgueyðandi cýtókína í bólguferlinu (52). Öldrunarfrumur hafa almennt sérstakan eiginleika til að seyta gífurlegu magni af cýtókínum og kemókínumkallað SASP, sem spillir ómissandi frumuferlum, svo sem útbreiðslu, fólksflutningum, aðgreiningu og endurgerð vefja og veldur þar af leiðandi upphaf banvænnahrörnunarsjúkdómar, þar með talið krabbamein (53). Í svipuðu samhengi losa öldrunar MSC of mikið seytingarefni, þar á meðal IL-6, IL-8, interferon-gamma (IFN-), monocyte chemoattractant prótein (MCP)-1 og matrix metalloproteinasa (MMP2, TIMP2). Altæk bólgusvörun af völdum þessara seytisameinda dregur úr ónæmisbælandi virkni MSCs og stuðlar að framgangi krabbameins (54, 55). Eins og við höfum þegar rætt, gegna seytt undirfrumulíffæri, eins og exosomes eða MVs, mikilvægu hlutverki í seytingu SASP í MSCs (43). Meðan á öldrun stendur sýna MSC viðvarandi aukningu á virkjun TLR merkja, sem miðlar of mikilli framleiðslu á bólgueyðandi frumudrepum (56). Ennfremur gæti aldursháð aukning fitumyndunar verið mögulegur þátttakandi í SASP með virkjun á peroxisome proliferator-virkjaðri viðtaka gamma 2 og CCAAT/enhancer bindiprótein, og fituvef virkar sem geymir fyrir cýtókín (57, 58).

cistanche anti-aging research

Meðal cýtókína hefur pleiotropic cýtókín, IL-6, verið miðpunktur á sviði bólgurannsókna frá upphafi. Þó að IL-6 stig í plasma ungra

einstaklingar haldast lágir eða ógreinanlegir, það eykst áberandi eftir því sem einstaklingar eldast. Jafnvel í sermi heilbrigðra aldarafmælinga sýnir IL-6 athyglisvert hærra stig en hjá ungu fólki. Aukið IL-6 gildi í sermi aldraðra tengist hindrun á líkamlegri getu, vitrænni truflun, upphaf krabbameina og sjúkdómsframvindu almennra hrörnunarsjúkdóma (52). Vaxandi sönnunargögn hafa sannað að MSCs seyta IL-6 árásargjarnt með hækkandi aldri, sem er afleiðing af uppsöfnuðum erfðaskemmdum og virkjun af öðrum frumudrepum, eins og TNF- og IFN- (59). Tilkynnt hefur verið um uppstýrða IL-6 seyti stuðla að útbreiðslu og flutningi krabbameinsfrumna (60) og trufla samvægi HSCs og blóðmyndandi stofnfrumna (HPC) (61). Ennfremur flýta bólgueyðandi frumudrín fyrir seytingu annarra frumuefna af MSC. Það er vel þekkt að frumun með cýtókínum, dæmigert IFN- og TNF, bætir framleiðslu nituroxíðsyntasa (NOS) eða PGE2 í MSCs (62). Ennfremur minnkar G-CSF seytingu CXCL12 frá BM-MSCs og losar HSCs til að fjölga (63).


Aldraðir MSCs auðvelda breytingu á skautun átfrumna

Bólga er átfrumnamiðað fyrirbæri (18). Frumurnar sem búa í vefnum og blóðrásinni bera ábyrgð á langvinnri bólgu hjá öldruðum. Þar að auki, SASPþættir móta M1/M2 örlagaákvarðanir með því að færa M2 frumur í átt að M1 (64). Aftur á móti geta MSCs haft jákvæð áhrif á skautun átfrumna frá M1 til M2, þannig aðHægt væri að nota frumur til að meðhöndla ýmsa ónæmistengda sjúkdóma (65). Í ljósi þess að öldrunar MSC eykur myndun mergfrumuefna og meðfædda ónæmisvirkjun, öldrun MSCshefur einnig áhrif á skautun átfrumna (66). Athyglisvert er að átfrumur sem voru ræktaðir í sameiningu með ungum MSC tjáðu M2 merki, Arg1 og IL-10, en frumurnar með öldruðum MSCs.aukin M1-tengt TNF-. Auk þessa jókst átfrumum sem ræktaðir voru í sameiningu með öldruðum MSC flutningsgetu, sem er dæmigerður eiginleiki klassískt virkjaðs M1 makrós.fögur (67). Eins og lýst er hér að ofan breyttu aldraðir MSC eiginleikum sínum til að framleiða nauðsynlega hvata fyrir M1 aðgreiningu, þar á meðal IFN-, IL-1 og DAMP, og virkjaðu því NF-B merkið (54). Þar af leiðandi misstu MSCs í öldruðu örumhverfi einstaka hæfileika sína til að bæla M1.


