Heiðarleiki IFN merkja í ristli og endaþarmskrabbameini og ónæmismeðferð

Meirihluti ristilkrabbameinssjúklinga svarar ekki ónæmiseftirlitsstöðvun (ICB). Interferon-gamma (IFN) boðleiðin knýr sjálfsprottið og ICB-framkallað andæxlisónæmi. Í þessari umfjöllun tökum við saman nýlegar framfarir í erfðafræðilegum, erfðafræðilegum og starfrænum heilleika IFN-boðaleiðarinnar í örumhverfi krabbameins í ristli og endaþarmi og ónæmisfræðilegt mikilvægi þess í meðferðarvirkni og ónæmi gegn ICB. Ennfremur ræðum við hvernig á að miða á IFN boð til að upplýsa nýjar klínískar rannsóknir til að meðhöndla sjúklinga með ristilkrabbamein.

Í rannsókninni á að bæta ónæmi komumst við að því að útdráttur Cistanche deserticola getur einnig hjálpað til við að bæta ónæmi. Virku innihaldsefnin í Cistanche deserticola geta hamlað bólguviðbrögðum, dregið úr ónæmisbælingu og sjálfsofnæmisviðbrögðum og þannig bætt ónæmi. Með því að stuðla að þróun ónæmislíffæra: Cistanche getur einnig stuðlað að þróun ónæmislíffæra og aukið ónæmisvirkni líkamans. Á sama tíma hefur það andoxunaráhrif: Cistanche er ríkt af ýmsum andoxunarefnum, sem geta eytt sindurefnum, verndað frumur gegn oxunarskemmdum og þannig bætt ónæmi.

Smelltu hvar á að kaupa cistanche

Leitarorð:

IFNGR; interferón; MHC; Palmitoylering; T fruma; EZH2; ARID1A; PD-1; PD-L1; Apoptosis; Ferroptosis; Ristilkrabbamein; Ónæmi.

KYNNING

Snemma skimunaruppgötvun hefur bætt lifun sjúklinga með ristilkrabbamein. Hins vegar er ristilkrabbamein enn ein algengasta orsök krabbameinstengdrar dánartíðni í Bandaríkjunum og um allan heim [1]. Immune checkpoint blockade (ICB) meðferð er ný meðferðaraðferð við ristilkrabbameini. Byggt á niðurstöðum úr einni fasa III fjölsetra rannsókn [2] hefur Matvæla- og lyfjaeftirlit Bandaríkjanna (FDA) samþykkt Keytruda (pembrolizumab, einstofna mótefni gegn PD-1) til að meðhöndla lítinn undirhóp sjúklinga með ristilkrabbamein. . Byggt á samþykki FDA, er Keytruda hægt að nota sem fyrstu meðferðarúrræði fyrir sjúklinga með óskurðtækt eða meinvörpað örgervihnattaóstöðugleika-háan (MSI-H) eða mismatch repair-defence (dMMR) ristilkrabbamein án krabbameinslyfjameðferðar. Þessi ákvörðun veitir von fyrir sjúklinga með krabbameinslyfjaónæmi og seint stigs MSI-H eða dMMR ristilkrabbamein [3, 4]. Því miður, vegna þess að fáir sjúklingar hafa þessar tilteknu breytingar, bregst mikill meirihluti sjúklinga með ristil- og endaþarmskrabbamein ekki við ICB meðferð, sem undirstrikar mikilvæga þörfina á að afhjúpa frumu- og sameindaákvarðanir æxlisþols gegn ónæmisbundinni meðferð.

Æxliserfðafræðilegar og epigenetic breytingar og ónæmisbælandi net í æxlisörumhverfinu stuðla að æxlisþol gegn ICB [5]. Til dæmis, -catenin boð [6], epigenetic stjórnun [7, 8], og aðrar líffræðilegar leiðir [9-11] skerða áhrif T-frumu æxlis viðskipti og virkni. Stökkbreytingar á virkni og erfðafræðilegar breytingar á IFN-boðaleiðinni og mótefnavaka-kynningarboðaleiðum leiða til undanskots frá krabbameinsónæmi og styðja æxlisþol gegn ICB [12-15]. Sérstaklega eru erfðafræðilegar stökkbreytingar í IFN-boðaleiðinni og mótefnavaka-framleiðandi vélargenum sjaldgæfar hjá meirihluta krabbameinssjúklinga, þar með talið ristilkrabbameinssjúklingum.

Þess vegna er nauðsynlegt að kanna ónæmismeðferðarviðnám í mismunandi gerðum krabbameins í mönnum, þar með talið ristilkrabbameini. IFN merki, þar á meðal tegund I IFNs (IFN og IFN) og tegund II IFN (IFN), stjórnar æxlisónæmissvörun [16]. Við leggjum áherslu á IFN merkjaleiðina í þessari endurskoðun. Nýlegar rannsóknir hafa byrjað að kryfja vélrænt samband á milli heilleika IFN-boðaleiðarinnar og ICB-viðnáms í æxlisörumhverfinu. Með hliðsjón af mikilvægi IFN boðferilsins í æxlisónæmi og ónæmismeðferð, í þessari umfjöllun, tökum við saman núverandi skilning okkar á IFN boðleiðinni í ristli og endaþarmi og ræðum hugsanlegar nýjar meðferðaraðferðir.

FRUMAUÐUR IFNΓ Í MÍRUMVIFIÐ LITAKRABBAMBINS

Í örumhverfi krabbameins í ristli og endaþarmi eru T-frumur sem síast æxli og náttúrulegar drápsfrumur (NK) aðaluppsprettur IFN. Aðrir minniháttar þátttakendur eru Foxp3 plús CD4 plús stjórnandi T frumur (Tregs), Th17 frumur, Th22 frumur, NKT frumur, meðfæddar eitilfrumur (ILC) og mótefnavaka sýna frumur (APC).

CD8 plús T frumur

CD8 plús T frumur sem síast inn í æxli eru meðal algengustu framleiðenda IFN og stuðla mjög að ónæmi gegn æxli [17-19]. Þannig miðar mikið af æxlistengdum ónæmisstýrandi aðferðum að því að breyta CD8 plús T-frumustarfsemi. Til viðbótar við hin vel þekktu ónæmisbælandi netkerfi, þar á meðal CD4 plús Foxp3 plús Tregs, mergfrumur afleiddar bælingarfrumur (MDSCs) og ónæmishemjandi átfrumur [5], hafa nýlegar rannsóknir sýnt fram á nýjar aðferðir sem hafa áhrif á starfsemi CD8 plús T-frumna, þar á meðal að breyta IFN tjáning í örumhverfi krabbameins í ristli. Til dæmis, meðan á stöku æxlismyndun í þörmum stendur, veldur hvatvef í þekjufrumum í ristli leysihimnu gegndræpi í gegnum járnsöfnun, sem eykur í kjölfarið IFN tjáningu í CD8 plús T frumum og eykur meiriháttar vefjasamhæfisfléttu-flokks I (MHC-I) framsetningu í tannfrumum (DCs). ) [20].

Hins vegar hamla krabbameinsfrumu-tengd kerfi oft IFN framleiðslu með því að bæla CD8 plús T-frumuæxlissölu, lifun og virkni. Til dæmis tjá æxlisfrumur mjög metíónín flutningsefnið SLC43A2, sem getur keppt um metíónín umbrot í CD8 plús T frumum, sem leiðir til minnkaðrar virkjunar á STAT5 í CD8 plús T frumum og í kjölfarið skerðingu á CD8 plús T frumu IFN framleiðslu í æxlisberandi mýs og sjúklinga með ristilkrabbamein [21]. Að auki getur kólesteról dregið úr IFN framleiðslu í CD8 plús T frumum í ristilkrabbameini með því að auka streitu endoplasmic reticulum (ER) [22]. Að hindra ER streituskynjarann ​​X-box bindandi prótein 1 lækkar kólesteról í CD8 plús T frumum og getur endurheimt æxlishemjandi virkni. Örvera í þörmum getur einnig haft áhrif á CD8 plús T-frumu IFN framleiðslu. Sumir bakteríustofnar úr heilbrigðum saur úr mönnum geta stuðlað að IFN plús CD8 plús T frumum í þörmum og aukið virkni ICB í músum sem bera ristilkrabbamein [23]. Þannig geta mörg lög af stjórnunaraðferðum haft áhrif á IFN framleiðslu með CD8 plús T frumum í örumhverfi krabbameins í ristli.

CD4 plús T hjálpar (Th) hlutmengi

Þó að Th1 frumur geti verið mikilvæg uppspretta IFN, er hægt að breyta þessum frumum í virkni í örumhverfi æxlis [24]. Efnaskipti og sérstaklega loftháð glýkólýsa stjórnar CD4 plús T-frumuvirkni og IFN framleiðslu. CD4 plús T frumur ræktaðar með galaktósa, einsykru sem getur farið í glýkólýsu, sýna alvarlega galla í IFN framleiðslu [25]. Skortur á laktat dehýdrógenasa A, nauðsynlegt ensím í glýkólýsu, leiðir til minnkaðrar IFN tjáningar í CD4 plús T frumum við Th1 aðstæður [26]. Th1 frumu IFN framleiðsla er einnig stjórnað af merkjaþáttum og ónæmisbælandi ónæmisfrumum í örumhverfi krabbameins. Til dæmis geta TGF [27], umritunarþáttur p73 (æxlisprótein p73) [28], Tregs [29] og MDSCs [30] hindrað tjáningu IFN í Th1 frumum.

Burtséð frá Th1 frumum, geta önnur CD4 plús T-fruma sem síast inn í ristilkrabbamein í mönnum, þar á meðal Th17 frumur [31, 32], Th22 frumur og Tregs, tjáð IFN. Hlutverk Th17 frumna í krabbameini í ristli og endaþarmi er umdeilt, þar sem sumar rannsóknir benda til frumkvöðlavirkni og aðrar sýna aukið æxlisónæmi [32]. Th22 frumur stuðla að stofnstigi krabbameins í ristli og framvindu krabbameins í gegnum IL-22–STAT3-háð ferli í örumhverfi krabbameins í ristli og endaþarmi [33].

