Hýsir ónæmissvörun við yfirborðs S-lagspróteinum (SLPs) Clostridioides Difficile

Ágrip:

Clostridioides difficile, sjúkdómsvaldur í sjúkrastofnunum, er sýklalyf í þörmum sem er að koma upp sem veldur niðurgangi sem tengist sýklalyfjum. C. difficile sýking felur í sér landnám í þörmum og truflun á þekjuþekjuþekju í þörmum, sem leiðir til þess að framkalla bólgu-/ónæmissvörun. Tjáning tveggja helstu exotoxína, TcdA og TcdB, er helsta orsök C. difficile sjúkdómsvaldandi áhrifa. Tenging baktería sem er mikið af frumuveggspróteinum eða yfirborðs S-lagspróteinum (SLP) eins og SlpA við hýsilþekjufrumum er mikilvægt fyrir meinvirkni. Auk þess að vera eiturefni hefur verið sýnt fram á að þessir yfirborðsþættir eru mjög ónæmisvaldandi. Nýlegar rannsóknir benda til þess að C. difficile SLPs gegni mikilvægu hlutverki í viðloðun bakteríanna við þekjufrumurnar í þörmum, truflun á þéttum mótum og mótun ónæmissvörunar hýsilfrumna. Þessi prótein gætu þjónað sem ný markmið fyrir bóluefni og ný lækningaefni. Þessi úttekt dregur saman núverandi skilning okkar á ónæmisfræðilegu hlutverki SLPs við að örva ónæmi hýsils og notkun þeirra við þróun bóluefna og nýrra meðferða til að berjast gegn C. difficile sýkingu.

cistanche tubulosa-bæta ónæmiskerfið

Smelltu hér til að skoða Cistanche Enhance Immunity vörur

【Biðja um meira】 Netfang:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

Leitarorð:

sýklalyfjatengdur niðurgangur; frumuveggsprótein; lækningalyf; S-lag prótein; bóluefni

1. Inngangur

Clostridioides difficile, loftfirrð baktería sem framleiðir eiturefni, er mikilvæg tækifæris- og sjúkrastofnun í þörmum sem veldur sjúkdómseinkennum vegna truflana í heilbrigðri örveru af völdum margra þátta, þar á meðal sýklalyfjanotkunar, erfðafræðilegra, útsettra, örvera, og aðrir hýsilþættir [1]. Val og fjölgun C. difficile kallar fram lífshættulegt ástand gervihimnuristilbólgu [2,3]. Samkvæmt nýjustu áætlunum frá 2019 skýrslu Centers for Disease Control and Prevention olli C. difficile 223.900 sýkingum og 12.800 dauðsföllum árið 2017 með tapi upp á 1 milljarð dollara í Bandaríkjunum einum [4]. Meðferð á fyrsta þætti C. difficile sýkingar (CDI) er náð með sýklalyfjum. Hins vegar hefur sjúkdómurinn mikið endurkomustig - 20-30% eftir fyrstu meðferð á frumkvöðlakrabbameini og meira en 50% eftir fyrstu endurkomu [5]. Þess vegna er brýn meðferðaríhlutun nauðsynleg til að berjast gegn CDI um allan heim. Einn af helstu sameindaþáttum fyrir meingerð C. difficile er tjáning og seyting tveggja helstu eiturefna, TcdA og TcdB, kóðuð af genum sem eru staðsett innan 19.6-kb sjúkdómsvaldandi staðsetningar (PaLoc) í C. difficile erfðamengi [6]. Reglugerð um framleiðslu eiturefna og hina ýmsu umritunarþætti sem taka þátt í framleiðslu eiturefna hafa verið ítarlega endurskoðuð af Chandra o.fl. annars staðar [6].

