Íbúprófen dregur úr testósterónmagni hjá konum með fjölblöðrueggjastokkaheilkenni

Ágrip

Samhengi: Ofandrogenismi er aðaleinkenni fjölblöðrueggjastokkaheilkennis (PCOS). In vitro hafa rannsóknir sýnt fram á að bólguáreiti stuðlar að en íbúprófen hamlar andrógenframleiðslu af theca-millivefsfrumum eggjastokka.

Markmið: Þessi vinna miðar að því að ákvarða áhrif ósértækra hemla sýklóoxýgenasa COX-1 og COX-2 á testósterónmagn.

Aðferðir: Framsýn forrannsókn fór fram á akademísku sjúkrahúsi á konum með PCOS skilgreind samkvæmt Rotterdam-viðmiðunum (N=20). Mat var tekið í upphafi og eftir 3 vikna gjöf íbúprófens (400 mg tvisvar á dag eða 400 mg 3 sinnum á dag, í sömu röð, hjá konum með þyngd < og meira en eða jafnt og 70 kg). Helsti mælikvarðinn á niðurstöður var heildar testósterón í sermi.

Niðurstöður: Gjöf íbúprófen tengdist lækkun á heildar testósteróni úr {{0}},75 ± 0.06 ng/ml í 0,59 ± 0,05 ng/ml (P { {8}} .008). Engin tölfræðilega marktæk breyting var á þéttni annarra viðeigandi hormóna, þar á meðal dehýdróepíandrósterónsúlfat, gónadótrópín og insúlín. Margfeldi aðhvarfsgreining leiddi í ljós að mesta lækkun testósteróns var sjálfstætt spáð út frá grunngildi testósteróns (P=.004) og með grunnlínu insúlínnæmisvísitölu (P=.03).

Ályktun: Ósérhæfð hömlun á COX-1 og COX-2 leiðir til sértækrar lækkunar á testósteróni í samræmi við bein hamlandi áhrif á steramyndun eggjastokka.

Smelltu til að finna herba fyrir testósterón

Fjölblöðrueggjastokkaheilkenni (PCOS), algengasta innkirtlaröskun meðal kvenna á æxlunar aldri, tengist ofandrogenisma, truflun á egglosi og formgerð fjölblöðrueggjastokka [1-4]. Þó að meinalífeðlisfræði þessa heilkennis sé enn illa skilin, er aðaleinkenni PCOS of mikil framleiðsla andrógena af theca frumum eggjastokka [5]. Á síðustu 2 áratugum hafa uppsafnaðar vísbendingar sýnt fram á að PCOS tengist lágstigs almennri bólgu sem einkennist af auknum styrk hvítfrumna, C-hvarfandi próteina og nokkurra bólgueyðandi frumudrepna [6-10].

Nýlegar rannsóknir okkar hafa leitt í ljós að konur með PCOS hafa hækkuð merki um endotoxemia í sermi: fitufjölsykrur (LPS) og LPS-bindandi prótein [11], hugsanlega vegna aukinnar gegndræpi þarmaveggsins og/eða breyttrar örveru í þörmum [12]. In vitro tilraunir benda til þess að bólgueyðandi áreiti geti stuðlað að aukinni nýmyndun andrógena; reyndar, í rannsóknum á einangruðum rottu theca-millivefsfrumum, komumst við að því að LPS og interleukin 1 örva beint andrógenframleiðslu með því að auka tjáningu á lykilgeninu sem stjórnar andrógenmyndun: Cyp17a1 [13].

Ennfremur hindra sameindir með áberandi bólgueyðandi eiginleika, eins og statín og resveratrol, tjáningu Cyp17a1 og draga úr andrógenframleiðslu í theca-millivefsfrumum [14, 15]. Í klínískum rannsóknum lækkuðu statín og resveratrol testósterónmagn hjá konum með PCOS [16-20].