Hins vegar hefur hlutverk IFN framleitt af Th17 frumum og Th22 frumum ekki verið rannsakað sérstaklega í þessari eða öðrum tegundum krabbameins í mönnum. Jafnvel þó að Tregs bæli krabbameinsónæmissvörun með mörgum leiðum [34, 35], tjá Tregs einnig IFN og IFN plús Tregs eru áfram ónæmisbælandi í örumhverfi krabbameins í ristli og endaþarmi [36, 37]. Neuropilin-1 er nauðsynlegt fyrir stöðugleika og virkni Tregs sem síast inn í æxli. Tap á neuropilin-1 breytir Treg svipgerðinni og auðveldar brotthvarf æxlis [38]. Að auki eykur brottnám kjarnaþáttar κB undireiningarinnar c-Rel IFN tjáningu í Tregs og seinkar þar með æxlisvexti [39]. Truflun á CARMA1-BCL10-MALT1 merkjafléttunni í þroskuðum Tregs eykur framleiðslu á IFN í æxlisörumhverfinu, sem leiðir til skerts æxlisvaxtar [40].

Þess vegna geta mismunandi undirhópar T-frumna tjáð IFN og þar með breytt ónæmissvörun í örumhverfi krabbameins í ristli og endaþarmi.

NK frumur

NK frumur eru önnur aðal uppspretta IFN við ónæmissvörun [41]. NK frumur framleiða hratt IFN við virkjun og hafa æxlishemjandi virkni. Hins vegar getur æxlisframgangur leitt til þreytu NK frumna og þar með takmarkað æxlishemjandi möguleika NK frumna. Blokkun á eftirlitsstað viðtaka TIGIT (T-frumu immúnóglóbúlín og ónæmisviðtaka týrósín byggt hömlunarsvæði) getur snúið við útkeyrslu á æxlisíferð NK frumna og stuðlað að IFN framleiðslu í ristilkrabbameinsberandi músarlíkani [42].

NKT frumur

NKT frumur hafa tilhneigingu til að framleiða bæði bólgueyðandi og bólgueyðandi cýtókín [43]. Þessi mismunandi cýtókínframleiðsla fer eftir umhverfinu á þeim tíma sem NKT frumuvirkjun er gerð. Örvun í gegnum IL-12 viðtakann eða NKR-P1 (frumgerður NK frumuviðtaka) veldur helst NKT frumu IFN framleiðslu [44], sem er mikilvægt fyrir æxlishemjandi virkni [45]. Á sama hátt er e40 (Bhlhe40) fjölskyldumeðlimur helix–loop–helix umritunarþáttar mjög tjáður í NKT frumum og virkar sem samþáttur fyrir T-box umritunarþátt Tbx21 (T-bet), sem eykur IFN framleiðslu í NKT frumum. Tilraunagögn benda til þess að Bhlhe40- NKT frumur sem skortir hafi skert IFN framleiðslu og minnkað æxlishemjandi áhrif [46].

ILCs

Byggt á tjáningu meistara umritunarþátta og áhrifa cýtókína, er ILCs klassískt skipt í þrjá meginhópa: ILC1s, ILC2s og ILC3s. ILC1 eru háð T-veðmáli fyrir þróun þeirra, geta framleitt IFN og geta virkað við æxlisónæmiseftirlit og úthreinsun [47]. Á seint stigi ristilkrabbameins minnkar ILC1s og framleiða minna IFN [48]. Hins vegar eru ILCs virkni plast og hægt er að stjórna getu þeirra til IFN framleiðslu [49]. Til dæmis binst umritunarþátturinn GATA-bindandi prótein 3 (GATA3) í ILC2s við stjórnunarþátt ILC áhrifa gena og takmarkar þar með IFN framleiðslu [50]. ILC3 geta framleitt mikið magn af IFN og sýnt ákveðna mýkt, þar sem IL-12 getur knúið umbreytingu þessara frumna yfir í IFN-framleiðandi ILC1s [51].

APC

IL-12 og IL-18 geta örvað APC, þ.mt DCs og átfrumna, til að framleiða IFN [52, 53]. Sortuæxli manna geyma IFN sem framleiðir átfrumur í æxlisörumhverfinu [54]. Líffræðileg þýðing APC-afleidd IFN hefur ekki verið skilgreind í ónæmi fyrir ristilkrabbameini.

Í stuttu máli getur IFN verið tjáð af mörgum ónæmisfrumum í örumhverfi krabbameins í ristli og endaþarmi. Hlutfallslegt framlag hverrar frumutegundar til heildarmagns IFN getur verið háð magni og gæðum hvers ónæmisundirmengis í æxlinu og er líklega háð mörgum lögum stjórnunar í örumhverfi krabbameins í ristli og endaþarmi.

IFNΓ MERKISREGLUGERÐ Í LITARINNARKRABBABÍMI MÍRUMVIFI

IFN boðleiðin er vel stjórnað sameindanet. IFN binst IFN viðtaka (IFNGRs) og örvar Janus kínasa (JAK)-merkjabreytir og umritunarvirkja (STAT) boðferil, sem aftur virkjar IFN-örvað gen (ISG) umritunaráætlun og stjórnar ónæmissvöruninni. Bælir frumuboðaboða (SOCS) próteinfjölskyldunnar (aðallega SOCS1 og SOCS3) er vel þekktur neikvæður eftirlitsaðili IFN merkjaleiðarinnar [55]. Þess vegna lögðum við áherslu á stjórnun IFN-merkjaferilsins á epigenetic, umritunar-, eftirumritunar- og posttranslational stigum í samhengi við krabbameinsónæmi (mynd 1).

Eðlisfræðileg stjórnun

Eðlisfræðilegar histónbreytingar með polycomb repressive complex 2 (PRC2) og SWItch/Sucrose Non-Fermentable (SWI/SNF) fléttur taka þátt í stjórnun IFN boðferilsins í ristli og endaþarmi. Þessi stjórnun á sér stað að hluta til með því að stjórna Th1-gerð chemokines, svo sem chemokine (CXC mótíf) bindill 9 (CXCL9) og CXCL10, sem stjórnar nýliðun áhrifa T-frumna í örumhverfi krabbameins í ristli og endaþarmi. Aukning á zest homolog 2 (EZH2), sem er PRC2 hluti, miðlar histon H3 lysine 27 trimethylation og bælir æxlisframleiðslu CXCL9 og CXCL10 [7, 56]. Aftur á móti styður ARID1A (BAF250A), kjarnaþáttur í SWI/SNF flókinni, tjáningu CXCL9 og CXCL10 í krabbameinsfrumum úr ristli og endaþarmi manna, sem leiðir til aukinnar nýliðunar IFN-framleiðandi ónæmisfrumna [57].

Greint hefur verið frá því að erfðafræðilegur skortur á ARID1A leiðir til minnkunar á aðgengi að krómatíni á Th1-gerð chemokine staði í æxlisfrumum, þar með talið ristilkrabbameinsfrumum, og ARID1A hefur samskipti við EZH2 í gegnum karboxýlenda þess, og hindrar þar með hindrunina. áhrif EZH2 á IFN merkjamiðlaða genatjáningu [57]. Að auki getur EZH2 stjórnað IFN-merkjum með því að þagga niður innræna retroveira (ERV). Undirflokkur ERV sem kallaðir eru örvaðir 3 aðal andskynjunar afturveirukóðarraðir (SPARCS), gangast undir jákvæða endurgjöf merkja mögnun vegna andskynjunarstaðsetningar á 3ʹ-óþýddu svæði (3ʹ-UTR) ISGs. EZH2 getur þagað niður áhrif SPARCS í H69AR smáfrumukrabbameinsfrumum úr mönnum [58].

Ennfremur, sem viðbótarmáti epigenetic breytingar, stjórna histon deacetylasi (HDAC) og histon asetýltransferasi á virkan hátt STAT1 asetýleringu, sem vinnur gegn IFN-framkölluðum STAT1 fosfórun, kjarnaflutningi, DNA bindingu og markgenatjáningu. Fosfóasetýlrofinn stjórnar STAT1 merkjum með CREB bindandi próteini, HDAC3 og T-frumu prótein tyrosínfosfatasa (TCP45). HDAC hemlar hindra IFN-framkallaða STAT1 fosfórun á mikilvægum týrósínleifum í STAT1 C-endanum í blóðmyndandi frumum [59-61]. Það á enn eftir að ákvarða hvort þessar tegundir af erfðafræðilegri stjórnun eiga sér stað í ristilkrabbameinsfrumum.

DNA metýlering með DNA metýltransferasa (DNMT) og afmetýlering með tíu–ellefu umfærslufjölskyldu próteina 2 (TET2) geta einnig stjórnað IFN boðleiðinni í æxlisfrumum. DNMT1 bælir æxlisframleiðslu CXCL9 og CXCL10 og dregur í kjölfarið úr flutningi T-frumuæxla [7]. Að auki leiðir IFN örvun til fosfórunar og kjarnaflutnings á STAT1, sem leiðir til STAT1–TET2 tengsla. Mörg IFN móttækileg gen, þar á meðal PD-L1, CXCL9, CXCL10 og CXCL11, eru þögguð niður með DNA metýleringu. TET2-miðluð DNA afmetýlering eykur 5hmC gildi á hvata þessara IFN móttækilegra gena og stuðlar þar með að ónæmi gegn æxlum [62]. Þannig getur epigenetic stjórnun á IFN merkjaleiðinni haft áhrif á æxlisónæmi og ónæmismeðferð (mynd 2).