CDI meingerð byrjar með inntöku/spírun C. difficile gró inn í gróðurfrumur, sem spíra í þörmum þar sem þær fjölga sér og búa til þarmaslímhúð [1,6]. Slímhúð í þörmum (IMB) er fyrsta lína meðfæddrar varnar gegn sýklalyfjum. Hýsilinn IMB samanstendur af ýmsum gerðum þekjufrumna sem eru þétt tengdar hver við aðra með þéttum mótum og þakin þykku hlífðarslímlagi sem seytt er af bikarfrumum [1]. Truflun á IMB gerir C. difficile kleift að festast við yfirborð þekjufrumna þar sem útfærsla á meinvirkniþáttum þess leiðir til skemmda og birtingarmyndar C difficile sjúkdómsvaldandi áhrifa [1,6]. Bakteríufrumuveggurinn í mörgum Gram-jákvæðum og neikvæðum tegundum, þar á meðal C. difficile, tengist miklu yfirborðsútsettu lagi af próteinsameindum sem kallast yfirborðslagprótein (S-lagsprótein eða SLPs), aðallega samsett úr miklu magni. prótein SlpA sem samanstendur af léni með lága og mikla mólþunga, sem er raðað sem parakristallað venjulegt tvívítt fylki eins og sést með rafeindasmásjá [7]. Aðrir frumuveggsprótein (Cwp) þættir SLP lagsins eru minna ríkulegir og illa einkenndir en gegna einnig mikilvægu hlutverki í CD sjúkdómsvaldandi áhrifum. Undanfarin ár hafa rannsóknir á SLP vakið aukna athygli, þar sem sýnt hefur verið fram á að þessi prótein gegna lykilhlutverki í yfirborðsviðloðun, virkjun Toll-líkra viðtaka, örvun cýtókínframleiðslu og inflammasome virkjun sem hluta af ónæmissvörun hýsilsins fyrir utan þeirra. hlutverk í vexti og lifun bakteríunnar [7-9].

Í þessari endurskoðun ræðum við ónæmissvörun hýsilsins við helstu SlpA íhlutum og öðrum minna algengum Cwps í ljósi nýlegrar þekkingar á C. difficile SLPs og leggjum áherslu á möguleika þeirra til notkunar sem nýtt bóluefni og meðferðarmarkmið sem skiptir miklu máli í CDI meingerð.

cistanche tubulosa-bæta ónæmiskerfið

2. Gestgjafi meðfædd ónæmissvörun gegn CDI

Sýnt hefur verið fram á að ekki eitruð C. difficile (NTCD) stofnar við landnám í dýralíkönum veita vernd gegn sjúkdómsvaldandi stofnum C. difficile. Snemma á níunda áratugnum greindu Wilson og Sheagren frá því að hamstrar sem NTCD-stofn næðu í land eftir að hafa verið dauðhreinsaðir með sýklalyfjum cefoxitíni væru verndaðir þegar þeir fengu eiturvaldandi C. difficile (TCD) stofn [10]. Hins vegar, meðhöndlun með öðrum tegundum, eins og C. perfringens, C. bifermentans, C. beijerincki, C. sporogenes og hitadrepnum, eiturefnalausum C. difficile NTCD stofni, tókst ekki að vernda gegn CDI. Ennfremur tapaðist vörnin þegar landnáms NTCD var sótthreinsað með vancomycin meðferð fyrir áskorunina [11]. Hvatt af þessum niðurstöðum hafa gró af NTCD-M1 stofninum verið notuð í takmörkuðum fjölda klínískra sjúklinga sem þjást af endurteknum CDI (rCDI) með töluverðum árangri (um 50%) [12]. Eins og er, eru CDI meðferðarmöguleikar takmarkaðir og treysta mjög á notkun sýklalyfja, eins og vancomycin, fidaxomicin og metronidazole [13,14]. Óhófleg notkun sýklalyfja leiðir til þess að heilbrigða örveran sýkist og hjálpar enn frekar við val á sýklalyfjum eins og C. difficile sem geta tekið sig upp síðar [1,15]. Til að sniðganga þessar áskoranir á áhrifaríkan hátt þarf tafarlausa athygli á öðrum meðferðaraðferðum. Sumir þessara meðferðarúrræða fela í sér hlutleysingu á C. difficile eiturefnum með því að nota einstofna mótefni gegn TcdB, svo sem bezlotoxumab innrennsli, sem kemur í veg fyrir eiturefnismiðlaða skaða á þekjuþekju í þörmum [16]. Önnur heillandi aðferð er endurheimt heilbrigðrar örveru með saurörveruígræðslu (FMT) frá heilbrigðum gjafa meðal nánustu fjölskyldumeðlima. FMT hefur sýnt lofandi niðurstöður gegn endurteknum CDI með árangurshlutfalli allt að 90% [17,18]. Því miður tóku þessar rannsóknir ekki á hlutverki ónæmissvörunar hýsils í verndun þessara sjúklinga. Þess vegna má halda því fram að lifandi NTCD seyti sumum mótefnavakum/frumuveggshlutum sem framkalla sterka ónæmissvörun gegn eiturvaldandi TCD. Á sama hátt er FMT vernd illa skilgreind. Þess vegna gæti skilningur á því hvernig innleiðing FMT framkallar svörun hýsils hjálpað til við að bera kennsl á lykilmótefnavaka, sem aftur getur hjálpað til við betri skilning á ónæmissvöruninni og þróun nýrra bóluefna gegn CDI.