Nýlega komumst við að því að bólgueyðandi lyf sem ekki eru sterar, íbúprófen, hamlaði andrógenframleiðslu hjá rottum theca-millivefsfrumum sem stöðvaði örvandi virkni LPS og interleukin 1 [21]. Þessi áhrif komu fram við lyfjafræðilegan styrk íbúprófens (0,1 mM; rannsóknir á mönnum á einstaklingum sem tóku 600 mg af íbúprófeni tvisvar á dag í 6 vikur [22, 23]). Í ljósi fyrrgreindra athugana gerðum við tilraunarannsókn á konum með PCOS þar sem metin voru áhrif íbúprófens á testósterón í sermi og önnur viðeigandi hormón.

Efni og aðferðir

Þátttakendur Rannsóknin var framkvæmd hjá Reproductive Endocrinology & Infertility Clinical Services við Poznan University of Medical Sciences í Póllandi. Allir þátttakendur uppfylltu PCOS viðmið eins og skilgreint er af Rotterdam-samkomulaginu [24] og höfðu að minnsta kosti 2 af eftirfarandi: 1) klínískar eða rannsóknarstofur vísbendingar um ofandrógena; 2) fávita eða tíðateppu; og/eða 3) fjölblöðrueggjastokkar eins og ákvarðað er með ómskoðun í leggöngum [25].

Einstaklingar með meðfædda ofvöxt í nýrnahettum, prólaktínhækkun, skjaldkirtilssjúkdóm, Cushing-sjúkdóm og sykursýki voru útilokaðir. Á 2 mánuðum fyrir rannsóknina notaði enginn þátttakenda í rannsókninni nokkurs konar hormónameðferð eins og getnaðarvarnartöflur. Skriflegt upplýst samþykki var fengið frá öllum þátttakendum. Samþykki rannsóknarinnar fékkst frá endurskoðunarnefnd stofnana við læknavísindaháskólann í Poznan.

Verklagsreglur

Flæðirit þessarar rannsóknar er lýst á mynd 1. Allir þátttakendur voru metnir í upphafi og eftir 3 vikna gjöf íbúprófens (400 mg tvisvar á dag hjá konum með þyngd < 70 kg og 400 mg 3 sinnum á dag hjá konum með þyngd meiri en eða jafnt og 70 kg). Þessi aðlögun dagskammta eftir þyngd var byggð á vísbendingum um að þungir einstaklingar sýndu aukna úthreinsun íbúprófens og þurfa stærri skammta til að ná fullnægjandi plasmaþéttni [26].

Klínískt mat innihélt ákvarðanir á líkamsþyngdarstuðli (BMI), mitti-til-mjöðmhlutfalli (WHR) og hirsutisma (með því að nota Ferriman-Gallwey stig). Ómskoðun í leggöngum var gerð með því að nota Voluson S8 Touch (General Electric Co). Rúmmál eggjastokka var reiknað út með því að nota prolate sporbaugformúluna. Bláæðablóði var safnað eftir föstu yfir nótt. Sermissýni voru geymd við –70 gráður þar til greining var framkvæmd.

2-klst. glúkósaþolpróf til inntöku (OGTT) var framkvæmt með ákvörðunum á glúkósa og insúlíni á fastandi maga sem og eftir 75-g glúkósaálag eftir 60 og 120 mínútur. Glúkósa var ákvarðaður með hexókínasaaðferðinni með því að nota Roche Cobas e6001 ónæmisgreiningartæki (Roche Polska sp z oo). Insúlín, heildartestósterón, gulbúsörvandi hormón (LH), eggbúsörvandi hormón (FSH), kynhormónbindandi glóbúlín, 17-hýdroxýprógesterón og dehýdróepíandrósterónsúlfat, voru ákvörðuð með því að nota sértækar rafefnaljómunargreiningar (Roche Cobas e6001 ónæmisgreiningartæki; Roche. Polska sp z oo).

Insúlínnæmisstuðullinn (ISI) var reiknaður út með því að nota glúkósa og insúlínmagn sem fengust við OGTT eins og lýst er af Matsuda og DeFronzo [27]: ISI=(10 000/kvaðratrót af [(fastandi glúkósa × fastandi insúlín) × (meðalglúkósa × meðalinsúlín við OGTT)].

Tölfræðigreining

Greining var framkvæmd með því að nota JMP Pro 15 tölfræðihugbúnað (SAS Institute). P gildi undir 0,05 voru talin tölfræðilega marktæk. Samanburður á grunngildum og eftirfylgnigildum var gerður með því að nota parað t-próf. Í fjarveru eðlilegrar dreifingar (prófað með AndersonDarling prófinu), var Wilcoxon undirritað raðpróf framkvæmt.