Umritunarreglugerð

Endurteknir þættir (RE) viðhalda erfðafræðilegum stöðugleika og knýja fram fjölbreytileika erfðamengis mannsins. F-Box prótein 44 (FBXO44) hefur verið skilgreint sem ómissandi bæli REs í hópi krabbameinsfrumna, þar á meðal ristilkrabbameinsfrumulínum. FBXO44 ræður SUV39H1 til REs, sem er nauðsynlegt fyrir H3K9me3-miðlaða umritunarþöggun á REs í krabbameinsfrumum. FBXO44 hömlun endurvirkjar REs, sem leiðir til IFN merkjavirkjunar í krabbameinsfrumum, eins og sést af aukinni tjáningu IFNGR1, IFNGR2 og annarra ISGs og minni tjáningu á prótein tyrosín fosfatasa nonreceptor type 2 (PTPN2), IFN merkjahemli [9] . Þess vegna getur FBXO44/SUV39H1 hömlun aukið ónæmingargetu krabbameinsfrumna og sigrast á ICB viðnám með umritunarstjórnun IFN merkja [63].

Þar að auki getur fosfatidýlínósítól 3-kínasi (PI3K) miðlað umritunarstjórnun á IFN-boðaleiðinni í æxlum. Það er gagnkvæm stjórnun á milli IFN merkjaleiðarinnar og PI3K. Þó að IFN merki virkjar PI3K, vekur PI3K samtímis umritun og þýðingu IFN-svarandi genatjáningu í músafósturtrefjum [64]. Að auki geta löng RNA (lncRNA) ekki kóðað þátt í stjórnun á tjáningu IFN markgena. Til dæmis getur lncRNA LIMIT cis-virkjað gúanýlatbindandi prótein genaklasann, sem truflar tengslin milli hitasjokkpróteins 90 og hitalostþáttar -1 (HSF1). Þessi truflun leiðir til virkjunar HSF1 og umritunaruppfærslu MHC-I í nokkrum gerðum krabbameinsfrumna, þar á meðal ristilkrabbameinsfrumum [65]. Þannig er hægt að stilla IFN merkjaleiðinni á umritunarstigi með mörgum mismunandi aðferðum.

Reglugerð eftir umritun

Greint hefur verið frá nokkrum aðferðum eftir umritun til að stýra IFN-framleiðslu í T-frumum, þar með talið T-frumum sem síast inn í æxli. CD28 samörvun [66] og prótein kínasa C virkjun [67] stuðla að stöðugleika IFN mRNA og framleiðslu IFN próteina í T frumum. Á sama hátt, skortur á adenýlat-uridylat-ríkum þáttum (AREs) innan 3ʹ-UTR viðheldur IFN mRNA stöðugleika og eykur IFN prótein tjáningu í æxlisíferð í T frumum [66]; skert loftháð glýkólýsa, sem oft á sér stað í æxlisörumhverfinu, leiðir til aukinnar GAPDH-bindingar við IFN ARE og dregur þar með úr IFN tjáningu [25]. Adenósín-í-ínósín breyting í tvíþátta RNA er mjög algeng breyting eftir umritun og þessi breyting er hvötuð af adenósín deamínasi sem verkar á RNA (ADAR) ensím. Skortur á ADAR1 klippingu leiðir til uppstýringar á IFN móttækilegri genatjáningu [68] og eykur tvíþátta RNA bindilskynjun og IFN merkjagjöf í æxlum [68]. Í samræmi við þetta gerir skortur á ADAR1 æxli næmni CT26 og MC38 ristilkrabbameins í músum fyrir ICB í múslíkönum [11].

Breyting eftir þýðingu

Breytingar eftir þýðingu á IFN merkjamiðlarum, svo sem IFNGR og JAK/STAT1, í gegnum palmitoylering, fosfórýlering og SUMOylation eru mikilvægar eftirlitsaðilar IFN merkja. IFNGR, þar á meðal IFNGR1 og IFNGR2, eru nauðsynlegir þættir í IFN merkjaleiðinni. IFNGR1 í krabbameinsfrumum í ristli og endaþarmi er hægt að palmitóýlera, sem gerir víxlverkun þess við AP3D1, ljósósóma flokkunarmillistykki, kleift og auðveldar IFNGR1 lysosomal flokkun og niðurbrot. Þannig stuðlar IFNGR1 palmitoylering að IFNGR1 niðurbroti og óstöðugleika í ristilkrabbameinsfrumum [69]. IFNGR1 gengst einnig undir hraðri K48 fjölubiquitination, sem er mótuð af glýkógen syntasa kínasa 3 beta (GSK3), í þekjufrumum og einfrumu frumulínum. GSK3 hömlun getur óstöðugleika IFNGR1 [70]. Bruton týrósín kínasa-miðluð fosfórun IFNGR2 við týrósín 289 stuðlar að IFNGR2 himnuflutningi í HEK293T frumum [71]. Þessi flutningur er nauðsynlegur til að IFNGR2 myndi virka heterodimer með IFNGR1 til að skynja utanfrumu IFN. Hins vegar á eftir að ákvarða hvort þessi stjórnun IFNGR2 á sér stað í krabbameinsfrumum í ristli og endaþarmi.

JAK1 og STAT1 miðla IFNGR merkjaflutningi. PTPN2 affosfórýlerar JAK1 og STAT1 og stjórnar neikvætt IFN merkjum. Tap á PTPN2 hefur í för með sér aukningu á kynningu á æxlismótefnavaka og verslun með T-frumur vegna aukinnar tjáningar á IFN-móttækilegum genum, þar á meðal MHC-I, Cxcl9, Cxcl10, Cxcl11 og Ccl5 [9]. JAK1 og IFNGR1 er einnig hægt að breyta með vinnupalla próteininu Ajuba LIM próteini (AJUBA). AJUBA binst sérstaklega FERM lénið (F fyrir 4.1 prótein, E fyrir ezrin, R fyrir radixin og M fyrir moesin) JAK1 og hindrar víxlverkun milli JAK1 og IFNGR1. Þar af leiðandi bælir AJUBA IFN-örvaða STAT1 fosfórun og umfærslu, sem stuðlar að vexti ristilkrabbameins [72].

Lítil oftjáning úbiquitin-like modifier (SUMO) leiðir til STAT1 SUMOylering og dregur þar með úr IFN-framkölluðum STAT1 fosfórun. IFN umritunarsvörun er næm fyrir SUMO og ginkgólíðsýra miðlar hömlun á SUMOylering, sem leiðir til mikillar IFN-framkallaðrar STAT1 fosfórunar í HeLa frumum [73]. Þannig er IFN merkjaleiðin háð margs konar breytingum eftir þýðingu og gæti verið markmið fyrir mótun æxlisónæmis.

ERFAFRÆÐINGAR OG TAP Á IFNΓ MERKI GENA

Tilkynnt hefur verið um stökkbreytingar í þáttum IFN-boðaleiðarinnar í mörgum tegundum krabbameins í mönnum, þar með talið ristilkrabbameini (tafla 1). Sérstaklega hefur tap á IFNGR tjáningu verið greint í ristilkrabbameini [69].

JAK stökkbreytingar

Æxli með mikla stökkbreytingarbyrði eru líklegri til að svara ICB meðferð. Hins vegar bregðast sumir sjúklingar ekki við þrátt fyrir mikið stökkbreytingarálag. Óvirkjandi JAK1/JAK2 stökkbreytingar finnast í sumum æxlisgerðum (sérstaklega sortuæxli), sem gerir þessar stökkbreytingar að frambjóðendum fyrir ICB ónæmi. Heil-exóm raðgreining hefur leitt í ljós arfhreinar stökkbreytingar með tap á virkni með Q503* vitleysu stökkbreytingu í geni sem kóðar JAK1, F547 splice-site stökkbreytingu í geni sem kóðar JAK2 og 4-bp S14 frameshift eyðingu í exon 1 af beta-2-míkróglóbúlínhlutanum í MHC-flokki I hjá sjúklingum með sortuæxli með meinvörpum sem eru ónæmir fyrir ICB meðferð [12]. JAK1-stökkbreyttar frumur ná ekki að hækka ISG, eins og JAK2, STAT1, STAT3, IRF1, PD-L1 og PD-L2, eftir IFN örvun. JAK2-stökkbreyttar frumur sýna algjört tap á IFN-framkölluðum JAK-STAT genum, eins og IRF1 og PD-L1 [74]. Styttingarstökkbreytingar, arfhreinar úrfellingar og lágt próteinmagn IFNGR1, IFNGR2, JAK1, JAK2, STAT1 og IRF1 hjá sortuæxlissjúklingum leiða til styttri lifun en sjúklinga með villigerð IFN merkjagena [75]. Ennfremur bregðast sjúklingar með stökkbreytingar á virkni í JAK1/2 ekki við ICB meðferð [14].

Þannig geta JAK1 og JAK2 stökkbreytingar stuðlað að ICB ónæmi hjá sjúklingum með þessar erfðabreytingar [12]. Hins vegar eru erfðabreytingar í IFN merkjagenum sjaldgæfar hjá sjúklingum með krabbamein í ristli og endaþarmi, þær koma fram hjá innan við 10 prósentum sjúklinga með kirtilkrabbamein í ristli [14]. Breytingar á starfsemismissi, þ.mt JAK1 rammabreytingar, finnast í innan við 3 prósentum af sýnum úr kirtilkrabbameini í ristli með lágan gervitunglaóstöðugleika (MSI-L) [76], sem eru 85 prósent sjúklinga með ristilkrabbamein [77]. Í ljósi þess að mikill meirihluti ristilkrabbameinssjúklinga er ekki með stökkbreytingar í IFN merkjagenum, er ólíklegt að þetta sé stórt framlag til ICB ónæmis hjá ristilkrabbameinssjúklingum.

MHC-I flóknar stökkbreytingar

MHC-I flókið samanstendur af HLA geni sem kóðar þungar keðjur og B2M geni sem kóðar létta keðju. B2M stökkbreytingar finnast hjá 3,4 prósentum sjúklinga með ristilkrabbamein [78]. B2M frávik stuðla að ICB ónæmi hjá sjúklingum með ristilkrabbamein [13].