Í þörmum er meðfædda ónæmiskerfi hýsilsins fyrsta varnarlínan gegn innrásarsýki, sem gegnir mikilvægu hlutverki við að móta og koma upp öflugu aðlögunarónæmissvörun hýsilsins [1]. Meðfædda svörunin samanstendur aðallega af þremur hlutum: (i) þekjuþekju í þörmum og slímhúðarlagi (líkamleg hindrun), (ii) örverueyðandi peptíð, sem eru útskilnaðarafurð þekjufrumna, Paneth frumna og sumra meðlima örveru í þörmum (efnafræðilegt). hindrun), og (iii) frumuviðbrögð með nýliðun á meðfæddum ónæmisfrumum eins og daufkyrningum, eósínófílum, átfrumum, meðfæddum eitilfrumum (ILCs) og dendritic frumum (DCs) sem eru skipulögð af mörgum meðfæddum boðleiðum til að berjast gegn innrásarsýkillinn [ 1]. Hýsilfrumur bera Pattern Recognition Receptors (PRRs), eins og TLRs, á yfirborði þeirra sem þekkja ákveðin varðveitt bakteríumerki á örverum sem kallast pathogen-associated molecular mynstur (PAMP). Þessir PRR eru einnig þekktir sem Toll-like Receptors (TLR). Við viðurkenningu á þessum hættumerkjum (PAMP) af TLR, kallar hýsilfruman af stað ónæmissvörun. Í þessu sambandi hefur verið sýnt fram á að Toll-like Receptor 4 (TLR4) þekkir C. difficile hættumerki, aðgerð sem tekur þátt í að hefja bólgusvörun hýsilsins. Í þessu samhengi hefur verið sýnt fram á að SLPs af C. difficile hafa samskipti við TLR hýsilsins -4 á meðan C. difficile flagella hafa samskipti í gegnum TLR5 [19,20].