Fylgni milli raðbreytna var gerð með Spearman rank test. Margþætt aðhvarfslíkan var framkvæmt með því að nota afturábak skrefalega nálgun. Kraftagreining leiddi í ljós að mat á 20 þátttakendum mun hafa meira en 90 prósent kraft til að greina 20 prósent lækkun á heildar testósteróni með breytileikastuðli upp á 100 prósent og villu upp á 0,05.

Niðurstöður

CONSORT flæðirit rannsóknarinnar (sjá mynd 1) sýnir fram á að 20 einstaklingar luku 3-viku rannsókninni, eins og áætlað var þegar rannsóknin var skráð í klínískar rannsóknir. ríkisstj. Meðalaldur og BMI þátttakenda voru 26,7 ± 0,8 ár og 27,3 ± 1,1 (meðaltal ± SEM).

Áður en meðferð með íbúprófen hófst höfðu 95 prósent (19/20) þátttakenda sem luku rannsókninni vísbendingar um annaðhvort klínískan eða lífefnafræðilegan ofandrógena: Alls voru 90 prósent (18/20) með heildar testósterón meira en 0,5 ng/mL, og 80 prósent (16/20) voru með hirðleysi (FerrimanGallwey stig hærra en eða jafnt og 8).

Áhrif meðferðar

Tafla 1 sýnir magn prófaðra breyta við upphaf og lok 3-vikumeðferðar með íbúprófeni. Aðalniðurstaðan, testósterónmagn, lækkaði um 21 ± 7 prósent (P=.008) samhliða 28 ± 11 prósenta lækkun á ókeypis testósteróni (P=.01). Aftur á móti var engin tölfræðilega marktæk breyting á magni annarra prófaðra hormóna, þar á meðal dehýdróepíandrósterónsúlfat, gónadótrópín og mælingar á insúlínnæmi.

Greining á undirhópum kvenna sem fengu minni skammta af íbúprófeni (400 mg tvisvar á dag) samanborið við stærri skammta (400 mg 3 sinnum á dag) leiddi í ljós óveruleg tilhneiging í átt að meiri lækkun á testósterónmagni hjá þeim sem fá lægri skammtinn af lyfinu (–0,25 ± 0,09 ng/mL; 29 ± 10 prósent) samanborið við stærri skammtinn (–0,10 ± 0,07 ng/mL) ; 15 ± 10,0 prósent ) (P=.17). Konur sem fengu minni skammta af íbúprófeni höfðu tölfræðilega marktækt lægri BMI (P=.008).

Tafla 2 sýnir að lækkun testósteróns hafði marktæka fylgni við WHR, grunngildi heildartestósteróns og frís testósteróns. Sérstaklega, þar sem háða breytan er skilgreind sem "lækkun," neikvæðasta gildið, það er mesta lækkun testósteróns, tengist lægri WHR, hærra heildar testósteróni og hærra ókeypis testósteróni. Margfeldi aðhvarfsgreining leiddi í ljós mesta lækkun testósteróns sem var óháð fylgni við grunngildi testósteróns og grunnlínu ISI; þessar 2 breytur skýrðu 50 prósent af dreifni (leiðrétt R2) í þessu líkani (tafla 3).

Umræða

Þessi rannsókn sýnir fram á að stutt 3-vikumeðferð með bólgueyðandi efni sem ekki er sterar, íbúprófen, leiddi til tölfræðilega marktækrar lækkunar á testósterónmagni í blóðrásinni hjá konum með PCOS. Þessi athugun varpar nýju ljósi á skilning á vélbúnaði sem stjórnar andrógenframleiðslu og getur verið grundvöllur fyrir leit að nýjum meðferðaraðferðum sem miða að því að stjórna ofandrógeni. Okkur er ekki kunnugt um fyrri útgáfur sem lýsa áhrifum bólgueyðandi lyfja sem ekki eru sterar á æxlunarþætti kvenkyns lífeðlisfræði; þó, fyrri rannsókn á körlum leiddi í ljós að íbúprófen gjöf leiddi til "uppbótar hypogonadism" [22].

