Hvernig á að komast upp með meðfædd ónæmi í lifur? Saga um vírusa

Ágrip

Í endalausri leit sinni að þrautseigju innan hýsilsins hafa lifrarbólguveirur þróað fjölmargar leiðir til að vinna gegn meðfæddu ónæmi lifrarinnar. Í þessari umfjöllun er lögð áhersla á mismunandi og algengar aðferðir sem þessar veirur beita til að (i) koma í lifrinni (óvirk innkoma eða virk undanskot frá ónæmisþekkingu) og (ii) hamla virkan meðfædda ónæmissvörun (þ.e. mótun á tjáningu mynsturþekkingarviðtaka og/ eða boðleiðir, mótun á interferónsvörun og mótun á fjölda ónæmisfrumna eða svipgerð).

Interferón er mikilvægur ónæmisstýribúnaður, sem getur aukið ónæmi líkamans með því að virkja ýmsar ónæmisfrumur og sameindir. Hins vegar getur interferón einnig valdið interferónviðbrögðum, þar með talið aukinn líkamshita, þreytu, lystarleysi og aðrar aukaverkanir.

Þess vegna, þegar interferón er notað til meðferðar, er nauðsynlegt að huga að réttri aðlögun skammta og tímasetningu notkunar, til að hámarka ónæmisbælandi áhrif þess og draga úr tilviki aukaverkana. Að auki, með því að efla ónæmi líkamans, er hægt að draga úr tíðni interferónviðbragða, þannig að hægt sé að ná betri lækningaáhrifum. Þess vegna, fyrir sjúklinga sem þurfa að meðhöndla fyrir interferón, gegna heilbrigðum lífsstílum eins og að viðhalda fullnægjandi næringu, auka líkamsþol og skynsamlega skipuleggja líf og vinnu mikilvægu hlutverki við að bæta friðhelgi og draga úr aukaverkunum. Frá þessu sjónarhorni þurfum við að bæta friðhelgi okkar. Cistanche getur bætt friðhelgi verulega vegna þess að Cistanche hefur einnig vírusvarnar- og krabbameinsáhrif, sem getur styrkt getu ónæmiskerfisins til að berjast og bætt ónæmi líkamans.

Smelltu cistanche deserticola viðbót

LYKILORÐ

bólgueyðandi, lifrarveirur, meðfædd ónæmi, interferón, lifur, MHC, NF-KB, bólgueyðandi, PRR.

1|KYNNING

Lifrin verður stöðugt fyrir fjölmörgum sýklum (þ.e. veirum, bakteríum og sníkjudýrum) sem geta fyrst og fremst sýkt hýsilinn í gegnum 4 mismunandi leiðir, þar á meðal (i) mengaðan vökva, (ii) sýkt moskítóbit, (iii) mengaðan mat og iv) úðabrúsa. Þessi umfjöllun mun beinast að lifrarbólguveirum sem endurtaka sig í lifur. Fjallað hefur verið um bakteríu- og sníkjudýrasýkingar í lifur annars staðar.1,2

Lifrarveirur smita um það bil 540 milljónir manna á ári og valda um 1,4 milljón dauðsföllum (skýrslur WHO) (Mynd 1). Þó að þeir séu aðeins 65,7 prósent af öllum lifrarsýkingum á ári, eru vírusar sem smitast í gegnum mengaða vökva 92 prósent af tengdum dauðsföllum (WHO skýrslur). Þegar sýkingar hafa verið staðfestar geta lifrarbólgu B (HBV), C (HCV) og Delta (HDV) veirurnar leitt til bráðrar lifrarbólgu (AH), bandvefsbólgu, skorpulifur og/eða lifrarfrumukrabbameins (HCC).3 A bóluefni sem miðar að bæði HBV og gervihnattavírus hennar, HDV, er fáanlegur.

Hins vegar þjást óbólusettir sjúklingar enn af annaðhvort langvinnri lifrarbólgu B (CHB) eða lifrarbólgu B plús D (CHBD) og þurfa því að meðhöndla alla ævi með núkleós(t)ide hliðstæðum (NA) og/eða tímabundnum með pegýleruðu-interferóni alfa ( peg-IFN , 1 ár eða 2 ár að lengd), eða samsetning; þó leiða þessar meðferðir til hagnýtrar lækninga í<10% of patients, highlighting the need for the development of new therapeutic approaches.3 Co-infection with HDV, diagnosed in around 5% of CHB patients,3,4 accelerates the pathogenesis with a low response rate to peg-IFNα. Importantly, Bulevirtide, a viral entry inhibitor, has recently received a conditional authorisation to treat HDV-infected patients (under the name Hepcludex or Myrcludex B). Regarding HCV, new direct anti-viral agents (DAAs) can cure the infection in chronically infected patients.3 The human cytomegalovirus (HCMV) can also infect the liver but only as a secondary site and therefore will not be further discussed in this review.

Tvær veirur sýkja lifrina með garnamengun (Mynd 1): Lifrarbólga A veira (HAV) og Lifrarbólgu E veira (HEV). Þeir eru 24,9 prósent allra lifrarsýkinga og 4 prósent tengdra dauðsfalla (WHO). Hægt er að koma í veg fyrir HAV og HEV sýkingar með bóluefni og gætu valdið AH. Einnig hefur verið greint frá því að HEV valdi langvinnum sýkingum hjá sjúklingum með skerta ónæmiskerfi.5

Að lokum smita 4 lifrarveirur hýsil sinn með moskítóbitum (Mynd 1), nefnilega Dengue veira (DENV), West Nile veira (WNV), Yellow Fever veira (YFV) og Zika veira (ZIKV). Þeir eru 9,3 prósent lifrarsýkinga, aðallega rakin til DENV og 4 prósent tengdra dauðsfalla. Hins vegar, vegna skorts á upplýsingum um áhrif þessara 4 veira á meðfædd ónæmissvörun í hýsil, verður aðeins fjallað um lifrarbólguveiru (þ.e. HAV, HBV, HCV, HDV og HEV) frekar í þessari umfjöllun.

Mikilvægt er að lifrin, sem er útsett fyrir háum styrk mótefnavaka úr matvælum, er lýst sem þolvaldandi.6 Samt sem áður, oft litið á sem auka eitillíffæri, eru allar frumur búnar til að þekkja og gera hýsilinn viðvart um innrás sýkla. tvískiptingu er að mestu leyti rakin til þess háa örvunarþröskulds sem lifrarfrumur þurfa til að virkjast í samanburði við önnur líffæri.8 Þar af leiðandi er hún fullkomið skjól fyrir sýkla sem geta forðast viðurkenningu og/eða sem sýkingin á sér stað með lélegri ónæmisvirkjun.