cistanche ávinningur fyrir karla styrkir ónæmiskerfið

3. S-lagsprótein (SLP) í C. difficile

Á undanförnum áratug hafa yfirborðslagsprótein (S-lag) C. difficile fengið töluverða athygli. SLPs voru fyrst auðkennd af Kawata et al. árið 1984 og eru um 15% af heildarfrumumassa [21,22]. SLPs finnast í mörgum fjölbreyttum dreifkjörnungategundum. Meirihluti SLPs er raðað á ysta yfirborð frumanna sem eitt prótein í tvívíðum parakristalla fylki [7]. Í C. difficile samanstendur S-lagið aðallega af heterodimeric SlpA próteinum. SlpA er heteródímer sem samanstendur af próteini með mikla mólþunga (HMW) og próteini með lágum mólþunga (LMW) sem er kóðað af einu slpA geni; LMW SLP myndar óvarða efra lagið á meðan HMW SLP myndar neðra lagið. LMW SLP er einstakt í C. difficile. Í C. difficile 630 stofninum er slpA staðurinn 36,6 kb svæði sem hýsir 11 slpA paralogs. Ennfremur eru 17 paralogar til viðbótar sem eru dreifðar um erfðamengið [23,24]. Þessi paralog gen eru nú nefnd klóstridial frumuveggsprótein (CwpX), þar sem X táknar hliðstæðunúmerið sem er auðkennt (X=1–29) og er lýst í töflu 1. Hins vegar, fjórar áður einkenndar Cwps þekktar sem SlpA, Cwp66, Cwp84 og CwpV voru nefnd áður en þessi nýja nafnavenja var samþykkt [23]. Öll Cwps eru dæmigerð prótein sem innihalda N-enda merki peptíð og þrjú hugsanleg frumuvegg bindandi lén sem eru verulega lík HMW SLP [25,26]. Mismunandi C. difficile stofnar hafa sýnt breytileika í slpA staðlinum og um 12 mismunandi S-laga kassettugerðir hafa verið skráðar. Hinir 28 Cwps virka sem aukahlutir, sem eru festir í fjölliðuðu parakristallaða laginu, sem stendur fyrir ~5-20% af S-laginu [7].

Tafla 1. Hugsanleg virkni 29 cup genanna sem finnast í Clostridium difficile 630 erfðamenginu.

Tafla 1. Frh.

4. Tjáning og stofnafbrigði frumuveggjapróteina

Í C. difficile stofni 630 hefur verið greint frá því að um níu Cwps kóða gen séu tjáð [25]. Þó cwp2, cwp84, cwp6, cwp12, cwpV, cwp24 og cwp25 gen séu tjáð á yfirborði frumunnar við eðlilegar vaxtarskilyrði [44], voru cwp66 og cwp5 gen tjáð en fundust ekki í frumuyfirborðsútdrætti. Í sérstakri rannsókn, Biazzo o.fl. greindir bollar sem eru á víð og dreif um erfðamengi C. difficile. Þeir tóku eftir því að cwp13, cwpV, cwp16, cwp18, cwp19, cwp20, cwp22, cwp24 og cwp25 gen eru tjáð og hafa vel varðveittar raðir, en cwp17, cwp26, cwp27, cwp29 höfðu veruleg breytileika í tjáningu og cwp29 ríbótýpur og voru minna varðveittar [45]. Mörg slpA staðsetningargen sýna verulegan breytileika milli stofna, sérstaklega svæði sem verða fyrir yfirborði. Til dæmis hefur verið sýnt fram á að slpA, cwp66, secA2 og cwp2 hafa mikla breytileika innan slpA staðsetningarinnar (sem myndar 10-kb snælda); hingað til hafa fundist 12 mismunandi afbrigði af þessari snælda sem afleiðing af einsleitri endurröðun milli mismunandi arfgerða [46]. Samkvæmt Karjalainen o.fl. sýnir cwp66 aðeins 33% samsvörun milli stofna [26]. Cwp2 afbrigðinu hefur verið skipt út fyrir 23,8 kb spáð S-lags glýkósýleringar genaþyrping í slpA staðinum [46]. SlpA er algengasta SLP sem finnst í C. difficile frumuyfirborðsútdrætti og er aðalhluti C. difficile SLP. Þroskaða próteinið er klofið eftir seytingu í HMW og LMW prótein myndast með verkun próteasa Cwp84 til að mynda heterodimeric flókið H/L flókið, sem fjölliðar til að mynda S-lagið [47] (Mynd 1). Óvirkjun cwp84 gensins í C. difficile 630∆erm leiddi til S-lags sem samanstóð af aðeins óþroskuðu einkeðju SlpA með breyttri nýlenduformgerð, sem bendir til mikilvægs hlutverks Cwp84 í myndun þroskaða S-lagsins [32]. Tilvist secA2 gensins í slpA staðinum er mikilvæg fyrir flutning SlpA og annarra Cwps yfir umfrymishimnuna [48].