Tap á optineurin og IFNGR1 tjáningu

Í ljósi þess að krabbameinssjúklingar í ristli og endaþarmi sýna sjaldgæfar stökkbreytingar á IFN- og MHC-merkjagenum og eru almennt ónæmar fyrir ICB, hefur nýleg rannsókn kannað aðra aðferðir sem geta takmarkað IFN boð í ristli og endaþarmi [69]. Þessi skýrsla sýnir fram á að optineurin er sameiginlegur hnútur á milli IFN og MHC-merkjagenaferilanna og tap á optineurin á sér stað í ristilkrabbameini í mönnum á fyrstu stigum. Athyglisvert er að skortur á optineurin flýtir fyrir niðurbroti IFNGR1 og afnemur MHC-I tjáningu. Þessi skortur dregur úr T-frumumiðluðu ónæmi og dregur úr virkni ónæmismeðferðar hjá músakrabbameinslíkönum og krabbameinssjúklingum. Þannig skerðir tap á optineurin heilleika IFN - og MHC-I-merkjaleiðanna með IFNGR1 niðurbroti, og knýr þar með til undanskots ónæmis og innra ónæmismeðferðarviðnáms í ristilkrabbameini [69] (mynd 3). Þannig að þó að augljóst sé að JAK1, JAK2 og B2M stökkbreytingar geti stuðlað að ónæmisviðnámi í mörgum tegundum krabbameins, getur tap á IFN merkjagenatjáningu verið ríkjandi uppspretta ICB ónæmis í ristli og endaþarmi.

TVÖFLUG Áhrif IFNΓ

IFN genaboð stuðla að sjálfsprottnu og meðferðar-framkallað ónæmi gegn krabbameini. Samt sem áður bendir uppsöfnun sönnunargagna til tvíþættra áhrifa þar sem IFN merkjagjöf stuðlar að krabbameinsþróun og undanskot frá ónæmi (mynd 4).

Hlutverk IFN í æxlishemjandi áhrifum

IFN merki gegnir mikilvægu hlutverki í ónæmi gegn æxlum. IFN örvar tjáningu MHC-I og MHC-II í æxlisfrumum og APC, eykur IL-12 framleiðslu APC, auðveldar Th1 skautun og stuðlar að verslun með T-frumur og NK frumur æxlis í gegnum Th1- gerð chemokine framleiðslu í æxlis örumhverfinu. Ennfremur getur IFN haft bein áhrif gegn krabbameini á frumufjölgun [79] og framkallað krabbameinsfrumna frumudrif [80] og drepsótt [81]. Ennfremur lækkar IFN tjáningu SLC3A2 og SLC7A11, tvær undireiningar glútamat-cystín antiporter kerfisins xc−, dregur úr upptöku cystíns af æxlisfrumum og stuðlar í kjölfarið að æxlisfrumum lípíðperoxun og ferroptosis [82, 83] (Mynd 5). ). Athyglisvert er að IFN er einn af leikmönnunum sem framkalla æxlisfrumudauða, þar með talið frumudauða, drepsótt og æðakölkun. Eðli IFN-stýrðs æxlisfrumudauða getur verið háð sérstökum undirliggjandi aðferðum, samstarfsaðilum IFN og æxlisfrumugerð í æxlisörumhverfinu [83].

Í ljósi þess að IFN er oft sleppt af virkum CD8 plús T frumum, hafa nýlegar rannsóknir kannað hversu langt IFN getur náð innan æxlis örumhverfisins. Þessar rannsóknir sýndu að IFN skynjun getur átt sér stað í langri fjarlægð frá mótefnavaka-jákvæðum (Ag) plús svæðum inn í Ag- svæði, sem gefur til kynna aðstandandi áhrif IFN [84, 85]. Þessar skýrslur benda til þess að tímabundin stjórnun IFN-merkja sé mikilvæg í ónæmissvörun gegn æxli, þar með talið æxlistengdum mótefnavaka-sértækum áhrifum og viðstöddum áhrifum, og stjórnar æxlisfrumudauða (apoptosis, drepi og ferroptosis).

Hlutverk IFN í undanskot frá krabbameinsónæmi

Auk æxliseyðandi áhrifa getur IFN stuðlað að undanskot frá æxlisónæmi. Til dæmis, IFN örvar tjáningu ónæmishemjandi sameinda, þar á meðal B7-H1 (PD-L1), indólamín 2,3- díoxýgenasa (IDO) og arginasa, í æxlisörumhverfinu. PD-L1 er tjáð í æxlisfrumum og ónæmisfrumum, sérstaklega APCs í æxlistæmandi eitlum og æxlisörumhverfi [86–89]. IFN örvar PD-L1 tjáningu mjög í örumhverfi æxlis og hindrar þar með ónæmi gegn æxli og ICB meðferð [86, 90]. IDO er kynurenín ferli ensím sem hvatar fyrsta og hraðatakmarkandi skrefið í niðurbroti tryptófans til að mynda Nformyl-kynurenine. IDO er tjáð í æxlisfrumum, bandvefsfrumum og ónæmisfrumum sem síast inn í örumhverfi æxlis. IDO stuðlar að ónæmisþolnu æxlisörumhverfi og tengist lélegum horfum í fjölmörgum tegundum krabbameins, þar á meðal ristilkrabbameini. IFN er öflugur hvati IDO tjáningar, sem virkar sem sjúkdómsvaldandi drifkraftur framvindu ristilkrabbameins. Kynurenín umbrotsefni virkja PI3K-Akt boð í æxlisþekjuvef, stuðla að frumufjölgun og mótstöðu gegn frumudauða. Þekjusértæk IDO útsláttur leiðir til minnkaðrar ristilæxlismyndunar í múslíkani af ristilkrabbameini [91]. Hins vegar er hömlun á IDO1 sem krabbameinsmeðferð enn óviss.

III. stigs, slembiröðuð, tvíblind klínísk rannsókn með IDO1 sértæka hemlinum epacadostat í samsettri meðferð með pembrolizumabi tókst ekki að bæta lifun án versnunar eða heildarlifun samanborið við einlyfjameðferð með pembrolizumab hjá sjúklingum með óskurðtæk sortuæxli eða sortuæxli með meinvörpum [92]. Hlutverk IFN í IDO1 framleiðslu í þessari rannsókn á eftir að ákvarða. Arginasi er ensím sem vatnsrofir arginín í ornitín og þvagefni. IFN örvar arginasa tjáningu í mörgum mismunandi gerðum frumna [93, 94]. Arginasi stuðlar að ónæmisbælandi virkni átfrumna, DCs og MDSCs í æxlisörumhverfinu með því að umbrotna næringarefni sem eru lykillinn að CD8 plús T-frumuvirkjun [94-96].

Í stuttu máli, kraftmikil og hreyfifræðileg áhrif IFN á ónæmingargetu og ónæmissniðganga geta ráðið úrslitum um örlög æxlisframvindu. Í samræmi við þessa hugmynd, gerir útsetning fyrir viðvarandi IFN merkjum æxlum kleift að öðlast ónæmisviðnám og eykur tjáningu ónæmishamlandi sameinda [97]. Þess vegna getur ónæmisvaldandi verkun IFN óhjákvæmilega fylgt hækkuðum ónæmissniðgangi (PDL1, IDO1 og Arg1) í örumhverfi æxlis og sértæk meðferðarsamsetning getur sigrast á þessum óæskilegu áhrifum. Byggt á þessari niðurstöðu er verið að kanna ýmsar samsettar aðferðir við ICB (tafla 2) [98]. Að hindra arýl kolvetnisviðtakaferilinn í æxlum sem tjá IDO myndi vinna bug á takmörkunum á stökum IDO miðunarefnum og bæta virkni samsettrar meðferðar með ICB [99]. Sértækur ARG1/2 hemill (OATD-02) hefur sýnt æxlishemjandi virkni í forklínískum æxlislíkönum einum sér eða ásamt and-PD-1 [100]. Því ætti að kanna að miða á IFN-framkallaða innri ónæmisbælandi aðferð hjá sjúklingum með ristilkrabbamein.

IFNΓ MERKISLEIÐ OG LITIÐARKRABBAMENN Ónæmislækningar

ICB í ristilkrabbameini

FDA hefur samþykkt tvö PD-L1/PD-1 merkjablokkandi mótefni, pembrolizumab og nivolumab, til meðferðar á sjúklingum með MSI-H eða dMMR ristilkrabbamein með meinvörpum. Þar sem ~15 prósent ristilkrabbameinssjúklinga sýna MSI-H eða dMMR [101-103], hefur mikill meirihluti ristilkrabbameinssjúklinga ekki gagn af ICB. Nokkrar áframhaldandi klínískar rannsóknir eru að meta virkni ICB ásamt krabbameinslyfjameðferð, geislameðferð og markmeðferð hjá ristilkrabbameinssjúklingum (tafla 2). Samsetningar margra ónæmisbundinna meðferða, eins og CTLA-4 og PD-1 blokka, hafa skilað bættri lifun án versnunar og heildarlifunartíðni hjá sjúklingum með dMMR-MSI-H ristilkrabbamein með meinvörpum [104, 105]. Þar sem krabbameinslyfjameðferð hefur pleiotropic ónæmisbælandi áhrif [106, 107], gæti ónæmisvaldandi krabbameinslyfjameðferð gert æxli ofnæmi fyrir ICB [108]. FOLFOX er aðal krabbameinslyfjameðferðin til meðferðar á ristilkrabbameini og inniheldur fólín (FOL), flúorúrasíl (F) og oxaliplatín (OX). Samsetning FOLFOX og and-PD-1 bætir æxlisstjórnun hjá músum sem bera krabbamein í ristli og endaþarmi [109].