Heilbrigð lifur er samsett úr (i) parenchymal frumum, lifrarfrumum (70 prósent lifrarfrumna; taka þátt í lifrarónæmissvörun), (ii) þremur lifrarsértækum non-parenchymal frumum (NPC): Lifrar sinusoidal endothelial frumur (LSECs) ) (20 prósent ; mynda sinusoidal vegginn), lifrarstellafrumurnar (HSCs) (5 prósent -8 prósent í kyrrstöðu; lifrartrefjafrumur) og Kupffer frumur (KCs) (4 prósent; staðbundnar átfrumur) og (iii) lifrarósértækar NPC, sem finnast í blóðrásinni (einfrumur) og/eða síast inn í lifur: Dendritic frumur (DCs) og eitilfrumur.9 Varðandi hið síðarnefnda, sýna sum undirhópur meðfædda virkni, svo sem Natural Killer T (NKT) frumur og slímhúð -tengdar óbreytanlegar T (MAIT) frumur sem eru búnar mótefnavakagreiningargetu.10 MAIT frumur geta verið virkjaðar með frumulyfjum við veirusýkingar.11 Þar að auki geta meðfæddar eitilfrumur (ILC), þrátt fyrir skort á mótefnavaka-sértækum viðtökum, miðlað ónæmissvörun og stjórna vefjajafnvægi og bólgu. Natural Killer frumur og tegund 1 meðfæddar eitilfrumur eru algengustu ILCs í lifur.10

Meðfædda ónæmiskerfið skynjar fjölbreytt úrval af Pathogen Associated Molecular Patterns (PAMPs) sem og DangerAssociated Molecular Patterns (DAMPs; sem tengjast vanstjórnun á frumustarfsemi). Þessi varðveittu mótíf eru þekkt af Pattern Recognition Receptors (PRR), þar af eru Toll-like viðtakarnir (TLR) stærsta fjölskyldan.12 Margir PRR eru tjáðir af lifrarbúnum frumum, sem gerir víðtæka skynjun kleift.7,13 PRR virkjun leiðir til tafarlaus tilraun til að stjórna vexti eða fjölgun örvera, fylgt eftir með kynningu á Major Histocompatibility Complex II (MHC-II) sameindinni til að fá sértækari svörun.14 Alls gera slíkar skynjunaraðferðir kleift að virkja ýmsa ónæmisferla niðurstreymis (kjarnaþáttur- kappa B [NF-κB], Akt, JAK-STAT eða interferon regulatory factor [IRF] ferlar), sem aftur leiða til framleiðslu áhrifa (cytokína eða IFN) sem bera ábyrgð á viðeigandi skipulagningu ónæmissvörunar.{ {9}} Þessir ónæmismiðlarar geta örvað viðkomandi ferla á sjálfs- og/eða paracrine hátt og aukið þar með virkjun bæði faglegra og ófaglegra ónæmisfrumna

Þannig, til að koma á og viðhalda sýkingu í lifur, þurfa sýklar að komast hjá þessum aðferðum.

2|HVERNIG Á AÐ KOMA SÝKINGU Í LIFRI: SJÓNARMIÐ VEIRU

2.1|Stefna Trójuhestsins

Eins og forn-Grikkir, hafa 2 lifrarbólguveirur þróað leiðir til að komast inn í frumur án þess að greina þær og komast þannig hjá/seinkað virkjun ónæmissvörunar. Til að koma á sýkingu gætu mismunandi vandamál komið upp (i) aðgangur að lifur, (ii) aðgangur að leyfilegum frumum úr blóðrásinni og (iii) skilvirka inngöngu inn í frumur.

Sýklar berast aðallega til lifrarinnar í gegnum blóðrásina. Þannig að aðgangur að parenchymal frumum frá sinusoid, það er að fara yfir æðaþel sem myndast af LSECs, er oft fyrsta hindrunin sem mætir. LSEC eru búin einstökum skyggnum sem gerir næringarefnum og flestum vírusum kleift að fara í gegnum. Þess má geta að við sérstakar lifrarsjúkdómar eins og bandvefssjúkdómar tapast fenestrae, sem gæti þar með komið í veg fyrir að nokkrir vírusar komist inn í leyfilegar frumur.18 Þar af leiðandi þyrftu þessir sýklar að hafa „plan B“ til að tryggja öfluga sýkingu. Duck-HBV og HCV, því nota transcytosis í gegnum LSECs og KCs. Þó að Duck-HBV virðist vera hreinsað af LSEC á ósértækan hátt, notar 19 HCV viðtakamiðlaðan kerfi.

Reyndar hefur HCV-E2 samskipti við DC-sértæka millifrumu viðloðunsameind-3-grípa ekki-integrin (DC-SIGN) og lifur/eitla-sértæka millifrumu viðloðunsameind-3-grabbing integrin (L-SIGN) á KCs og LSECs í sömu röð.20-22 Hins vegar er enn óljóst hvort þetta ferli þjónar aðeins til að senda HCV agnir til LSECs fenestrae (óvirk færsla) eða hvort HCV rænir þessari lektínferil í átt að flutningi þess inn í rými Disse (virk innganga) ). Athyglisvert hefur verið sýnt fram á að HIV-gp120 (Human Immunodeficiency Virus; sem þrátt fyrir að vera ekki lifrarsértæk veira, hefur reynst sýkja lifrarfrumur in vitro og in vivo) hefur einnig verið sýnt fram á að hafa samskipti við DC-SIGN. Hins vegar er enn óþekkt hvort þessi milliverkun eigi við fyrir veiru transcytosis í LSECs og/eða KCs, og in vivo mikilvægi þessara aðferða er enn óljóst.23,24 Engu að síður bjóða bæði virkir og óvirkir transcytosis kerfi einnig þann kost að verja veira frá greiningu með innanfrumu PRR, sem sem aukaverkun hjálpar vírusum að komast hjá ónæmisþekkingu.

Að lokum, þegar það hefur náð lifrarfrumunum, notar HCV tengsl hjúppróteina sinna við há-/mjög lág-/lágþéttni lípóprótein (HDL/VLDL/LDL) til að auka viðtakamiðlaða frumuinngang eða til að komast inn með himnusamruna. 25

Þess vegna eru HBV og HCV fær um að fela sig fyrir ónæmiskerfinu auk þess að nota hýsilprótein, í átt að skilvirkri innleiðingu þeirra í leyfilegar frumur.