Mynd 1. SLPs C. difficile miðla viðloðun og virkjun ónæmisfrumna. Nascent SlpA peptíð er klofið af próteasanum Cwp84 í LMW og HMW undireininguna, sem myndar þroskaða SlpA flókið SLP lags frumuveggsins [31-33]. SLPs miðla viðloðun í gegnum TLR4 trufla þétt tengingu þekjufrumna í þörmum og virkja frekar tannfrumur/átfrumur, sem aftur framleiða ýmis frumu- og efnavaka sem leiða til örvunar á Th1/Th2 og húmorsvörun [9,27]. Interleukin (IL), Dendritic frumur (DC), Lítil mólþungi (LMW), Há sameindaþyngd (HMW), Toll-like receptor 4 (TLR4).

5. Hlutverk S-lags próteina

SLPs taka þátt í ýmsum aðgerðum í C. difficile líffræði (sjá töflu 1), eins og frumuheilleika, flutning, myndun svitahola og akkeri, niðurbrot, viðloðun/innrás hýsilfrumu, undanskot frá ónæmiskerfi og vernd gegn samkeppnisörverum [22] . Pechineet al. greind mótefni gegn N-enda og C-enda léninu Cwp66 mótefnavaka í sermi sjúklinga með Clostridium difficile-tengd sjúkdóm (CDAD) [49]. Í annarri rannsókn, Wright o.fl. aðskilið Cwps með því að nota 2D-PAGE og auðkenndu nokkra Cwps (SlpA, Cwp2, Cwp5, Cwp84, Cwp18, Cwp19) sem brugðust við sermi sjúklinga sem voru sýktir af C. difficile ríbótýpu 017 stofni sem bendir til örvunar sterkrar ónæmissvörunar [50] gegn SLPs. Nýlega hafa Kirk o.fl. greindi tvo C. difficile stofna sem skorti S-lag og sem voru ekki næmir fyrir bakteríusíni sem myndar svitaholur og afskautar bakteríufrumurnar sem keppa. Hins vegar sýndu þessir C. difficile stofnar marktækt aukið næmi fyrir lýsósími og örverueyðandi peptíðinu LL-37 og framleiddu engin sjúkdómseinkenni CDI í hamstralíkani af sýkingu [51]. Nýleg rannsókn könnuð áhrif SlpA einangraðs úr þremur eiturefnavaldandi stofnum (RT126, RT001, RT084) á tjáningu tight junction (TJ) próteina og framkalla bólgueyðandi frumudrepna í ristilkrabbameinsfrumulínu manna HT-29 . SlpA meðferð minnkaði marktækt tjáningarstig claudins fjölskyldunnar og JAM-A þéttmótapróteina (Mynd 1) [9]. Að auki jók SlpA prótein tjáningarstig TLR-4 og olli seytingu TNF-, IL-1 og IL-8. Þessar niðurstöður sýna að SlpA próteinmiðluð meingerð og framkallaði bólgusvörun í þörmum [9]. Þess vegna er eðlilegt að halda því fram að SLP séu nauðsynleg fyrir C. difficile sjúkdómsvaldandi áhrif og ónæmissvörun.