Hins vegar hefur ekki enn verið sýnt fram á virkni þessarar samsetningar hjá sjúklingum [110, 111]. Í krabbameinum með meinvörpum er geislameðferð öflugt hjálparefni fyrir ónæmismeðferð, sem eykur stundum klíníska virkni og bætir lifun sjúklinga [112]. Samsetning geislameðferðar og ICB þolist vel hjá sjúklingum [113]. Hins vegar er virkni þessarar samsetningar takmörkuð hjá MSS ristilkrabbameinssjúklingum [114]. Markvissar meðferðir geta hindrað æxlisvöxt og framkallað ónæmisárás. Merkjaferill æðaþelsvaxtarþáttarviðtaka (VEGFR) getur miðlað T-frumuhömlun og aukið æxlisliðun Tregs og MDSCs [115]. Samsetning VEGF/VEGFR hemla og ICB getur skapað klínískan ávinning fyrir ristilkrabbameinssjúklinga. Svo virðist sem þessi samsetning hafi viðráðanlegt öryggissnið. Hins vegar er hlutlæg æxlissvörun enn takmörkuð hjá MSS ristilkrabbameinssjúklingum [116, 117].

Viðbótar klínískar rannsóknir eru að kanna aðrar samsetningar. Krabbameinsbóluefni geta kallað fram frumudrepandi ónæmissvörun gegn æxlissértækum mótefnavakum, þar á meðal nýmótefnavaka [118]. Núverandi klínískar rannsóknir eru að prófa samsetningu krabbameinsbóluefna og ICB hjá ristilkrabbameinssjúklingum (tafla 2). Samspil commensal baktería og ónæmisfrumna getur haft áhrif á almennt og staðbundið ónæmi í þörmum [119]. Samsetning einstofna sýklalyfsins EDP1503 og ICB getur aukið æxlissvörun hjá sjúklingum með meinvörp með ristilkrabbameini. Þessi samsetning er nú í I/II stigs rannsóknum (tafla 2).

Í ljósi þess að flestar þessara klínísku rannsókna eru í fasa I/II, hefur ekki enn verið ákvarðað meðferðaráhrif. Hvernig á að miða á ristilkrabbameinssjúklinga með MSI-L, MSS eða hæfileikaríka misræmi viðgerð er enn mikilvæg áskorun bæði vísindalega og klínískt.

Miða á IFN boðleiðina í meðferð með ristilkrabbameini

Tap á IFN merkjagenatjáningu hefur sést hjá sjúklingum með ristilkrabbamein. Aðferðir sem auka IFN merki eru skynsamleg og ný nálgun til að meðhöndla ristilkrabbameinssjúklinga (mynd 6).

Þar sem epigenetic þögn dregur úr Th1-gerð chemokines til að takmarka viðskipti T-fruma áhrifavalda í æxlið, hægir ICB ásamt EZH2 og DNMT1 hemlum krabbameinsframvindu í ID8 eggjastokkakrabbameini [7] og CT26 ristillíkönum [120]. Klínískar rannsóknir með samsetningu DNMT hemla og ICB eru á fyrstu stigum [121]. Ein II. stigs rannsókn sýndi að pembrolizumab (and-PD-1 mótefni) ásamt azacytidíni (DNMT hemill) var framkvæmanlegt með þolanlegu öryggissniði. Hins vegar gaf þessi samsetning lágmarks æxlishemjandi áhrif fyrir MSS krabbamein í ristli með meinvörpum [121]. Á eftir að ákvarða hvort azacytidín hafi áhrif á IFN-boðaleiðina hjá þessum sjúklingum og hvort hægt sé að meta aðra DNMT hemla klínískt.

Tap á TET2 dregur úr IFN merkjum og dregur úr Th1-gerð chemokine tjáningu í MC38 frumum úr ristilkrabbameini í músum. C-vítamín/laskorbínsýra getur örvað TET-virkni og þar með aukið kemokíntjáningu af Th1-gerð og æxlisíferð T-frumna og leitt til aukinnar æxlisónæmis og ICB-virkni í músum með ígræddar B16-OVA frumur [62 ]. Þannig gæti C-vítamín hugsanlega verið notað í tengslum við ICB til að auka virkni.

Í ljósi þess að IFNGR1 palmitoylation er nauðsynleg fyrir samspil þess við AP3D1 og síðari IFNGR1 lysosomal flokkun og niðurbrot í ristilkrabbameini, getur bæling á IFNGR1 palmitoylation endurheimt IFN merki heilleika krabbameins og gert ristilkrabbameinsfrumur næm fyrir ónæmismeðferð [69]. Að miða á stöðugleika IFNGR1, þar með talið palmitoylering, getur verið vænleg aðferð til að sigrast á innri ICB ónæmi hjá sjúklingum með ristilkrabbamein.

NIÐURSTAÐA

ICB hefur verið samþykkt til að meðhöndla ristilkrabbameinssjúklinga með dMMR-MSI-H meinvörp. Hins vegar svara ekki allir sjúklingar með dMMR-MSI-H og nánast enginn án þessara breytinga á áhrifaríkan hátt við ICB. Til að bæta niðurstöður ristilkrabbameinssjúklinga er verið að kanna samsetta meðferð með ICB í mismunandi klínískum rannsóknum. Flestar þessar fyrstu klínísku rannsóknir sýna viðunandi öryggissnið. Með hliðsjón af mikilvægi IFN boðferilsins í ónæmi fyrir ristilkrabbameini og að óvirk IFN boð í æxlisfrumum eru kerfi ónæmismeðferðarþols, er mikilvægt að rannsaka hreyfibreytingar á IFN boðleiðinni meðan á ICB stendur hjá sjúklingum með ristilkrabbamein. Ný klínísk forrit stafa af vísindalegum byltingum með grunnrannsóknum og uppgötvunum, og dýpri skilningur á heilleika IFN merkjaleiða í örumhverfi krabbameins í ristli og endaþarmi er mikilvægur. Ný innsýn í erfðafræðilega, epigenetic og efnaskiptastjórnun IFN merkja mun greiða brautina fyrir nýjar klínískar rannsóknir og nýjar ónæmisbundnar meðferðir fyrir sjúklinga með ristilkrabbamein.

HEIMILDIR

1. Siegel RL, Miller KD, Goding Sauer A, Fedewa SA, Butterly LF, Anderson JC, o.fl. Tölfræði um ristilkrabbamein, 2020. CA Cancer J Clin. 2020;70:145–64.

2. André T, Shiu KK, Kim TW, Jensen BV, Jensen LH, Punt C, o.fl. Pembrolizumab í örgervihnattaóstöðugleika - háþróað krabbamein í ristli og endaþarmi. N Engl J Med. 2020;383:2207–18.

3. Le DT, Uram JN, Wang H, Bartlett BR, Kemberling H, Eyring AD, et al. PD-1 blokkun í æxlum með skort á misjafnri viðgerð. N Engl J Med. 2015;372:2509–20

4. Le DT, Durham JN, Smith KN, Wang H, Bartlett BR, Aulakh LK, et al. Ósamræmi viðgerðarskortur spáir fyrir um svörun fastra æxla við PD-1 blokkun. Vísindi. 2017;357:409–13.

5. Pitt JM, Vétizou M, Daillère R, Roberti MP, Yamazaki T, Routy B, o.fl. Ónæmiskerfi fyrir blokkun ónæmiseftirlitsstaða í krabbameini: innri og ytri þættir æxlis. Ónæmi. 2016;44:1255–69.

6. Spranger S, Bao R, Gajewski TF. Sortuæxli-intrinsic -catenin boð koma í veg fyrir ónæmi gegn æxlum. Náttúran. 2015;523:231–5.
7. Peng D, Kryczek I, Nagarsheth N, Zhao L, Wei S, Wang W, et al. Eðlisfræðileg þöggun TH 1-lyfjalyfja mótar æxlisónæmi og ónæmismeðferð. Náttúran. 2015;527:249–53.

8. Sheng W, LaFleur MW, Nguyen TH, Chen S, Chakravarthy A, Conway JR, et al. LSD1 brottnám örvar ónæmi gegn æxlum og gerir stöðvunarstöðva kleift. Cell. 2018;174:549–63.

9. Manguso RT, Pope HW, Zimmer MD, Brown FD, Yates KB, Miller BC, et al. In vivo CRISPR skimun auðkennir Ptpn2 sem krabbameinsónæmismeðferðarmarkmið. Náttúran. 2017;547:413–8.

10. Patel SJ, Sanjana NE, Kishton RJ, Eidizadeh A, Vodnala SK, Cam M, o.fl. Greining nauðsynlegra gena fyrir ónæmismeðferð með krabbameini. Náttúran. 2017;548:537–42.

11. Ishizuka JJ, Manguso RT, Cheruiyot CK, Bi K, Panda A, Iracheta-Vellve A, et al. Tap á ADAR1 í æxlum sigrar viðnám gegn blokkun ónæmiseftirlitsstaða. Náttúran. 2019;565:43–8.

12. Zaretsky JM, Garcia-Diaz A, Shin DS, Escuin-Ordinas H, Hugo W, Hu-Lieskovan S, et al. Stökkbreytingar sem tengjast áunninni ónæmi gegn PD-1 blokkun í sortuæxlum. N Engl J Med. 2016;375:819–29.

13. Sade-Feldman M, Jiao YJ, Chen JH, Rooney MS, Barzily-Rokni M, Eliane JP, o.fl. Ónæmi fyrir meðferð með blokkun eftirlitsstaða með því að óvirkja mótefnavakakynningu. Nat Commun. 2017;8:1–11.

14. Shin DS, Zaretsky JM, Escuin-Ordinas H, Garcia-Diaz A, Hu-Lieskovan S, Kalbasi A, et al. Aðal ónæmi gegn PD-1 blokkun sem miðlað er af JAK1/2 stökkbreytingum. Krabbamein Uppgötv. 2017;7:188–201.

15. Gao J, Shi LZ, Zhao H, Chen J, Xiong L, He Q, o.fl. Tap á IFN-ferilsgenum í æxlisfrumum sem aðferð við ónæmi gegn and-CTLA-4 meðferð. Cell. 2016;167:397–404.

16. Dunn GP, ​​Koebel CM, Schreiber RD. Interferón, ónæmi og ónæmisbreyting krabbameins. Nat Rev Immunol. 2006;6:836–48.

17. Komita H, Homma S, Saotome H, Zeniya M, Ohno T, Toda G. Interferon-gamma framleitt af interleukin-12-virkjuð æxli sem síast inn í CD8 plús T frumur framkallar beint frumudauða lifrarfrumukrabbameins í músum. J Hepatol. 2006;45:662–72.