2.2|Náðu í mig ef þú getur: hvernig lifrarvírusar sleppa við viðurkenningu

2.2.1|Utanfrumuflótti: viðbótarferill og sjúkdómsvaldandi undanskot

Viðbótarferillinn gerir skilvirka greiningu á sýkingum í blóðrás sem leiðir til framleiðslu á bólgueyðandi frumudrepum, nýliðun átfrumna og leysis á viðurkennda sýkingunni; fyrirkomulag sem vírusar þurfa að forðast fyrir skilvirka veirusýkingu og útbreiðslu.26

Hægt er að komast hjá mótefnisháðum mótefnaþekkingu með nokkrum aðferðum: (i) húðun á veiruögnum með hýsilpróteinum, (ii) myndun hálfgerða tegunda með stökkbreytingum og (iii) veiruloku. Stungið hefur verið upp á HCV að forðast mótefnaþekkingu með tengingu hjúppróteina við hýsillípóprótein og glýkan.25 Á sama hátt eru HAV og HEV seytt í hálfhjúpuðu formi (eHAV og eHEV í sömu röð) sem felur ofnæmisvaldandi hylki/kjarnahluta í hýsilhimnuskikkju.27 Annar hýsilþáttur sem virkur er tekinn inn á veiruyfirborð HCV er CD59 (himnuhemill viðbragðslýsu).28,29 Reyndar er CD59 glýkósýlfosfatidýlínósítól-festað himnuprótein sem þjónar sem hemill á komplementörvun og því myndun kombót-miðluðu himnuárásarfléttunnar.30 Vísbendingar frá sjúklingum benda einnig til innlimunar CD59 í HCV-virions28 (Mynd 2, lið #1). Að lokum nota HCV og HBV hýsilexósóm til að umlykja byggingarprótein sín og erfðaefni (DNA og RNA) eins og finnast hjá sjúklingum.31,32 Þessar blöðrur bjóða upp á einstakt skjól þar sem þær eru samsettar úr frumuhimnu – sem birtast þannig sem sjálf – og að auki auðvelda frumuinngöngu með samruna exósómsins við frumuhimnuna. Þetta fyrirkomulag sást einnig í öðrum tegundum sýkinga (td bakteríum, sveppum, sníkjudýrum), sem undirstrikar óþarfa kerfi sem sýklar nota til að forðast ónæmisvirkjun og auðveldlega ná til og sýkja markfrumur.

Sem annar aðferð við undanskot frá komplementum, velja HCV – en einnig aðrar RNA vírusar úr Flaviviridae fjölskyldunni (DENV, ZIKV, YFV og WNV) – og HDV stökkbreytingar sem koma fram í mest markhópnum, oft yfirborðspróteinum, og hindrar þar með greiningu epitopa og síðari hluta. mótefnavaka kynning með MHC sameindum. Þessi stefna skapar stöðuga þörf fyrir ný epitopusértæk mótefni hjá sjúklingum.33,34 Í þessu skyni, sem ómissandi hluti af uppbyggingu epitope, getur samsetning og staðsetning glýkana sem eru tengd við veiruhjúpsprótein, eins og HCV-E2, einnig vera mótuð.35 Myndun hálfgerða tegunda, auk þess að hindra brotthvarf veiru með complement-leiðinni, felur einnig í sér stóran galla í þróun árangursríks bóluefnis gegn veirum með stökkbreytingar sem koma hratt fram.

Að lokum, meðan á HBV sýkingu stendur, eru ósmitandi undirveiruagnir (sem innihalda aðeins HBV-HBsAg innbyggð í lípíðhimnu) seytt umfram (104 -105 meira en smitandi agnir).28,36 Reyndar þjónar þetta ofgnótt af undirveiruögnum sem tálbeitur gegn ónæmiskerfinu og gerir því smitandi agnir með sömu ytri byggingu (HBV-HBsAg) kleift að leynast í augsýn. Þar af leiðandi þurfa inngönguhemlar eða HBV-sértæk mótefni sem miðla útrýmingu veiru að vera afhent í nægilegu ofgnótt af sameindum til að tryggja bæði veiru- og undirveiruagnamiðun.

Á heildina litið gera þessar mismunandi aðferðir HAV, HBV, HCV (sem og öðrum flaviveirum) og HEV kleift að komast undan mótefna- og komplementmiðluðum dauða.

2.2.2|Peek-a-Boo: Innanfrumu felur vírusa

Þegar þeir hafa farið inn í leyfilegar frumur þurfa vírusar að forðast innanfrumu ónæmisþekkingu með PRR.

Í þeim tilgangi stofnar HBV hýsillíkt form/ástand sem leiðir til viðvarandi nærveru veirunnar í lifur og hugsanlegrar endurvirkjunar sjúkdómsins. HBV erfðamengi liggur í kjarna sýktra frumna sem litningalík uppbygging, cccDNA (samgilt lokað hringlaga DNA), og myndar þar með ekki PAMP. Jafnvel þó að frumudrepandi PRR gæti greint HBV erfðamengi, jafnvel þótt við sérstakar tilraunaaðstæður,37 greinist aðeins tímabundin og veik eða engin meðfædd ónæmissvörun í lifrarfrumum í kjölfar náttúrulegrar HBV sýkingar.38,39 Utan kjarnans verndar kjarnakapsið. HBV frá PRR viðurkenningu.40 Þar af leiðandi geta lyf sem gera HBV núkleókapsíð óstöðugleika endurheimt ónæmisgreiningu með DNA skynjara og hafa sýnt vænlegar niðurstöður in vivo og in vitro.41

HCV getur einnig komist hjá frumugreiningu og tryggt staðbundinn styrk af fjölföldunarþáttum með því að stilla hýsilhimnur og búa til nýtt hólf (þ.e. tvíhimna blöðrur með 150 nm þvermál).42

Alls draga þessar aðferðir úr magni PAMPs sem eru tiltækar til viðurkenningar.

3|LIFRURVEIRUR SLA AFTUR: VIRK HÆMLING Á MEÐFÆÐRI Ónæmisskynjun

3.1|Miðar á faglega ónæmisskynjara

3.1.1|PRR

PRR skynjun og virkjun framkalla NF-KB og IFN ferla (rædd í kafla 3b), sem eru nauðsynlegar til að hefja úthreinsun sjúkdómsvalda. Þess vegna hafa vírusar þróað aðferðir til að draga úr tjáningu/virkni PRR.

TLR9, TLR3 og TLR2 tjáning er niðurstýrð í PBMC, lifrarátfrumum og/eða lifrarfrumum frá langvinnum HBV-HBeAg sjúklingum 43-45 (Mynd 2, lið #2). Einnig getur HBV-HBsAg prótein, með því að bindast CD14 (TLR4 samviðtaka), dregið úr TLR4 merkjum bæði in vitro og in vivo46,47 (Mynd 2, lið #2). Hins vegar var ekki hægt að endurskoða TLR niðurstýringu ex vivo þegar sterkir ónæmisörvarar eru notaðir, sem bendir til þess að hægt sé að vinna bug á hömlun af völdum HBV yfir ákveðinn virkjunarþröskuld. innanfrumu PRR, RIG-I 50 (Mynd 2, lið #3).

Þannig, meðal lifrarbólguveira, er HBV, eina veiran sem ekki kallar fram ónæmissvörun við frumsýkingu, einnig eina veiran sem hefur þróast í átt að skilvirkri hindrun á PRR tjáningu og/eða virkni.