Í þeirri rannsókn var jákvæð fylgni LH og íbúprófens í plasma og hlutfall testósteróns og LH minnkað. Núverandi hugtök sem lýsa stjórnun á andrógenframleiðslu eggjastokka einblína á beinar aðgerðir LH á theca frumur eggjastokka sem leiða til uppstýrðar tjáningar lykilensíma, þar á meðal Cyp11a1 og Cyp17a1 [28-30]. Annar vel þekktur innkirtlaörvandi andrógenmyndun er insúlín sem annað hvort virkar eitt sér eða í samvirkni við LH [31, 32].

Í þessari rannsókn var lækkun á testósterónmagni eftir meðferð með íbúprófen ekki tengd tölfræðilega marktækum breytingum á LH eða insúlínmagni, sem bendir til þess að verkun íbúprófens sé ekki miðlað af þessum hormónum og gæti verið vegna beinna aðgerða á eggjastokkastigi. Reyndar, í fyrri tilraunum okkar á theca millivefsfrumum úr rottum, komumst við að því að íbúprófen dregur verulega úr andrógenframleiðslu og hindrar RNA tjáningu Cyp11a1 og Cyp17a1 [21].

Íbúprófen er ósértækur hemill á sýklóoxýgenasa COX1 og COX 2, ensímin sem bera ábyrgð á umbreytingu arakidonsýru í virk prostaglandín, þar á meðal bólgueyðandi prostaglandín E2 (PGE2), mikilvægur paracrine miðill í eggjastokkum. Reyndar framleiða granulosa frumur kvenna með PCOS og losa meira magn af PGE2 en frumur frá konum án PCOS [33]. Í dýrarannsóknum var sýnt fram á að PGE2 örvar testósterónframleiðslu [28].

Með hliðsjón af ofangreindum athugunum og núverandi niðurstöðum gerum við tilgátu um að íbúprófen hamli beint PGE2 framleiðslu í eggjastokkum og dragi þar af leiðandi úr andrógenmyndun. Í ljósi aukaverkana íbúprófens er ekki hægt að mæla með langtímanotkun þess hjá sjúklingum með ofnæmisvaldandi áhrif. Ennfremur, þar sem egglosið felur í sér virkjun bólguferla [34], ætti að forðast gjöf bólgueyðandi lyfja sem ekki eru sterar hjá konum sem óska ​​eftir egglosi. Hins vegar benda þessar niðurstöður til möguleika á nýrri meðferð við of mikilli andrógenframleiðslu með þróun nýrra meðferða sem miða að bólgu, eða hugsanlega sértækri hömlun á framleiðslu og/eða verkun PGE2.

Önnur athugun sem gæti klínískt mikilvæg er tengsl ISI við svörun við meðferð með íbúprófeni (sjá töflu 3), þar sem konur með mesta insúlínnæmi upplifðu meiri lækkun á testósteróni. Með öðrum orðum, þeir sem voru með insúlínviðnám, og þar af leiðandi uppbótarinsúlínhækkun, voru ólíklegri til að bregðast við íbúprófeni, sem bendir til þess að insúlínmiðluð andrógenmyndun sé minna næm fyrir hömlun á bólgueyðandi ferlum.

Þessi rannsókn, sem sýnir áhugaverðar niðurstöður, hefur athyglisverðar takmarkanir, þar á meðal fáir tiltölulega ungir þátttakendur með að meðaltali aðeins hóflega hækkaðan BMI. Þar af leiðandi eru frekari stærri klínískar rannsóknir á fjölbreyttari hópum kvenna með PCOS réttlætanlegar. Í stuttu máli styður þessi tilraunarannsókn hugmyndina um að hægt sé að draga úr ofandrógeni með því að bæla bólgueyðandi ferli.