18. Farhood B, Najafi M, Mortezaee K. CD8 auk frumudrepandi T eitilfrumna í krabbameinsónæmismeðferð: endurskoðun. J Cell Physiol. 2019;234:8509–21.

19. de Araújo-Souza PS, Hanschke S, Nardy A, Sécca C, Oliveira-Vieira B, Silva KL, et al. Mismunandi interferónframleiðsla með barnalegum og minnislíkum CD8 T frumum. J Leukoc Biol. 2020;108:1329–37.

20. Ziegler PK, Bollrath J, Pallangyo CK, Matsutani T, Canli Ö, De Oliveira T, o.fl. Mitophagy í þekjufrumum þarma kallar fram aðlögunarónæmi meðan á æxlismyndun stendur. Cell. 2018;174:88–101.

21. Bian Y, Li W, Kremer DM, Sajjakulnukit P, Li S, Crespo J, et al. Krabbamein SLC43A2 breytir T-frumu metíónínumbrotum og histónmetýleringu. Náttúran. 2020;585:277–82.

22. Ma X, Bi E, Lu Y, Su P, Huang C, Liu L, o.fl. Kólesteról veldur þreytu CD8 plús T frumu í örumhverfi æxlis. Cell Metab. 2019;30:143–56.

23. Tanoue T, Morita S, Plichta DR, Skelly AN, Suda W, Sugiura Y, et al. Skilgreint commensal hópur kallar fram CD8 T frumur og ónæmi gegn krabbameini. Náttúran. 2019;565:600–5.

24. Schoenborn JR, Wilson CB. Stjórnun á interferóni- meðan á meðfæddri og aðlögunarhæfni ónæmissvörun stendur. Adv Immunol. 2007;96:41–101.

25. Chang CH, Curtis JD, Maggi LB Jr, Faubert B, Villarino AV, O'Sullivan D, o.fl. Eftir umritunarstjórnun á virkni T-frumuáhrifa með loftháðri glýkólýsu. Cell. 2013;153:1239–51.

26. Peng M, Yin N, Chhangawala S, Xu K, Leslie CS, Li MO. Loftháð glýkólýsa stuðlar að sérhæfingu T-hjálpar 1 frumna í gegnum epigenetic kerfi. Vísindi. 2016;354:481–4.

27. Tauriello D, Palomo-Ponce S, Stork D, Berenguer-Llergo A, Badia-Ramentol J, Iglesias M, et al. TGF knýr ónæmisundanskot í erfðafræðilega enduruppgerðum ristilkrabbameini meinvörpum. Náttúran. 2018;554:538–43.

28. Ren M, Kazemian M, Zheng M, He J, Li P, Oh J, o.fl. Umritunarstuðull p73 stjórnar Th1 aðgreiningu. Nat Commun. 2020;11:1–12.

29. Maj T, Wang W, Crespo J, Zhang H, Wang W, Wei S, et al. Oxunarálag stjórnar reglulegri frumufrumu og bælavirkni T-frumu og PD-L1-blokkunarþol í æxlum. Nat Immunol. 2017;18:1332–41.

30. Zou W. Ónæmisbælandi net í æxlisumhverfinu og lækningalega mikilvægi þeirra. Nat Rev krabbamein. 2005;5:263–74.

31. Kryczek I, Banerjee M, Cheng P, Vatan L, Szeliga W, Wei S, o.fl. Svipgerð, dreifing, myndun og starfrænt og klínískt mikilvægi Th17 frumna í æxlisumhverfi manna. Blóð. 2009;114:1141–9.

32. Zou W, Restifo NP. TH 17 frumur í æxlisónæmi og ónæmismeðferð. Nat Rev Immunol. 2010;10:248–56.

33. Kryczek I, Lin Y, Nagarsheth N, Peng D, Zhao L, Zhao E, o.fl. IL-22 plús CD4 plús T frumur stuðla að stöngli í ristli og endaþarmi með virkjun STAT3 umritunarþáttar og örvun metýltransferasans DOT1L. Ónæmi. 2014;40:772–84.

34. Zou W. Regulatory T frumur, æxlisónæmi og ónæmismeðferð. Nat Rev Immunol. 2006;6:295–307.

35. Curiel TJ, Coukos G, Zou L, Alvarez X, Cheng P, Mottram P, et al. Sérstök nýliðun á reglulegum T-frumum í eggjastokkakrabbameini stuðlar að ónæmisréttindum og spáir minni lifun. Nat Med. 2004;10:942–9.

36. Kryczek I, Wei S, Zou L, Altuwaijri S, Szeliga W, Kolls J, et al. Framúrskarandi: Th17 og reglubundin T-frumuvirkni og stjórnun IL-2 í æxlisörumhverfinu. J Immunol. 2007;178:6730–3.

37. Kryczek I, Liu R, Wang G, Wu K, Shu X, Szeliga W, et al. FOXP3 skilgreinir reglubundnar T frumur í æxlum og sjálfsofnæmissjúkdómum í mönnum. Cancer Res. 2009;69:3995–4000.

38. Overacre-Delgoffe AE, Chikina M, Dadey RE, Yano H, Brunazzi EA, Shayan G, et al. Interferón knýr Treg viðkvæmni til að stuðla að ónæmi gegn æxlum. Cell. 2017;169:e1111–41.

39. Grinberg-Bleyer Y, Oh H, Desrichard A, Bhatt DM, Caron R, Chan TA, et al. NF-κB c-Rel skiptir sköpum fyrir eftirlitsstöð T frumu ónæmiskerfisins í krabbameini. Cell. 2017;170:1096–108. e1013.

40. Di Pilato M, Kim EY, Cadilha BL, Prüßmann JN, Nasrallah MN, Seruggia D, o.fl. Miðun á CBM flókið veldur því að T-reg frumur frumur æxli fyrir ónæmiseftirlitsmeðferð. Náttúran. 2019;570:112–6.

41. Zhuang X, Veltri DP, Long EO. CRISPR skjár um erfðamengi sýnir krabbameinsfrumuþol gegn NK frumum af völdum NK-afleiddrar IFN-. Framan Immunol. 2019;10:2879. 42. Zhang Q, Bi J, Zheng X, Chen Y, Wang H, Wu W, o.fl. Blokkun á eftirlitsstað viðtaka TIGIT kemur í veg fyrir þreytu NK frumna og vekur öflugt ónæmi gegn æxli. Nat Immunol. 2018;19:723–32.

43. Tahir SM, Cheng O, Shaulov A, Koezuka Y, Bubley GJ, Wilson SB, o.fl. Tap á IFN-gamma framleiðslu af óbreytilegum NK T frumum í langt gengnu krabbameini. J Immunol. 2001;167:4046–50.

44. Smyth MJ, Crowe NY, Hayakawa Y, Takeda K, Yagita H, Godfrey DI. NKT frumur - leiðarar æxlisónæmis? Curr Opin Immunol. 2002;14:165–71.

45. Smyth MJ, Crowe NY, Pellicci DG, Kyparissoudis K, Kelly JM, Takeda K, o.fl. Röð framleiðsla á interferóni- með NK1. 1 plús T frumur og náttúrulegar drápsfrumur eru nauðsynlegar fyrir meinvörpandi áhrif -galaktósýlceramíðs. Blóð. 2002;99:1259–66.

46. ​​Kanda M, Yamanaka H, ​​Kojo S, Usui Y, Honda H, Sotomaru Y, o.fl. Umritunarstillir Bhlhe40 virkar sem cofactor T-bet við stjórnun á IFN- framleiðslu í iNKT frumum. Proc Natl Acad Sci USA. 2016;113:E3394–402.

47. Spits H, Bernink JH, Lanier L. NK frumur og tegund 1 meðfæddar eitilfrumur: samstarfsaðilar í vörn hýsils. Nat Immunol. 2016;17:758–64.

48. Wang S, Qu Y, Xia P, Chen Y, Zhu X, Zhang J, o.fl. Aðgreining á æxlisíferð meðfæddra eitilfrumna meðan á framvindu ristilkrabbameins stendur. Cell Res. 2020;30:610–22.

49. Bal SM, Golebski K, Spits H. Mýktleiki meðfæddra eitilfrumuhlutahópa. Nat Rev Immunol. 2020;20:552–65.

50. Shih HY, Sciumè G, Mikami Y, Guo L, Sun HW, Brooks SR, et al. Þroskaöflun á regulome liggur til grundvallar meðfæddri eitilfrumuvirkni. Cell. 2016;165:1120–33.

51. Bernink JH, Krabbendam L, Germar K, de Jong E, Gronke K, Kofoed-Nielsen M, et al. Interleukin-12 og -23 stjórna mýkt CD127 auk hóps 1 og hóps 3 meðfæddra eitilfrumna í þarma lamina propria. Ónæmi. 2015;43:146–60.

52. Ohteki T, Fukao T, Suzue K, Maki C, Ito M, Nakamura M, et al. Interleukin 12- háð interferón-gamma framleiðsla með CD8alpha plús eitilfrumu dendritic frumur. J Exp Med. 1999;189:1981–6.

53. Darwich L, Coma G, Peña R, Bellido R, Blanco EJ, Este JA, o.fl. Seyting interferóns með átfrumum úr mönnum sýnd á einsfrumustigi eftir samörvun með interleukin (IL)-12 plús IL-18. Ónæmisfræði. 2009;126:386–93.

54. Zaidi MR, Merlino G. The two faces of interferon-in cancer. Clin Cancer Res. 2011;17:6118–24.

55. Liau NPD, Laktyushin A, Lucet IS, Murphy JM, Yao S, Whitlock E, o.fl. Sameindagrundvöllur JAK/STAT hömlunar með SOCS1. Nat Commun. 2018;9:1–14.

56. Nagarsheth N, Peng D, Kryczek I, Wu K, Li W, Zhao E, et al. PRC2 þaggar efnafræðilega niður af Th1-gerð chemokines til að bæla T-frumusölu í ristli. Cancer Res. 2016;76:275–82.