3.1.2|Miðað við MHC kynningu

Skilvirk sjúkdómsgreining leiðir til hleðslu innanfrumu- eða utanfrumu-afleiddra peptíða á MHC-I eða MHC-II sameindir, í sömu röð. Lifrin er eina líffærið þar sem kynningin er ekki hindruð af æðaþelshindrun, sem gerir CD8 plús T frumuvirkjun kleift.51

Þreyting CD8 plús T frumna (þ.e. minnkuð starfsemi CD8 plús T frumna) er einkenni CHB sjúklinga. Nýlega var þetta fyrirkomulag, að minnsta kosti að hluta til, rakið til ófullnægjandi ræsingar í gegnum lifrarfrumur eða LSEC.52-54 Aftur á móti leiddi KC og lifrar DC ræsing til virkjunar T-frumna, sem hugsanlega tengist veiruúthreinsun.52,53 Alls, þetta gefur til kynna mismunabreytingu og skilvirkni MHC kynningar í lifrarfrumum við HBV sýkingu. Hins vegar á enn eftir að afhjúpa hið sérstaka kerfi. Hjá HBV-HDV samhliða sýktum sjúklingum eykur HDV, með því að örva IFN ferlið, HBV kynningu.55 Jafnvel þótt það nægi ekki til að snúa við CD8 plús T frumu þreytu, er það hins vegar gagnlegt fyrir úthreinsun HBV meðan á tæknilegri T frumu meðferð stendur, sem undirstrikar mikilvægi þess að hanna nýjar veirulyfjameðferðir til að virkja meðfædda ónæmissvörun. Á hinn bóginn er MHC-I framsetning veikt í HCV-sýktum frumum sem eru meðhöndlaðar með IFN, sem leiðir til minnkunar á CD8 plús T frumuáhrifavirkni56 (Mynd 2, lið #4).

Á heildina litið geta HBV og HCV sniðgengið virkjun ónæmissvörunar með því að (i) minnka meðfædda viðurkenningu og (ii) njóta góðs af þolmyndandi umhverfi eða móta MHC-miðlaða framsetningu.

3.2|Mótunar innanfrumu meðfæddra ónæmisferla

3.2.1|PRRs 'downstream merkjaleiðir

Eins og áður hefur verið nefnt kallar virkjun PRR af stað 2 helstu boðleiðir: IRF og NF-KB. Framleiðslu þeirra er stjórnað af lykil millistykkissameindum, nefnilega hvatbera andveirumerkjapróteini (MAVS; RNA skynjun), STING (DNA skynjun) og MyD88 eða TIR léns millistykki sem framkallar IFN (TRIF; flest TLR merki).

Við greiningu á RNA veiru með RIG-I eða MDA5 er MAVS virkjað sem leiðir til örvunar NF-KB boðefna og bólgueyðandi cýtókínaseytingu. Hins vegar er MAVS skert í virkni sinni vegna HAV, HCV og HBV,57,58 sem leiðir til minnkaðrar ónæmisboða (Mynd 2, lið #5i-5ii). Þessi skerðing næst með MAVS klofningu eða niðurbroti, miðlað af (i) HCVNS3/4A (serínpróteasi), (ii) HAV-3ABC (cysteinpróteasa)57,59,60 og (iii) HBV-HBx ( í gegnum Lys136 ubiquitination).58 Athygli vekur, að fyrir utan HCV, þar sem klofning með veirukóða próteasa sást einnig in vivo, voru flestar þessar rannsóknir aðeins gerðar in vitro (sýking eða oftjáning veirupróteina). Þessi svipgerð gæti hins vegar útskýrt minnkað bólgueyðandi frumudrep sem sést hjá sjúklingum.

STING, frumubundinn DNA skynjari, hefur óháð samskipti við bæði MAVS og TBK1 (prótein á krossgötum NF-KB og IRF merkja), sem leiðir til virkjunar NF-KB og IRF3/7 og síðari IFN og frumumyndunar. Þessi víxlverkun STING við TBK1 er hindruð af HCV-NS4B61 (Mynd 2, punktar #6-7). Að sama skapi er víxlverkunin milli TBK1/IKKε og DEAD box RNA helicasa (DDX3; tengist örvun IFN-I) afnumin með HBVPol62 (Mynd 2, lið #8) og deubiquitination ferlinu, sem krafist er fyrir RIG-I/TBK1 virkjun, minnkar með HEV-ORF1 papain-like cysteine ​​protease (PCP) lénunum (Mynd 2, lið #9).63 Í kjölfarið er komið í veg fyrir downstream IRF3/7 virkjun. Að auki eru IRF3/7 beinlínis hindrað in vitro með blokkun á fjöl(I:C) miðlaðri IRF3 fosfórun eða niðurbroti á IRF7 mRNA eins og útfært er með HEV-ORF1 X léni og HBV-HBsAg, í sömu röð (Mynd 2, lið #10) ).63,64

In vitro, TLR3 og TLR4 merkjasendingar geta verið skertar með því að stilla tjáningu á millistykki sameind þeirra TRIF. TRIF er klofið og brotið niður annað hvort beint eða með kaspasavirkjun með HCVNS3/4A, HCV-NS4B og HAV-3CD veiru próteasa65,66 (Mynd 2, liður #11). Að auki geta HBV og HCV hindrað MyD88- háð TLR boð (þ.e. flestir aðrir meðlimir TLR fjölskyldunnar) með bindingu eða niðurbroti merkjasameindanna TRAM og TRAF6 og þannig komið í veg fyrir ónæmisvirkjun67,68 (Mynd 2) , punktur#12-13).

Lengra niðurstreymis eru NF-KB boðsameindir miðuð við nokkrar lifrarsýkingar. Þó að 2 NF-KB boðleiðum hafi verið lýst (þ.e. kanónísk leið framkölluð í gegnum NEMO og ekki kanónísk leið framkölluð í gegnum NIK), er aðeins lifrarbólguveiran miðuð á kanóníska leiðina. Eitt helsta skotmarkið í fossinum er IKK flókið, myndað af NEMO (einnig kallað IKKy), IKK og IKK. Tenging línulegrar ubiquitin keðjusamstæðu (LUBAC) við NEMO er nauðsynleg fyrir viðeigandi virkjun þess, ferli sem er útilokað af samkeppnisbindingu HCV-NS3 við LUBAC69 (Mynd 2, lið #14i). Að auki er hægt að brjóta niður IKK flókið í gegnum NEMO klofnun með HAV-3C við Q304 leifin70 (Mynd 2, lið #14ii). Lengra niðurstreymis gefur kanóníska leiðin merki í gegnum IκB flókið, sem samanstendur af IκB og IκB . Ubiquitin-miðluð miðlun IκB fléttunnar að próteasóminu með E3 ubiquitin ligasa TRCP losar NF-KB fléttuna, sem gerir flutning þess kleift inn í kjarnann. Þetta ferli er komið í veg fyrir með því að binda HEV-pORF2 við E3 ubiquitin ligasa TRCP71,72 (Mynd 2, lið #15). Að lokum er flutningur nokkurra NF-KB undireininga, sérstaklega RelA (eða p65), yfir í kjarnann hindruð af HCV-kjarna og HCV-fjölpróteini, sem var sýnt í DCs73 úr mönnum (Mynd 2, lið #16).