Virkni Cistanche eykur testósterón áhrif

Cistanche hefur reynst auka testósterónmagn á nokkra vegu. Í fyrsta lagi inniheldur það efnasambönd þekkt sem echinacoside og acteoside, sem hefur verið sýnt fram á að auka framleiðslu gulbúsörvandi hormóns (LH) í heiladingli. LH örvar Leydig frumur í eistum til að framleiða testósterón. Cistanche inniheldur einnig fjölsykrur og fenýletanóíð glýkósíð, sem sýnt hefur verið fram á að hafa andoxunar- og bólgueyðandi eiginleika. Þetta getur hjálpað til við að draga úr oxunarálagi og bólgu í eistum, sem getur skert framleiðslu testósteróns. Auk þess hefur Cistanche reynst auka tjáningu gena sem taka þátt í myndun testósteróns og draga úr virkni ensíma sem brjóta niður testósterón, eins og {{1} }alfa-redúktasi. Á heildina litið er samsetning þessara aðferða talin stuðla að testósterónhvetjandi áhrifum Cistanche.

Heimildir

1 Diamanti-Kandarakis E, Kouli CR, Bergiele AT, o.fl. Könnun á fjölblöðrueggjastokkaheilkenni á grísku eyjunni Lesbos: hormóna- og efnaskiptasnið. J Clin Endocrinol Metab. 1999;84(11):4006-4011. doi:10.1210/jcem.84.11.6148

2. Asunción M, Calvo RM, San Millán JL, Sancho J, Avila S, EscobarMorreale HF. Framsýn rannsókn á algengi fjölblöðrueggjastokkaheilkennis hjá óvöldum hvítum konum frá Spáni. J Clin Endocrinol Metab. 2000;85(7):2434-2438. doi:10.1210/jam.85.7.6682

3. Azziz R, Woods KS, Reyna R, Key TJ, Knochenhauer ES, Yildiz BO. Algengi og einkenni fjölblöðrueggjastokkaheilkennis hjá óvöldum þýði. J Clin Endocrinol Metab. 2004;89(6):2745- 2749. doi:10.1210/JC.2003-032046

4. mars WA, Moore VM, Willson KJ, Phillips DI, Norman RJ, Davies MJ. Algengi fjölblöðrueggjastokkaheilkennis í samfélagsúrtaki var metið samkvæmt andstæðum greiningarviðmiðum. Hum Reprod. 2010;25(2):544-551. doi:10.1093/humrep/dep399

5. Gilling-Smith C, Story H, Rogers V, Franks S. Vísbendingar um frumfrávik í steramyndun frumna í fjölblöðrueggjastokkaheilkenni. Clin Endocrinol (Oxf). 1997;47(1):93-99. doi:10.1046/j.1365-2265.1997.2321049.x

6. Toulis KA, Goulis DG, Mintziori G, o.fl. Meta-greining á áhættumerkjum hjarta- og æðasjúkdóma hjá konum með fjölblöðrueggjastokkaheilkenni. Hum Reprod uppfærsla. 2011;17(6):741-760. doi:10.1093/humupd/dmr025

7. Escobar-Morreale HF, Luque-Ramírez M, González F. Bólgumerki í blóðrás í fjölblöðrueggjastokkaheilkenni: kerfisbundin endurskoðun og meta-greining. Frjóvg ófrjósemi. 2011;95(3):1048-1058.e1. doi:10.1016/j.fertnstert.2010.11.036

8. Peng Z, Sun Y, Lv X, Zhang H, Liu C, Dai S. Interleukin-6 gildi hjá konum með fjölblöðrueggjastokkaheilkenni: kerfisbundin endurskoðun og meta-greining. PLoS One. 2016;11(2):e0148531. doi:10.1371/ journal.pone.0148531

9. Gonzalez F, Thusu K, Abdel-Rahman E, Prabhala A, Tomani M, Dandona P. Hækkuð sermisþéttni æxlisdrepsþáttar-alfa hjá konum í eðlilegri þyngd með fjölblöðrueggjastokkaheilkenni. Efnaskipti. 1999;48(4):437-441. doi:10.1016/s0026-0495(99)90100-2

10. González F, Rote NS, Minium J, Kirwan JP. Vísbendingar um sjúkdómsvaldandi bólgu í fjölblöðrueggjastokkaheilkenni. Efnaskipti. 2009;58(7):954-962. doi:10.1016/j. metabolic.2009.02.022

11. Banaszewska B, Siakowska M, Chudzicka-Strugala I, et al. Hækkun á merkjum um endotoxemia hjá konum með fjölblöðrueggjastokkaheilkenni. Hum Reprod. 2020;35(10):2303-2311. doi:10.1093/humrep/deaa194