cistanche tubulosa-bæta ónæmiskerfið

6. Ónæmissvörun við SLPs

Nýlegar rannsóknir hafa bent á mikilvægu hlutverki SlpA ekki aðeins í lifun og vexti baktería heldur einnig í mótun ónæmissvörunar hýsilsins. Aðferðir sem byggjast á ónæmispróteómíu hafa sýnt tilvist and-SLP mótefna í sermi sex sjúklinga sem sýktir eru af C. difficile ríbógerð 017, sem bendir til þess að SLP prótein séu ónæmisráðandi og tjáð við sýkingu [50]. Rannsókn undir forystu Bruxelles o.fl. sýndi hækkuð magn and-SlpA mótefna hjá CDI sjúklingum samanborið við heilbrigða sjúklinga [52]. Í annarri rannsókn, Negm o.fl. greind IgG mótefni í sermi frá alls 327 einstaklingum með CDI gegn SLP útdrætti úr ýmsum C. difficile stofnum [53]. Til viðbótar við SlpA er útsett C-enda lénið af næst algengasta próteininu Cwp66 mjög breytilegt á meðan N-enda lénið er vel varðveitt. Sýnt hefur verið fram á að breytileg C-enda lén Cwp66 og Cwp84 séu ónæmisvaldandi í mönnum [49,54]. Að auki, hjá CDI sjúklingum, var meðaltal heildarmagn and-Cwp66 og and-Cwp84 lægra en heilbrigður samanburðarhópur, sem bendir til verndandi eðlis mótefnanna. Þess vegna hafa SLPs, sérstaklega SlpA, og aðrir þættir mikilvægu hlutverki í ónæmisvörn og eru hugsanleg markmið fyrir ónæmismeðferð og þróun bóluefna eins og lýst er í eftirfarandi köflum.

7. SLPs miðla C. difficile viðloðun

C. difficile byrjar sýkingu með því að festast við þekjufrumurnar þarma sem leiðir til landnáms. Í þessu sambandi gegna SLP baktería eins og SlpA og Cwp66 mikilvægu hlutverki í viðloðun. Greint hefur verið frá því að breytileiki í SLPs sérstaklega SlpA í einangruðum C. difficile stofnum sýndi breytingar á viðloðun [55]. Sýnt hefur verið fram á að SLP bindi mismunandi frumulínur, svo sem meltingarvegi manna frumulínur Hep-2 og Vero frumur, og mörg prótein úr utanfrumu fylkinu. Ennfremur hamlaði meðferð með and-HMW-SLP mótefnum C. difficile viðloðun. Að auki kom formeðferð á hýsilfrumunum með annað hvort hreinsuðum SlpA undireiningum eða and-SlpA mótefnum einnig í veg fyrir C. difficile viðloðun [55]. Stærsta samkynhneigð í SlpA fjölskyldu próteina er CwpV próteinið, sem er tjáð á fasabreytilegan hátt. Í sérstakri rannsókn var sýnt fram á að C-enda endurtekið lén CwpV próteinsins miðlar C. difficile aggregation. Ennfremur er þetta svið breytilegt milli stofna og fimm mótefnavaka aðgreindar endurtekningartegundir hafa verið auðkenndar [40].

Sýnt hefur verið fram á að annað ónæmisvaldandi prótein sem heitir Cwp66 hefur viðloðun eiginleika. Hreinsað Cwp66 og mótefni gegn N-enda og C-enda lénunum hamluðu C. difficile viðloðun við ræktaðar Vero frumur sem benda til viðloðunareiginleika Cwp66 [29].