Á heildina litið, hömlun á skynjurum (MAVS og STING), millistykki (TRIF og MyD88), eða NF-KB feril, varpa ljósi á óákjósanlegri virkjun ónæmissvörunar við lifrarbólguveirusýkingu. Þrátt fyrir að staðfestingar vanti hjá sjúklingum gætu þessir hamlandi aðferðir NF-KB og IRF boðleiða stuðlað að minni magni bólgumiðla sem sést hjá sýktum sjúklingum.

3.2.2|IFN viðtaka niðurstreymis merki

IFN-I (IFN og IFN ) og IFN-II (IFN ) bindast hvorum viðtökum sínum, IFNAR og IFNGR, og virkja niðurstraumsmerkjasendingar. Í kjölfarið eru interferon-örvuð gen (ISG) framkölluð, sem stuðla að veirueyðandi virkni. Það er athyglisvert að fyrir utan lýst hindrunarferli, koma sumar veirur af stað IFN framleiðslu með PRR viðurkenningu á kjarnsýrum þeirra, svo sem HCV greiningu með RIG-I og HDV greiningu með MDA-5. Hins vegar benda sumar vísbendingar til truflana á IFN ferlið, sem gæti dregið úr frekari ónæmisvirkjun jafnvel eftir árangursríka sjúkdómsgreiningu.

Í fyrsta lagi, í lifraræxlisfrumum, er tjáning IFNAR eða virkjun þess og boð í gegnum millistykkið Tyk2 útilokuð af HCV og HDV, í sömu röð, 74,75 (Mynd 2, punktar #17-18). Lengra niðurstreymis kemur í veg fyrir virkni umritunarþáttanna STAT1/2 (merkjabreytir og virkja umritunar) með HBV-Pol og HDV próteinum með því að skerða fosfórun þess og/eða kjarnaflutning þeirra in vitro74,76 (Mynd 2, lið #19) . HBV-miðluð hömlun á STAT1/2 kjarnaflutningi var staðfest í lifrarsýnum sjúklinga með CHB. Þó að rannsóknir á HDV-sjúklingum skorti gæti hömlunin sem sést að hluta til skýrt lítilli virkni IFN-meðferðar hjá HDV-sjúklingum.76

Þar að auki benda sumar vísbendingar í átt að beinni hömlun á ISG tjáningu, sem leiðir til minnkaðrar framleiðslu mikilvægra veirueyðandi áhrifavalda, svo sem myxoveiruþols A (MxA), sem aðeins sést í HBV-smituðu Huh7, og þríhliða mótíf 22 (TRIM22) prótein. , eins og sést í aðallifrarfrumum manna og lifrarsýnum77,78 (Mynd 2, lið #20). Þessi tvöfalda hömlun (þ.e. á merkjasendingum og áhrifatjáningu) gæti verið þróunaraðferð til að tryggja stjórn á veirueyðandi ónæmissvörun við sýkingu. Ennfremur, in vitro, sýndu rannsóknir minnkaða IFN-ß-hvatavirkni af völdum HCV-framkallaðrar sjálfsáts í hýsilfrumum.79

Í stuttu máli, IFN merkjasending, sem leiðir til tjáningar ISGs, er lykilatriði til að stjórna veirusýkingu sem gerir það að forréttinda skotmarki fyrir HBV, HCV og HDV til að komast hjá ónæmiskerfinu og valda viðvarandi sýkingu.

3.3|Mótar meðfæddar ónæmisfrumur

Lifrarbólguveirur geta einnig stillt fjölda meðfæddra ónæmisfrumna með veirueyðandi virkni, með (i) aukningu á bæla ónæmisfrumum eða (ii) hömlun á fjölgun/örvun á frumudauða.

Myeloid-derived suppressor cells (MDSCs), til dæmis, styðja ónæmisbælandi umhverfi. Þeir finnast víða safnað í lifur hjá HBV sýktum sjúklingum80,81 auk þess sem þeir eru auknir í blóðrás HCV sýktra sjúklinga82 (Mynd 3-A). Hjá CHB sjúklingum hefur aukning á MDSC einnig verið tengd minni virkjun T-frumna.80,81 Athugið að auknar bólgueyðandi frumur geta einnig versnað meingerð eins og sést hjá CHB sjúklingum, sem sýnir fylgni milli ILC1 fjölda og lifrarskaða10 (Mynd 3A).

Þvert á móti sýna langvinnir HCV-sjúklingar lægri NK-frumufjölda í lifur, í kjölfar aukinnar KLRG1 (samhliða eitilfrumnahemjandi viðtaka)83 (Mynd 3A). KLRG1 stig er öfugt tengt við getu NK frumna til að fjölga sér og framleiða IFN. Meðfæddar óbreytanlegar NKT frumur minnka verulega hjá CHB sjúklingum og leifar iNKT frumur sýna afbrigðilega virkjun sem svar við tilteknum örva þess 84 (Mynd 3A). Ennfremur minnka MAIT frumur í blóði sjúklinga með langvinna HBV, HCV og HDV sýkingu sem og í HCV/HIV samhliða sýkingu85 (Mynd 3A). Hjá HBV sjúklingum er fjöldi MAIT lifrarfrumna í öfugri fylgni við lifrartrefjun og bólgu.11 Framleiðslu MAIT frumudauða af völdum þessara veira var hins vegar ekki sýnd og frumufækkunin skýrðist frekar af viðvarandi ónæmisvirkjun við langvarandi sýkingu.

Auk frumufjöldans þróa vírusar aðferðir til að trufla skautun ónæmisfrumna (þ.e. bólgueyðandi á móti bólgueyðandi svipgerðum) og sérstaklega frumuseytingarsniðið, lykilatriði í svipgerðum ónæmisfrumna. Reyndar, að auka bólgueyðandi seytingu á meðan það hamlar bólgueyðandi seyti býður upp á mjög þolmyndandi umhverfi sem hentar til að koma á sýkingu og viðhalda.

Bólgueyðandi frumudrep eins og PBMC-afleidd IL-12 (ex vivo örvun) og/eða MAIT frumuafleidd IFNy og TNF eru niðurstýrð hjá langvinnum HBV og HCV sjúklingum85,86 (Mynd {{6} }B, punktur#1-2). Minnkun annarra frumuefna eins og IL-1, TNF, IL-6 eða IFN-I er að mestu leyti lýst in vitro (td manna KCs), með því að nota veirur eða sértæk veiruprótein, en gæti einnig stuðlað að minnkuð bólgueyðandi svörun sem sást hjá HBV og HCV sjúklingum8,87 (Mynd 3-B, lið #1,3).