57. Li J, Wang W, Zhang Y, Cieślik M, Guo J, Tan M, et al. Stökkbreytingar í ARID1A móta krabbameinsónæmissvipgerð og ónæmismeðferð. J Clin Rannsókn. 2020;130:2712–26.

58. Cañadas I, Thummalapalli R, Kim JW, Kitajima S, Jenkins RW, Christensen CL, o.fl. Meðfædd ónæmi æxlis sem frumbyggt er af sértækum interferón-örvuðum innrænum retroveirum. Nat Med. 2018;24:1143–50.

59. Klampfer L, Huang J, Swaby LA, Augenlicht L. Krafa um virkni histón deasetýlasa fyrir merki um STAT1. J Biol Chem. 2004;279:30358–68.

60. Krämer OH, Knauer SK, Greiner G, Jandt E, Reichardt S, Gührs KH, et al. Fosfórýlerunar-asetýlerunarrofi stjórnar STAT1 merkjum. Genes Dev. 2009;23:223–35.

61. Ginter T, Bier C, Knauer SK, Sughra K, Hildebrand D, Münz T, et al. Histon deacetylasa hemlar hindra IFN-framkallaða STAT1 fosfórun. Cell Merki. 2012;24:1453–60.

62. Xu Yp, Lv L, Liu Y, Smith MD, Li WC, Tan XM, o.fl. Æxlisbælandi TET2 stuðlar að krabbameinsónæmi og virkni ónæmismeðferðar. J Clin Rannsókn. 2019;129:4316–31.

63. Shen JZ, Qiu Z, Wu Q, Finlay D, Garcia G, Sun D, ​​o.fl. FBXO44 stuðlar að DNA-afritunartengdri endurteknum þáttaþöggun í krabbameinsfrumum. Cell. 2021;184:352–69. e323.

64. Kaur S, Sassano A, Joseph AM, Majchrzak-Kita B, Eklund EA, Verma A, o.fl. Tvöfalt stjórnunarhlutverk fosfatidýlínósítóls 3-kínasa í IFN merkjum. J Immunol. 2008;181:7316–23.

65. Li G, Kryczek I, Nam J, Li X, Li S, Li J, o.fl. LIMIT er ónæmisvaldandi lncRNA í krabbameinsónæmi og ónæmismeðferð. Nat Cell Biol. 2021;23:526–37.

66. Salerno F, Guislain A, Freen-Van Heeren JJ, Nicolet BP, Young HA, Wolkers. Oncoimmunology. 2019;8:e1532762.

67. Salerno F, Paolini NA, Stark R, von Lindern M, Wolkers MC. Sérstakir PKC-miðlaðir atburðir eftir umritun setja hreyfihvörf cýtókínaframleiðslu í CD8 plús T frumum. Proc Natl Acad Sci USA. 2017;114:9677–82.

68. Liddicoat BJ, Piskol R, Chalk AM, Ramaswami G, Higuchi M, Hartner JC, et al. RNA breyting með ADAR1 kemur í veg fyrir að MDA5 skynjar innrænt dsRNA sem ekki sjálft. Vísindi. 2015;349:1115–20.

69. Du W, Hua F, Li X, Zhang J, Li S, Wang W, et al. Tap á optineurin knýr krabbameinsónæmis undanskot með palmitoylation-háðri IFNGR1 lysosomal flokkun og niðurbroti. Krabbamein Uppgötv. 2021;11:1826–43.

70. Londino JD, Gulick DL, Lear TB, Suber TL, Weathington NM, Masa LS, o.fl. Breyting eftir þýðingu á interferón-gamma viðtakanum breytir stöðugleika hans og boðskap. Biochem J. 2017;474:3543–57.

71. Xu X, Xu J, Wu J, Hu Y, Han Y, Gu Y, o.fl. Fosfórýleringarmiðluð IFN-R2 himnuflutningur er nauðsynlegur til að virkja meðfædd svörun átfrumna. Cell. 2018;175:1336–51. e1317.

72. Jia H, Song L, Cong Q, Wang J, Xu H, Chu Y, o.fl. LIM próteinið AJUBA stuðlar að lifun ristilkrabbameinsfrumna með bælingu á JAK1/STAT1/IFIT2 netinu. Oncogen. 2017;36:2655–66.

73. Maarifi G, Maroui MA, Dutrieux J, Dianoux L, Nisole S, Chelbi-Alix MK. Lítill ubiquitin-líkur breytir breytir IFN svörun. J Immunol. 2015;195:2312–24.

74. Garcia-Diaz A, Shin DS, Moreno BH, Saco J, Escuin-Ordinas H, Rodriguez GA, et al. Interferon viðtaka boðleiðir sem stjórna PD-L1 og PD-L2 tjáningu. Frumfulltrúi 2017;19:1189–201.

75. Sucker A, Zhao F, Pieper N, Heeke C, Maltaner R, Stadtler N, et al. Áunnið IFN ónæmi skerðir ónæmi gegn æxli og veldur T-frumuþolnum sortuæxlum. Nat Commun. 2017;8:1–15.

76. Albacker LA, Wu J, Smith P, Warmuth M, Stephens PJ, Zhu P, et al. Tap á virkni JAK1 stökkbreytingar eiga sér stað í mikilli tíðni í krabbameinum með óstöðugleika örgervihnatta og benda til undanskot frá ónæmi. PLoS One. 2017;12:e0176181.

77. Ganesh K, Stadler ZK, Cercek A, Mendelsohn RB, Shia J, Segal NH, et al. Ónæmismeðferð við ristilkrabbameini: rökstuðningur, Challe, þarfir og möguleikar. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2019;16:361–75.

78. Middha S, Yaeger R, Shia J, Stadler ZK, King S, Guercio S, et Meirihluti borga B2Mmutant og skorts ristilkrabbameins ná klínískum ávinningi af ónæmiseftirlitshemlum og eru óstöðugleikar í örgervihnöttum. JCO Precis Oncol. 2019;3:1–14.

79. Wang L, Wang Y, Song Z, Chu J, Qu X. Skortur á interferón-gamma eða viðtaka þess stuðlar að þróun ristilkrabbameins. J Interferon Cytokine Res. 2015;35:273–80.

80. Chawla-Sarkar M, Lindner DJ, Liu YF, Williams BR, Sen GC, Silverman RH, o.fl. Apoptosis og interferón: hlutverk interferón-örvaðra gena sem miðlara frumudauða. Apoptosis. 2003;8:237–49.

81. Thapa RJ, Basagoudanavar SH, Nogusa S, Irrinki K, Mallilankaraman K, Slifker MJ, et al. NF-KB verndar frumur gegn gamma-interferón-völdum RIP1-háð drepi. Mol Cell Biol. 2011;31:2934–46.

82. Wang W, Green M, Choi JE, Gijón M, Kennedy PD, Johnson JK, o.fl. CD8 plús T-frumur regultumormour ferroptosis meðan á ónæmismeðferð með krabbameini stendur. Náttúran. 2019;569:270–4. 83. Grænn DR. Næsti áratugur frumudauðarannsókna: fimm gátur. Cell. 2019;177:1094–1107.

84. Hoekstra ME, Bornes L, Dijkgraaf FE, Philips D, Pardieck IN, Toebes M, et Long distance-ance modulation of bystander æxlisfrumum með CD8 plús T-frumu-seyttum IFN-. Nat Cancer. 2020;1:291–301.

85. Thibaut R, Bost P, Milo I, Cazaux M, Lemaître F, Garcia Z, et al. Bystander IFN-virkni stuðlar að útbreiddri og viðvarandi cýtókínboðum sem breyta örumhverfi æxlis. Nat Cancer. 2020;1:302–14.

86. Curiel TJ, Wei S, Dong H, Alvarez X, Cheng P, Mottram P, et al. Hindrun á B7-H1 bætir mergfrumueyðandi dendrite-miðlungs dagsett ónæmi gegn æxlum. Nat Med. 2003;9:562–7.

87. Lin H, Wei S, Hurt EM, Green MD, Zhao L, Vatan L, o.fl. Tjáning hýsils á PD-L1 ákvarðar virkni PD-L1-ferilslokunar-miðlaðrar æxlishvarfs. J Clin Rannsókn. 2018;128:805–15.

88. Zou W, Chen L. Hindrandi B7-fjölskyldusameindir í örumhverfi æxla okkar. Nat Rev Immunol. 2008;8:467–77.

89. Diskin B, Adam S, Cassini MF, Sanchez G, Liria M, Aykut B, et al. PD-L1 þátttöku á T-frumum stuðlar að sjálfsþoli og bælingu nærliggjandi átfrumna og áhrifa-T-frumna í krabbameini. Nat Immunol. 2020;21:442–54.

90. Kryczek I, Wei S, Gong W, Shu X, Szeliga W, Vatan L, o.fl. Framúrskarandi: IFN- gerir APC kleift að stuðla að minni Th17 og draga úr þróun Th1 frumna. J Immunol. 2008;181:5842–6.

91. Bishnupuri KS, Alvarado DM, Khouri AN, Shabsovich M, Chen B, Dieckgraefe BK, et al. Umbrotsefni IDO1 og kynurenínferla virkja PI3K-Akt boð í æxlisþekju ristli til að stuðla að útbreiðslu krabbameinsfrumna og hindra frumudauða. Cancer Res. 2019;79:1138–50.

92. Long GV, Dummer R, Hamid O, Gajewski TF, Caglevic C, Dalle S, et al. Epacadostat ásamt pembrolizumab samanborið við lyfleysu ásamt pembrolizumab hjá sjúklingum með óskurðtækt sortuæxli eða sortuæxli með meinvörpum (ECHO-301/KEYNOTE-252): tvíblind rannsókn með slembivali. Lancet Oncol. 2019;20:1083–97.

93. Liscovsky MV, Ranocchia RP, Gorlino CV, Alignani DO, Morón G, Maletto BA, o.fl. Interferon-priming tekur þátt í virkjun arginaseoligodeoxynucleotides sem innihalda CpG mótíf í músa átfrumum. Ónæmisfræði. 2009;128:e159–69.