Bólga í BM sess flýtir fyrir skakkri aðgreiningu blóðkorna

Blóðmyndun er nauðsynlegt og ævilangt ferli, sem stöðugt framleiðir og eyðir þroskuðum blóðfrumum til að mynda frumur í blóðrás og sem búa í líkamanumalla ævi einstaklings. Blóðfrumur, þar á meðal rauð blóðkorn (RBC), blóðflögur, mergfrumur og eitilfrumur, koma frá einstökum og litlum frumuhópi sem kallastHSC og HPC í BM. Ákvarðanir um örlög frumna, eins og sjálfsendurnýjun, aðgreining og frumudauða, eru tryggilega stjórnað af bæði frumu- og ytri þáttum (68). Athyglisvert,nýlegar rannsóknir hafa leitt í ljós, með því að nota einfrumuígræðslu og tækni til að rekja ættir, að blóðmyndun skilgreindra HSCs og HPCs fór misleitt fram, sem bendir til þess að frumur hafi undirgerðir og óskir til að aðgreina sig í ákveðna tegund blóðkorna; ættkvísl (69, 70).

Virkni skert blóðmyndun er aðalsmerki öldrunarferlisins, sem og ótrúlega skert sjálfsendurnýjunargeta HSCs (71). Athygli vekur að blóðmyndandi breytingar með hækkandi aldri eru nátengdar bólgu, sem felur í sér þunglyndi í bæði aðlagandi og meðfædda ónæmiskerfi, viðkvæmni fyrir sýkingum, sjálfsofnæmissjúkdóma og illkynja blóðmyndandi sjúkdóma (72).Að auki hefur aldurstengdar breytingar töluverð áhrif á mynstur blóðmyndandi blóðmyndunar og samsetningu þroskaðra blóðkorna í blóðrásinni. Mest af öllu hafa vaxandi vísbendingar stutt að mergfrumur fjölgi, en raunveruleg virkni þeirra er hindruð (5). Til dæmis minnkar átfrumnavirkni átfrumna jafnvel þegar áreiti er til staðar og oft greinist óregluleg skekkja á bólgueyðandi (klassískri) gerð átfrumna (73, 74). Í svipuðu samhengi sýndi ígræðsla aldraðra HSCs hlutdræga klónaþenslu í átt að mergfrumuætt, sem gefur til kynna aldurstengda sjálfstætt HSC aðgreiningarmynstur (75). Fjöldi barnalegra B-frumna minnkar og fjölbreytileiki B-frumuefnaskrárinnar minnkar einnig, samfara hindruðum mótefnasækni og jafnvel sjálfsmótefnaframleiðslu (76). Auk þess eykst hlutfall CD4 og 8 T frumna smám saman með öldrun (77). HSC sess, þar á meðal MSCs og endothelial cells (ECs), gegnir mikilvægu hlutverki í samvægi HSCs með því að viðhalda örumhverfinu í BM (78). Þegar líður á öldrunarferlið geta MSCs ekki viðhaldið virkni sinni og endurnýjunargetu og stuðlar stundum að bólgu og framgangi krabbameins. Nýlegar rannsóknir leiddu í ljós að árangurslaus blóðmyndun af völdum afbrigðilegrar víxlunar milli HSCs og MSCs af völdum aðalbreytingar MSCs og það gæti leitt til mergmisþroskaheilkennis (MDS) (79), sem styður sessdrifinn krabbameinsmyndun í blóðmyndandi kerfi. Það er augljóst að frumuöldrun hjálpar MSCs að aðgreina sérvitring í átt að fitufrumum (80, 81). Lagt er til að hlutdræg fitumyndun hjá öldruðum BM auki blóðmyndandi endurmyndun, utanfrumu fylkissamsetningu, beinmyndun og síðari brotaviðgerð (82, 83). Þar sem aðgreindar fitufrumur hafa að sögn trufla eitilfrumumyndun (84), gæti aldurstengd fitumyndun haft aukna tilhneigingu til að aðgreina sig í átt að mergfrumu frekar en eitilfrumuætt, sem gæti verið önnur ástæða fyrir illkynja blóðmyndandi sjúkdómum, þar með talið MDS. Þessa tilgátu gæti verið studd frekar af niðurstöðum úr fyrri rannsóknum að ungir HSCs, sem voru ígræddir í átt að aldraðri BM, sýndu langvarandi endurfjölgun (85).