Aftur á móti eru bólgueyðandi frumudrep (IL-10, TGF- ) og/eða yfirborðsmerki (CD163) uppstillt hjá sjúklingum með HBV8,86,88 (Mynd 3-B , punktur #4-5) ​​sem og sermi á legudeildum og in vitro líkönum af HCV sýkingu (Mynd 3-B, liður #4).89

Lifrarbólguveirur draga enn frekar úr ónæmissvörun með mótun yfirborðsviðtaka og bindla þeirra sem hafa áhrif á virkjun ónæmisfrumna, hömlun og frumudauða. Reyndar sést FasL uppstjórnun í KCs HBV sjúklinga, sem stuðlar að frumudauða90 (Mynd 3B, lið #6). Athygli vekur að svipaðar athuganir finnast með öðrum veirusýkingum en hafa enn ekki verið staðfestar hjá sjúklingum.87 Augljósara er aukin tjáning hamlandi eftirlitspróteina/viðtaka, sem skerðir virkni CD8 plús T frumna og NK frumna og þar með veirueyðandi ónæmissvörun , sem var sýnt á lifur frá CHB sjúklingum (þ.e. PD-1) og MAIT frumum langvinnra HBV og HCV sjúklinga (þ.e. PD-1, CTLA-4). Þetta tjáningarsnið gefur til kynna útþreytta svipgerð ónæmisfrumu 91-93 (Mynd 3B, lið #7). Virkjun NK-frumna er einnig beinlínis hindruð með niðurstýringu virkjunarviðtakans NKG2D hjá HCV89 og CHB sjúklingum94 (Mynd 3B, lið #8). Að auki lækkar HCV tjáningu virkjandi viðtaka NKp46 og NKp30 in vitro 95 (Mynd 3B, lið #9).

Að lokum er DC virkjun og flæði í átt að eitillíffærum, sem er mikilvægt til að framkalla aðlagandi ónæmissvörun, skert hjá HCV-sýktum sjúklingum.73,96

Þess vegna geta HBV, HCV og HDV stýrt fjölda, svipgerð og svörun meðfæddra ónæmisfrumna til að skapa þolmyndandi umhverfi þar sem virkjun eitilfrumna er mjög skert. Þar af leiðandi geta þessar vírusar viðhaldið langvinnri sýkingu í áratugi, sem leiðir til stjórnlausrar framvindu sjúkdóms, svo sem HCC.

4|TIL FRAMTÍÐAR MEÐFERÐAR Í LIFARBÓLGUVEIRU

Mikið úrval meðferða er þegar til gegn lifrarbólguveirum. Þessar meðferðir geta miðað á mismunandi þrep lífsferils sjúkdómsvaldsins, svo sem innrás veiru (bulevirtid gegn HBV og HDV...), eftirmyndun (kjarna(t)íð hliðstæður gegn ýmsum veirum...) og útgöngu (kjarnasýrufjölliður gegn HBV, HCV og HDV) ). Hins vegar, þó að þessar meðferðir séu skilvirkar til að halda sýkingunni í skefjum, duga þær oft ekki til að útrýma henni að fullu og/eða hafa miklar aukaverkanir í för með sér. Þess vegna er enn þörf á þróun nýrra meðferða.

Mikið átak hefur verið gert á síðasta áratug til að útrýma lifrarbólgusýkingu og sérstaklega langvinnri lifrarsýkingu. Nýlega hefur verið þróuð meðferð sem leiðir til stjórna og útrýmingar HCV. Glecaprevir og pibrentasvir (MAVIRET) miða að veirupróteinum NS3/4A og NS5A, sem, eins og lýst er í þessari umfjöllun, taka þátt í nokkrum ónæmisflóttaaðferðum og hafa sýnt mikla skilvirkni við að draga úr veirubreytum, langvarandi svipgerð.97 Hins vegar, kostnaður við þessa meðferð takmarkar aðgengi hennar fyrir alla HCV-sýkta sjúklinga. Svipuð tilraun hefur verið gerð til að finna lækningu fyrir CHB- og HDV sýkta sjúklinga. Þrátt fyrir að nokkrar DAA gerðir (td Bulevirtide, Lonafarnib, capsid modulators. …)98-100 séu nú í rannsókn til meðferðar á þessum sjúklingum, hefur engin þeirra sýnt læknandi áhrif in vivo ennþá.

Þó að reynt sé að þróa sértæka DAA til að miða á þessar veirur, hefur annar ás lækninga verið stundaður, sem er endurheimt og/eða mótun meðfæddra ónæmissvörunar.

Slíkar meðferðir gætu verið notaðar sem ein- eða sammeðferð sem þegar eru til sameindir (þ.e. DAA). Reyndar gæti fyrsti lækkandi veiruþrýstingur á meðfædda ónæmiskerfið með DAA og síðan virkjað ónæmissvörun verið lykillinn að úthreinsun lifrarbólguveiru, eins og lagt er til fyrir útrýmingu HBV.101 Sérstaklega ættu sértæku ónæmisleiðirnar sem eru vanstýrðar af veirum að vera litið til í þróun lækninga. Reyndar gætu þeir verið afleiðing af þróunarkerfi til að tryggja lifun veiru, sem undirstrikar að virkjun þeirra gæti útrýmt sýkingunni.

Í fyrsta lagi í samræmi við slíkar aðferðir eru víðtæk hlutleysandi mótefni (bNAbs) rannsökuð víða, með bæði aðgangshamlandi og hlutleysandi virkni. flóttaleið (þ.e. eHAV, eHEV og HBV; tafla 1). Hins vegar er mótefnaháð aukning (ADE) mikil áskorun í þróun bNAbs. Sumar vírusar misnota „hlutleysandi“ mótefni (með veika hlutleysandi virkni og/eða lágan styrk í blóði) til að sýkja frumuna með FcR-háðum aðferð.105,106

Þar að auki er viðkvæmt jafnvægi milli bólgueyðandi og bólgueyðandi viðbragða mikilvægt til að útrýma sýkla og koma í veg fyrir lifrarskemmdir. Hægt er að sjá fyrir sér ýmsar leiðir til að vinna gegn meðferð sýkla á bólgusvöruninni.