12. Torres PJ, Siakowska M, Banaszewska B, et al. Fjölbreytileiki örvera í þörmum hjá konum með fjölblöðrueggjastokkaheilkenni tengist ofurandrogenisma. J Clin Endocrinol Metab. 2018;103(4):1502- 1511. doi:10.1210/JC.2017-02153

13. Fox CW, Zhang L, Sohni A, o.fl. Bólguáreiti kalla fram aukna andrógenframleiðslu og breytingar á tjáningu gena í theca-millivefsfrumum. Innkirtlafræði. 2019;160(12):2946-2958. doi:10.1210/is.2019-00588

14. Ortega I, Cress AB, Wong DH, o.fl. Simvastatín dregur úr steramyndun með því að hindra tjáningu Cyp17a1 gena í theca-millivefsfrumum í eggjastokkum rotta. Biol Reprod. 2012;86(1):1-9. doi:10.1095/biolreprod.111.094714

15. Ortega I, Villanueva JA, Wong DH, o.fl. Resveratrol dregur úr steramyndun í theca-millivefsfrumum í eggjastokkum hjá rottum: hlutverk hindrunar á Akt/PKB boðleiðum. Innkirtlafræði. 2012;153(8):4019-4029. doi:10.1210/is.2012-1385

16. Banaszewska B, Pawelczyk L, Spaczynski RZ, Duleba AJ. Samanburður á simvastatíni og metformíni við meðferð á fjölblöðrueggjastokkaheilkenni: tilvonandi slembiröðuð rannsókn. J Clin Endocrinol Metab. 2009;94(12):4938-4945. doi:10.1210/JC.2009-1674

17. Banaszewska B, Pawelczyk L, Spaczynski RZ, Duleba AJ. Áhrif simvastatíns og metformíns á fjölblöðrueggjastokkaheilkenni eftir sex mánaða meðferð. J Clin Endocrinol Metab. 2011;96(11):3493- 3501. doi:10.1210/JC.2011-0501

18. Banaszewska B, Wrotyńska-Barczyńska J, Spaczynski RZ, Pawelczyk L, Duleba AJ. Áhrif resveratrols á fjölblöðrueggjastokkaheilkenni: tvíblind, slembiröðuð, samanburðarrannsókn með lyfleysu. J Clin Endocrinol Metab. 2016;101(11):4322-4328. doi:10.1210/ jc.2016-1858

19. Sathyapalan T, Kilpatrick ES, Coady AM, Atkin SL. Áhrif atorvastatíns hjá sjúklingum með fjölblöðrueggjastokkaheilkenni: slembiraðað tvíblind samanburðarrannsókn með lyfleysu. J Clin Endocrinol Metab. 2009;94(1):103-108. doi:10.1210/JC.2008-1750

20. Gao L, Zhao FL, Li SC. Statín er hæfilegur meðferðarvalkostur fyrir sjúklinga með fjölblöðrueggjastokkaheilkenni: safngreining á slembiröðuðum samanburðarrannsóknum. Exp Clin Endocrinol sykursýki. 2012;120(6):367-375. doi:10.1055/s-0032-1304619

21. Fox CW, Zhang L, Moeller BC, Garzo VG, Chang RJ, Duleba AJ. Íbúprófen hamlar lykilgenum sem taka þátt í andrógenframleiðslu í theca-millivefsfrumum. FS Sci. 2021;2(3):230-236. doi:10.1016/j. xs.2021.06.004

22. Kristensen DM, Desdoits-Lethimonier C, Mackey AL, o.fl. Íbúprófen breytir lífeðlisfræði eistna manna til að framkalla ástand uppbótar blóðkirtlaskorts. Proc Natl Acad Sci US A. 2018;115(4): E715-E724. doi:10.1073/pnas.1715035115

23. Janssen GM, Venema JF. Íbúprófen: plasmaþéttni hjá mönnum. J Int Med Res. 1985;13(1):68-73. doi:10.1177/030006058501300110