cistanche anti-aging research

Aldurstengdar stökkbreytingar hindra MSC sessvirkni

Skekkt aðgreining HSCs í átt að mergfrumuætt hjá öldruðum einstaklingum fellur saman við nokkrar endurteknar líkamsstökkbreytingar, sérstaklega TET2 (Ten-Eleven Translocation 2) og þaðtengist breytingu á DNA metýleringu (86). Athyglisvert er að TET2 stökkbreyting greinist oft hjá sjúklingum með mergfrumuhvítblæði, mergfrumuhvítblæði (CMML) (~50 prósent), mergfrumuhvítblæðifjölgunaræxli (MPN) (∼13 prósent), MDS (∼25 prósent) og bráðu kyrningahvítblæði (AML) (∼23 prósent) (87). Greint er frá því að 2-hýdroxýglútarat (2-HG), efnabrotsefni sem myndast afstökkbreyttur ísósítrat dehýdrógenasa (IDH) 1 og 2, óvirkjar TET2 ensímið sem hvata, og stökkbreytingin er einnig að finna í AML (~20 prósent), glioma (60-80 prósent) og cholangiocarcinoma(7-28 prósent) (88). Með hækkandi öldrun leiðir almenn minnkun á O2 framboði og skert O2 dreifingu til markvefja, af völdum aldurstengdrar lélegrar æðamyndunar, til súrefnisskorts í vefjum(89). Athyglisvert er að súrefnissvelt umhverfi hjálpar spendýrafrumum að auka framleiðslu á efnabrotsefni, 2-HG (88,90). Þó súrefnisskortur hafi oft veriðnotað sem aðferð til að bæta ónæmisstýringu eða æðamyndunargetu MSCs(32), leiðir súrefnissvelt umhverfi öfugt til minnkunar á beinmyndandi aðgreiningu, sem tengist virkniskerðingu í blóðmyndun (91). Ócometabolite 2-HG-framkallað stökkbreyting á IDH1 og 2 dregur úr aðgreiningu beinþynninga, sem bendir væntanlega til kerfis sem liggur að baki súrefnisskorts-miðluðu skertri beinmyndandi aðgreiningu MSCs (90). Þar að auki auðveldar kerfisbundið langvarandi súrefnisskortur ótímabæra öldrun MSCs í BM með því að breyta fjölbreytileika örverusamfélaga í þörmum, einkum fækkun á Lactobacilli þyrpingum og síðari uppsöfnun D-galaktósa, sem er vel þekkt lyf til að framkalla öldrun (92).

Sómatískar erfðastökkbreytingar í geninu viðbótar kynkamb-eins 1 (ASXL1) eru aðrir áhættuþættir sem stuðla að óreglulegri einræktunarmergmyndun, sem er oft stökkbreytt hjá sjúklingum með MDS (15-25 prósent) og AML (10-15 prósent) ) (93). ASXL1 prótein stjórna umritunarbælingu með því að ráða polycomb repressive complex 2 (PRC2) til að hvetja, með síðari aukningu á H3K27 metýleringu fyrir genaóvirkjun (94). Reyndar sýndu Asxl1 stökkbreyttar mýs sjálfkrafa þróun útlægs hvítfrumnafrumna og dysplastískra mergfruma í BM, og ex vivo greiningar leiddu í ljós ýmsa sjúkdómsvaldandi eiginleika MDS, þar á meðal afbrigðilega mergfrumuaðgreiningu með marktækri aukningu á kyrninga- og einfrumuhlutfalli, og talsvert vaxtarstopp á HSC safn miðlað af frumudauða og frumuhringsstoppi. Auk blóðmyndunar sýndu mýsnar skertan þroska í líkamsstærð og þyngd (95). Það er vel skilgreint að eyðing á epigenetic modulator gen ASXL1 í mergfrumur leiðir til uppstýrðrar beinþynningarmyndunar í tengslum við minnkun á H3K27me3 með hömlun, sem bendir til minnkaðs beinmassa og í kjölfarið skertrar BM sessvirkni (94).

Þar að auki gætu stökkbreytingar í ASXL1 tjáningu í BM-MSCs valdið minni blóðmyndandi stuðningsgetu og hlutdrægri mergmyndun, sem er sannað með því að nota erfðabreytt dýr (96). Í ljósi mögulegs hlutverks tíðar aldurstengdra stökkbreytinga í starfsemi BM sess, getur MSC öldrun auðveldað bólgu með versnandi blóðmyndandi stuðningsvirkni og hlutdrægri blóðmyndun hjá öldruðum, sem gæti leitt til meingerðar illkynja mergsjúkdóma.

Biðja um meira:

Netfang:wallence.suen@wecistanche.com whatsapp: plús 86 15292862950


Þér gæti einnig líkað