Annars vegar er hægt að ná fram aukningu á bólgueyðandi svörum með mismunandi hætti. Meðferð með PRR-örvum hefur að mestu verið tekin til greina á síðasta áratug þar sem þeir geta (i) framkallað framleiðslu bólgueyðandi frumudrepna og annarra sjúkdómsvaldandi sameinda, (ii) aukið tjáningu skynjaranna sjálfra í gegnum jákvæða endurgjöf lykkju, ( iii) breyta svipgerð frumna (andstæðingur í átt að bólgueyðandi) og (iv) stuðla að nýliðun annarra ónæmisfrumna. Nú á dögum eru PRR örvar aðallega notaðir sem ónæmisglæði í bóluefnum, en þeir eru smám saman taldir sjálfstæðir lyf. Nokkrar in vitro og in vivo prófanir á þessum örvum eru nú í gangi í tengslum við lifrarbólguveirusýkingar og sumar eru þegar í prófun í klínískum rannsóknum107-116 (tafla 1). Íhuga ætti að stækka þessar prófanir til sýkla sem vitað er að stjórna tilteknum ferlum, þar sem TLR3 örvar gegn HBV sýkingu, þar sem HBV dregur úr TLR3 tjáningu hjá sjúklingum110 (tafla 1).

Einnig hefur bein kerfisbundin gjöf bólgumiðla verið notuð í áratugi sem meðferð gegn veirusýkingu (td peg-IFN gegn HBV og HDV), en takmörkuð virkni þess (þ.e. lágt hlutfall veiruútrýmingar) og sterkar aukaverkanir gera það ekki. gera það að efnilegum umboðsmanni fyrir framtíð lifrarbólguveirumeðferðar. Í áratugi hafa aðrir bólgumiðlarar verið prófaðir til meðferðar á lifrarbólguveirum en hafa sýnt takmarkaða virkni eða engan viðbótarávinning samanborið við þær meðferðir sem þegar eru tiltækar (td IFN gegn HBV). Hægt væri að gera ráð fyrir öðrum bólgueyðandi lyfjum með öflugri veirueyðandi verkun (td IL-1, eitilfrumuviðtaka).117,118 Hins vegar þarf að fylgjast vel með magni og tímasetningu þessara meðferða þar sem tímanleg ómeðhöndluð bólgu gæti leitt til til gríðarlegra aukaverkana eins og frumustorma.119.120 Annað mál sem þarf að íhuga er viðeigandi meðferð á lifur og upptöku þessara leiðbeinandi meðferða, sem enn til þessa er krefjandi mál. Reyndar er gjöf í bláæð óeðlileg til langtímameðferðar, sérstaklega þegar hugað er að ónæmisvirkjandi lyfjum, á meðan gjöf til inntöku krefst skilvirkrar yfirferðar á þarmavegg.

Auk þess að auka bólgueyðandi áhrifavalda gæti minnkandi bólgueyðandi svörun verið nægjanleg eða að minnsta kosti fyrsta skrefið í átt að virkjun á virku meðfæddu ónæmissvörun. Bein hömlun á bólgueyðandi cýtókínum (þ.e. TGF- , IL-10) með annaðhvort litlum sameindum eða hlutleysandi mótefnum, hefur sýnt frábæran árangur við meðferð margra krabbameina og ætti að gera ráð fyrir lifrarsýkla sem miða að þessum viðbrögðum (td. HBV)121-123 (tafla 1). Auk þess hafa nokkrar sameindir verið notaðar til að miða á bólgueyðandi svipgerð sem oft er sýnd af æxlistengdum átfrumum (TAM), eins og víða er lýst af öðrum.124 Þessir mótunartæki, sem miða oft á yfirborðsmerki eða lykil efnaskiptaferla (þ.e. and-CSF1R eða and- CCR2 og CB839 í sömu röð), ætti að prófa við meðhöndlun HBV og HCV sýkingar þar sem átfrumur sýna svipaða svipgerð (tafla 1). MDSCs, ráðnir í HBV og HCV sýkingum, gætu einnig verið lækningaleg markmið. Nú er verið að þróa aðferðir, sem miða annað hvort að að eyða þessum frumum eða hindra nýliðun þeirra, eins og lagt er til fyrir sumar sýkingar með því að nota Gemcitabine eða LXR örva, meðal annars.125 Önnur meðferðaraðferð er aðgreining MDSCs í óbælandi frumugerðir með því að nota td. , all-trans retínósýra, sem sýnt var að endurheimta veirueyðandi svörun og takmarka veiruafritun í frumum frá HBV sýktum sjúklingum. Verið er að framkvæma klínískar rannsóknir á þessum efnasamböndum til krabbameinsmeðferðar en takmörkuð gögn eru tiltæk enn sem komið er.126 Samhliða því mun auka nýliðun „jákvæðra“ ónæmisfrumna í lifur, sérstaklega DCs, hjálpa til við að innleiða öflug ónæmissvörun og virkja sérstakar T frumur. Aukning DC-fjölda og/eða afturköllun DC-hömlunar hefur verið rannsökuð í mismunandi meinafræði og ætti að hafa í huga fyrir HCV-sýkingar, þar sem svipuð mótun sést127 (tafla 1). Að sama skapi hefur mótun á NK frumufjölda sýnt vænlegar niðurstöður.128

Síðast en ekki síst hefur mótun hamlandi viðtaka verið notuð við meðferð á nokkrum krabbameinum og gæti/ætti að endurnýta það til að meðhöndla lifrarsýkingar. And-PD-1/PD-L1 meðferðir hafa þegar verið prófaðar gegn HBV og HCV sýkingu sem bætti virkjun starfræns ónæmissvörunar129.130 (tafla 1). Samt eru gögn úr klínískum rannsóknum með krabbameinslausum sýktum sjúklingum enn fátækleg. Að auki hefur blokkun á öðrum hamlandi viðtökum sýnt hvetjandi niðurstöður í HBV sýkingu, eitt sér eða í samsettri meðferð með and-PD-1/PD-L1, og ætti því einnig að íhuga.131 Allar þessar aðferðir nutu góðs af samsettri meðferð með DAA sem dregur úr veiru, sem sannar þörf og skilvirkni sammeðferðar.

5|NIÐURSTAÐA

Þessi úttekt lýsir því hvernig lifrarbólguveirur hafa þróað breitt svið aðferða til að forðast meðfædd ónæmissvörun og viðhalda sýkingu þeirra í lifur. Þar að auki, á meðan við ræddum aðeins áhrif lifrarbólguveira á meðfædd ónæmissvörun lifrarinnar, þá var hægt að finna algengar svipgerðir/aðferðir í öðrum lifrarsýkingum, þ.e. öðrum veirum, bakteríum og sníkjudýrum. Með því að miða lækningalega á einn eða fleiri af þessum aðferðum gæti það aukið virkni núverandi meðferða eða leitt til þróunar nýrra meðferða til að útrýma lifrarbólguveirum.

HAGSMUNAÁREKSTUR

Höfundar hafa enga hagsmunaárekstra að lýsa yfir.

HÖFUNDARFRAMLAG

Gagnavörslu: MD, MDS og SS. Handritaskrif: MD, MDS, SS, MH, DD og SFD. Tölur undirbúningur: MD.