24. Rotterdam ESHRE/ASRM-styrktur PCOS Consensus Workshop Group. Endurskoðuð samstaða frá 2003 um greiningarviðmið og langtíma heilsufarsáhættu tengda fjölblöðrueggjastokkaheilkenni. Frjóvg ófrjósemi. 2004;81(1):19-25. doi:10.1016/j.fertnstert.2003.10.004

25. Rotterdam ESHRE/ASRM-styrktur PCOS Consensus Workshop Group. Endurskoðuð samstaða frá 2003 um greiningarviðmið og langtíma heilsufarsáhættu tengda fjölblöðrueggjastokkaheilkenni (PCOS). Hum Reprod. 2004;19(1):41-47. doi:10.1093/humrep/deh098

26. Abernethy DR, Greenblatt DJ. Íbúprófen fyrirkomulag hjá offitusjúklingum. Gigt Gigt. 1985;28(10):1117-1121. doi:10.1002/ art.1780281006

27. Matsuda M, DeFronzo RA. Insúlínnæmisvísitölur fengnar úr glúkósaþolprófi til inntöku: samanburður við blóðsykurslækkandi insúlínklemmu. Umönnun sykursýki. 1999;22(9):1462-1470. doi:10.2337/ diacare.22.9.1462

28. Erickson GF, Ryan KJ. Örvun á framleiðslu testósteróns í einangruðum kanínum þvagvef með LH/FSH, dibutyryl cyclic AMP, PGE2alpha og PGE2. Innkirtlafræði. 1976;99(2):452-458. doi:10.1210/endo-99-2-452

29. Fortune JE, Armstrong DT. Andrógenframleiðsla af theca og granulosa einangruð úr proestrus rottum eggbúum. Innkirtlafræði. 1977;100(5):1341-1347. doi:10.1210/endo-100-5-1341

30. McAllister JM, Kerin JF, Trant JM, o.fl. Reglugerð um klofnun kólesteróls hliðarkeðju og virkni 17 alfa-hýdroxýlasa/lýasa í fjölgun manna theca interna frumum í langtíma einlaga ræktun. Innkirtlafræði. 1989;125(4):1959-1966. doi:10.1210/ endo-125-4-1959

31. Barbieri RL, Makris A, Ryan KJ. Insúlín örvar uppsöfnun andrógena í ræktun eggjastokka og theca. Obstet Gynecol. 1984;64(3 Suppl):73S-80S. doi:10.1097/00006250-198409001-00019

32. Sekar N, Garmey JC, Veldhuis JD. Vélar sem liggja að baki sterafræðilegri samvirkni insúlíns og gulbúsörvandi hormóns í granulosa frumum úr svínum: sameiginleg mögnun á mikilvægum sterólstýrandi genum sem kóða fyrir lágþéttni lípóprótein (LDL) viðtakann, steravaldandi bráða stjórnunarprótein (StAR) og cýtókróm P450 hliðarkeðjuklofnun (P450scc) ensím. Mol Cell Endocrinol. 2000;159(1-2):25-35. doi:10.1016/ s0303-7207(99)00203-8

33. Navarra P, Andreani CL, Lazzarin N, o.fl. Aukin framleiðsla og losun prostaglandíns-E2 af granulosa frumum úr fjölblöðrueggjastokkum. Prostaglandín. 1996;52(3):187-197. doi:10.1016/ s0090-6980(96)00096-2 34. Duffy DM, Ko C, Jo M, Brannstrom M, Curry TE. Egglos: samhliða bólguferli. Endocr Rev. 2019;40(2):369- 416. doi:10.1210/er.2018-00075

Beata Banaszewska, 1 Katarzyna Ozegowska, 1 Martyna Polska, 1 Leszek Pawelczyk, 1, R. Jeffrey Chang, 2 og Antoni J. Duleba2,

1 deild ófrjósemi og æxlunarinnkirtlafræði, kvensjúkdóma-, fæðingar- og kvensjúkdómafræðideild, læknavísindaháskólann í Poznan, 60-535 Poznan, Pólland; og

2 deild æxlunarinnkirtlafræði og ófrjósemi, deild fæðinga-, kvensjúkdóma- og æxlunarvísinda, Kaliforníuháskóli San Diego, La Jolla, Kalifornía 92093-0633, Bandaríkjunum