94. Wilke CM, Wei S, Wang L, Kryczek I, Kao J, Zou W. Tvöföld líffræðileg áhrif frumtofnanna interleukin-10 og interferón-. Cancer Immunol Immunother. 2011;60:1529–41.

95. Mondanelli G, Bianchi R, Pallotta MT, Orabona C, Albini E, Iacono A, et al. Sendileið milli arginíns og tryptófans umbrots veitir ónæmisbælandi eiginleika á tannfrumur. Ónæmi. 2017;46:233–44.

96. Xia H, Li S, Li X, Wang W, Bian Y, Wei S, et al. Sjálfsátsaðlögun að oxunarálagi breytir lifun átfrumna í kviðarholi og meinvörpum í krabbameini í eggjastokkum. JCI innsýn. 2020;5:e141115.

97. Benci JL, Xu B, Qiu Y, Wu TJ, Dada H, Twyman-Saint Victor C, o.fl. Æxlisinterferónmerki stjórnar fjölgena mótspyrna gegn blokkun ónæmiseftirlitsstaða. Cell. 2016;167:1540–54. e1512.

98. Zou W, Wolchok JD, Chen L. PD-L1 (B7-H1) og PD-1 leiðarlokun fyrir krabbameinsmeðferð: aðferðir, lífvísar við svörun og samsetningar. Sci Transl Med. 2016;8:328rv4.

99. Campesato LF, Budhu S, Tchaicha J, Weng CH, Gigoux M, Cohen IJ, et al. Blokkun á AHR takmarkar bælaás Treg-átfrumna sem framkallað er af L-kynureníni. Nat Commun. 2020;11:4011.

100. Horvath L, Thienpont B, Zhao L, Wolf D, Pircher A. Að sigrast á ónæmismeðferðarþoli í lungnakrabbameini sem ekki er af smáfrumugerð (NSCLC) - nýjar aðferðir og framtíðarhorfur. Mol Krabbamein. 2020;19:141.

101. Boland CR, Goel AJG. Óstöðugleiki örsatellita í ristilkrabbameini. Meltingarfærafræði. 2010;138:2073–87. e2073.

102. André T, Shiu KK, Kim TW, Jensen BV, Jensen LH, Punt C, o.fl. Pembrolizumab í örgervihnattaóstöðugleika-háþróuðu krabbameini í ristli og endaþarmi. N Engl J Med. 2020;383:2207–18.

103. Koopman M, Kortman GA, Mekenkamp L, Ligtenberg MJ, Hoogerbrugge N, Antonini NF, et al. Skortur á ósamræmi viðgerðarkerfi hjá sjúklingum með af og til langt gengið krabbamein í ristli. Br J Krabbamein. 2009;100:266–73.

104. Overman MJ, Lonardi S, Wong K, Lenz HJ, Gelsomino F, Aglietta M, et Varanlegur klínískur ávinningur með nivolumab plús ipilimumab í DNA missamræmi viðgerða-skorts/mikrósatellite óstöðugleika-mikil meinvörpum ristilkrabbameini. J Clin Oncol. 2018;36:773–9.

105. Lenz HJ, Lonardi S, Zagonel V, Cutsem EV, Overman MJ. Nivolumab plógskammtur af ipilimumab sem fyrsta meðferð við óstöðugleika í örgervihnöttum-háum/DNA missamræmi viðgerð ábótavant með meinvörpum ristilkrabbameini: Klínísk uppfærsla. J Clin Oncol. 2020;38:11.

106. Galluzzi L, Buqué A, Kepp O, Zitvogel L, Kroemer G. Ónæmisfræðileg áhrif hefðbundinnar krabbameinslyfjameðferðar og markvissa krabbameinslyfja. Krabbameinsfruma. 2015;28:690–714.

107. Zitvogel L, Galluzzi L, Smyth MJ, Kroemer G. Verkunarháttur hefðbundinna og markvissra krabbameinslyfja: að endurræsa ónæmiseftirlit. Ónæmi. 2013;39:74–88.

108. Pfirschke C, Engblom C, Rickelt S, Cortez-Retamozo V, Garris C, Pucci F, et al. Ónæmisvaldandi lyfjameðferð gerir æxli næm fyrir meðferð með eftirlitsstöðvum. Ónæmi. 2016;44:343–54.

109. Guan Y, Kraus SG, Quaney MJ, Daniels MA, Mitchem Teixeiraeiro E. FOLFOX krabbameinslyfjameðferð dregur úr þreytu CD8 T eitilfrumna og eykur virkni eftirlitsstöðvunar í ristli og endaþarmi. Front Oncol. 2020;10:586.

110. Shahda S, Noonan AM, Bekaii-Saab TS, O'Neil BH, El-Rayes BF. II. stigs rannsókn á pembrolizumabi ásamt mFOLFOX6 fyrir sjúklinga með langt gengið ristilkrabbamein. J Clin Oncol. 2017;35:3541.

111. Bordonaro R, Calvo A, Auriemma A, Hollebecque A, Rubovszky G, Saunders MP, o.fl. Trifluridin/tipiracil ásamt oxaliplatini og annað hvort bevacizumabi eða nivolumabi: niðurstöður stækkunarhluta I. stigs rannsóknar hjá sjúklingum með ristilkrabbamein með meinvörpum. J Clin Oncol. 2020;38:140.

112. Formenti SC, Demaria S. Sameining geislameðferðar og krabbameinsónæmismeðferðar: hugmyndafræðibreyting. J. Natl Cancer Inst. 2013;105:256–65.

113. Deming DA, Emmerich P, Turk AA, Lubner SJ, Bassetti MF. Pembrolizumab (Pem) í samsettri meðferð með steríótaktískri líkamsgeislameðferð (SBRT) við skurðtækum lifrarfáskekkjuvörpum MSS/MMR hæfum ristilkrabbameini (CRC). J Clin Oncol. 2020;38:4046.

114. Wang C, Park J, Ouyang C, Longmate JA, Tajon M, Chao J, et al. Frumhagkvæmnirannsókn á yttríum-90 geislamyndun í lifur, fylgt eftir með durvalumab og tremelimumabi hjá sjúklingum með lifrarmeinvörp í ristli og endaþarmi sem eru stöðug með örgervitungl. Krabbameinslæknir. 2020;25:382–e776.

115. Yang J, Jan J, Liu B. Að miða á VEGF/VEGFR til að móta ónæmi gegn æxli. Framan Immunol. 2018;9:978.

116. Fukuoka S, Hara H, Takahashi N, Kojima T, Shitara K. Regorafenib ásamt nivolumab hjá sjúklingum með langt gengið maga- (GC) eða ristil- og endaþarmskrabbamein (CRC): opinn, skammtastærður og skammtaútvíkkun áfangi 1b prufa (REGONIVO, EPOC1603). J Clin Oncol. 2019;37:2522.

117. Rahma OE, Cleary JM, Schlechter BL, Ng K, Hodi FS. Stig Ib rannsókn á pembrolizumab og trebananibi (angíópóíetín-2 hemill [Ang-2]): Bráðabirgðagreining ristilkrabbameins (CRC) hópur. J Clin Oncol. 2019;37:e14160

118. Jiang S, Good D, Wei MQ. Bólusetningar fyrir ristilkrabbameini: framfarir, aðferðir og ný hjálparefni. Int J Mol Sci. 2019;20:3403.

119. Gardner HA, Kashyap S, Ponichtera H, Sandy P, Francisco L. Einstofna örveru EDP1503 til að framkalla æxlissvörun með þörmum miðlaðri virkjun bæði meðfædds og aðlögunarónæmis. J Clin Oncol. 2019;37:e14241.

120. Yu G, Wu Y, Wang W, Xu J, Lv X, Cao X, o.fl. Lágskammta decitabín eykur áhrif PD-1 blokkunar í ristli og endaþarmi með stöðugleika örgervihnatta með því að endurstilla örumhverfi æxlis. Cell Mol Immunol. 2019;16:401–9.

121. Lee JJ, Sun W, Bahary N, Ohr J, Chu E. 2. stigs rannsókn á pembrolizumabi ásamt azasitidíni hjá einstaklingum með ristilkrabbamein með meinvörpum. J Clin Oncol. 2017;35:3054–909.

VIÐTAKNINGAR

Höfundarnir vilja þakka meðlimum Zou Laboratory fyrir vitsmunalegt inntak þeirra. Þessi vinna var studd að hluta af bandarískum NIH/NCI R01 styrkjum (CA217648, CA123088, CA099985, CA193136, CA152470) og NIH í gegnum University of Michigan Rogel Cancer Center Grant (CA46592).

HÖFUNDARFRAMLAG

WD og WZ fengu hugmyndina og sömdu blaðið. TLF og MG skrifuðu, rýndu og ritstýrðu blaðinu.

SAMKEPPNISHAGSMUNI

Höfundar lýsa yfir engum samkeppnishagsmunum.

VIÐBÓTARUPPLÝSINGAR

Bréfabréfum og beiðnum um efni skal beint til WZ

Opinn aðgangur

Þessi grein er með leyfi samkvæmt Creative Commons Attribution 4.0 alþjóðlegu leyfi, sem leyfir notkun, deilingu, aðlögun, dreifingu og fjölföldun á hvaða miðli eða sniði sem er, svo framarlega sem þú gefur upprunalega höfundinum/höfundunum viðeigandi viðurkenningu ) og uppruna, gefðu upp hlekk á Creative Commons leyfið og tilgreinir hvort breytingar hafi verið gerðar. Myndirnar eða annað efni frá þriðja aðila í þessari grein er innifalið í Creative Commons leyfi greinarinnar nema annað sé tekið fram í lánalínu til efnisins. Ef efni er ekki innifalið í Creative Commons leyfi greinarinnar og fyrirhuguð notkun þín er ekki leyfð samkvæmt lögum eða umfram leyfilega notkun þarftu að fá leyfi beint frá höfundarréttarhafa.

For more information:1950477648nn@gmail.com