YFIRLÝSING UM AUKA gagna

Tölurnar eru fáanlegar hjá samsvarandi höfundi, Dr Suzanne Faure-Dupuy, gegn sanngjörnu beiðni.

HEIMILDIR

1. Wisplinghoff H, Appleton DL. Bakteríusýkingar í lifur. Í: Weber O, Protzer U, ritstj. Samanburðarlifrarbólga. Birkhäuser; 2008. bls. 143-160. doi:10.1007/978-3-7643-8558-3_8

2. Ekpanyapong S, Reddy KR. Sveppasýkingar og sníkjudýra sýkingar í lifur. Gastroenterol Clin North Am. 2020;49:379-410.

3. Lanini S, Ustianowski A, Pisapia R, Zumla A, Ippolito G. Veirulifrarbólga: orsök, faraldsfræði, smit, greining, meðferð og forvarnir. Infect Dis Clin North Am. 2019;33:1045-1062.

4. Alfaiate D, Clément S, Gomes D, Goossens N, Negro F. Langvinn lifrarbólga D og lifrarfrumukrabbamein: kerfisbundin endurskoðun og meta-greining á athugunarrannsóknum. J Hepatol. 2020;73:533-539.

5. Kamar N, Izopet J, Dalton HR. Langvinn lifrarbólga E veirusýking og meðferð. J Clin Exp Hepatol. 2013;3:134-140.

6. Racanelli V, Rehermann B. Lifrin er ónæmisfræðilegt líffæri. Lifralækningar. 2006;43:S54-S62.

7. Faure-Dupuy S, Vegna S, Aillot L, o.fl. Einkenni tjáningar og virkni mynsturviðtakaviðtaka í frumfrumum lifrar og afleiddum frumulínum. J Innate Immun. 2018;10:339-348.

8. Faure-Dupuy S, Delphin M, Aillot L, o.fl. Lifrarbólga B veira-framkallað mótun á lifrarátfrumuvirkni stuðlar að lifrarfrumu sýkingu. J Hepatol. 2019;71:1086-1098.

9. Ishibashi H, Nakamura M, Komori A, Migita K, Shimoda S. Lifrararkitektúr, frumustarfsemi og sjúkdómur. Semin Immunopathol. 2009;31:399.

10. Liu M, Zhang C. Hlutverk meðfæddra eitilfrumna í ónæmismiðluðum lifrarsjúkdómum. Framan Immunol. 2017;8:695.

11. van Wilgenburg B, Scherwitzl I, Hutchinson EC, et al. MAIT frumur eru virkjaðar við veirusýkingar í mönnum. Nat Commun. 2016;7:11653.

12. Gulati A, Kaur D, Krishna Prasad GVR, Mukhopadhaya A. PRR virkni meðfæddra ónæmisviðtaka til að þekkja bakteríur eða bakteríubindla. Adv Exp Med Biol. 2018;1112:255-280.

13. Luangsay S, Ait-Goughoulte M, Michelet M, o.fl. Tjáning og virkni Toll- og RIG-líkra viðtaka í HepaRG frumum. J Hepatol. 2015;63:1077-1085.

14. Blum JS, Wearsch PA, Cresswell P. Leiðir mótefnavakavinnslu. Annu Rev Immunol. 2013;31:443-473.

15. Sun SC. Ó-kanóníska NF-KB leiðin í ónæmi og bólgu. Nat Rev Immunol. 2017;17:545-558.

16. Vergadi E, Ieronymaki E, Lyroni K, Vaporidi K, Tsatsanis C. Akt merkjaleið í virkjun átfrumna og M1/M2 skautun. J Immunol. 2017;198:1006-1014. 17. Mesev EV, LeDesma RA, Ploss A. Afkóðun interferónboða af gerð I og III við veirusýkingu. Nat Microbiol. 2019;4:914-924.

18. Poisson J, Lemoinne S, Boulanger C, et al. Sinusoidal æðaþelsfrumur lifur: lífeðlisfræði og hlutverk í lifrarsjúkdómum. J Hepatol. 2017;66:212-227.

19. Breiner KM, Schaller H, Knolle PA. Upptaka lifrarbólgu B veiru með æðaþelsfrumum: ný hugmynd um lifrarmiðun á lifrarsmitandi örverur. Lifralækningar. 2001;34:803-808.

20. Pöhlmann S, Zhang J, Baribaud Frédéric, o.fl. Lifrarbólgu C veiru glýkóprótein hafa samskipti við DC-SIGN og DC-SIGNR. J Virol. 2003;77:4070-4080.

21. Pohlmann S, Soilleux EJ, Baribaud F, o.fl. DC-SIGNR, DC-SIGN samsvörun sem er tjáð í æðaþelsfrumum, binst ónæmisbrestsveirum manna og simian og virkjar sýkingu í trans. Proc Natl Acad Sci USA. 2001;98:2670-2675.

22. Gardner JP, Durso RJ, Arrigale RR, o.fl. L-SIGN (CD 209L) er lifrarsértækur fangaviðtaki fyrir lifrarbólgu C veiruna. PNAS. 2003;100:4498-4503.

23. Geijtenbeek TBH, Kwon DS, Torensma R, et al. DC-SIGN, dendritic frumusértækt HIV-1-bindiprótein sem eykur transsýkingu T-frumna. Cell. 2000;100:587-597. 24. Halary F, Amara A, Lortat-Jacob H, o.fl. Cýtómegalóveira bindingar við DC-SIGN er nauðsynleg fyrir sýkingu með tannfrumu og miðfrumu-sýkingu. Ónæmi. 2002;17:653-664.

25. Di Lorenzo C, Angus AGN, Patel AH. Lifrarbólgu C veiru undankomuleiðir frá hlutleysandi mótefnum. Veirur. 2011;3:2280-2300.

26. Rosbjerg A, Genster N, Pilely K, Garred P. Undanfararaðferðir notaðar af sýkla til að flýja lectin complement brautina. Framan Microbiol. 2017;8:868.

27. Feng Z, Lemon SM. Peek-a-boo: himnurán og meingerð veirulifrarbólgu. Trends Microbiol. 2014;22:59-64.

28. Agrawal P, Nawadkar R, Ojha H, Kumar J, Sahu A. Viðbót undanskotsaðferðir vírusa: yfirlit. Framan Microbiol. 2017:8:1117–1136.

29. Conde JN, Silva EM, Barbosa AS, Mohana-Borges R. Komplementkerfið í flavivirus sýkingum. Framan Microbiol. 2017;8:213–220.

30. Zhang R, Liu Q, Liao Q, Zhao Y. CD59: efnilegt markmið fyrir æxlisónæmismeðferð. Framtíð Oncol. 2018;14:781-791.

For more information:1950477648nn@gmail.com