8. Framleiðslu bólguviðbragða

Bianco o.fl. sýnt fram á hlutverk SLPs í bólguferlinu. Í þeirri rannsókn voru SLPs frá ofveiru- og faraldurs (H/E) eða non-H/E C. difficile stofnum hreinsuð og rannsökuð í monocytes manna og monocyte-afleiddum dendritic frumum (MDDCs) með tilliti til örvunar ónæmisbætandi cýtókína [interleukin] (IL)-1, IL-6 og IL- 10] [56]. Rannsóknin sýndi fram á að SLPs olli ekki aðeins þroska MDDCs, með aukinni mótefnavakavirkni heldur olli einnig seytingu hás magns IL-10. Hins vegar fannst enginn marktækur munur á virkjun mónócyta og MDDC með SLP efnablöndur úr H/E og non-H/E stofnum sem bendir til þess að SLP stuðli ekki að aukinni alvarleika sjúkdómsins [56]. Í annarri rannsókn, Ausiello o.fl. dregin út SLPs úr klínísku einangrinu C253 og sýndu að SLPs olli seytingu aukins magns IL-1 og IL-6 bólgueyðandi frumufruma í hvíldar einfrumum og olli þroska MDDC manna, og aukið fjölgun T frumur [57]. Ennfremur slepptu þessir meðhöndluðu MDDC einnig aukið magn af IL-10 og IL-12p70 og framkallaði blönduð Th1/Th2 ónæmissvörun. TLR-4 gegndi mikilvægu hlutverki í SLP-miðlaðri virkjun DCs. Sýnt var fram á að SLPs gátu ekki virkjað DCs einangruð frá TLR4-stökkbreyttum C3H/HeJ músum og tókst ekki að framkalla síðari Th ónæmissvörun sem bendir til þess að SLPs virkja meðfædda og aðlagandi ónæmi miðlað af TLR4 viðtakanum [19]. Í annarri rannsókn var sýnt fram á í átfrumum að SLPs frá C. difficile ollu úthreinsunarsvörun hvað varðar seytingu bólgueyðandi frumudrepna og krabbameinslyfja með aukinni átfrumuflutningi og átfrumnavirkni [58]. Meðferð með p38 hemli sneri þessum viðbrögðum við sem bendir til hlutverks merkjasameinda í SLP-miðluðum svörum [58]. Mjög nýleg rannsókn greindi frá bólgueyðandi virkjun C. difficile SLPs á skammtaháðan hátt. Ennfremur var sýnt fram á að kólesterólrík örlén (lípíðflekar) á frumuhimnum hjálpuðu til við að binda SLP við frumuhimnuna. Þetta var byggt á flúrljómunarsmásjárskoðun, þar sem sýnt var fram á að metýl- -sýklódextrín (M CD) meðferð sem tæmir himnukólesteról dró úr SLP bindingu sem bendir til þess að SLPs ráði lípíðflekana, sem er mikilvægt fyrir C. difficile landnám og bólgueyðandi virkjun [59 ]. Þessar rannsóknir halda því fram að C. difficile SLPs geti virkjað meðfædd og aðlögunarhæf ónæmissvörun, sem miðlað er að hluta til af TLR4, sem bendir til mikilvægs hlutverks SLPs við að framkalla ónæmissvörun. Þess vegna benda þessar niðurstöður einnig til möguleika SLPs sem bóluefnisframbjóðenda gegn CDI.

9. Mótefnasvörun gegn CDI

Nokkrar ónæmisfræðilegar rannsóknir benda til þess að C. difficile sýking og útkoma sé háð styrkleika ónæmissvörunar hýsilsins, sem er lykilþáttur í CDI sjúkdómsvaldandi áhrifum. Þannig getur vanhæfni til að þróa öflug mótefnasvörun verið horfur á alvarleika og endurkomu sjúkdómsins [60]. Í þessu sambandi hefur styrkur mótefna gegn helstu eiturefnum verið í tengslum við endurkomu og alvarleika sjúkdómsins [61,62]. Einnig hefur verið greint frá mótefnum gegn C. difficile yfirborðsþáttunum í sermi CDI sjúklinga í fyrri rannsóknum [63]. Drudy o.fl. metin ónæmissvörun í húmor við C. difficile SLP útdrætti í hópi 146 sjúklinga sem samanstóð af 55 sjúklingum með C. difficile tengdan niðurgang (CDAD), 34 sjúklingum með einkennalausa burðarbera og 57 viðmiðunarþegum [64]. Rannsóknin einangraði há og lág MW hluta útdráttar SLPs, sem innihéldu aðallega mikið prótein SlpA. Þeir mældu mótefni í sermi með því að nota ensímtengd ónæmissogandi prófun (ELISA) í þessum hópi og fundu engan marktækan mun á sermi IgM, IgA eða IgG mótefnamagni. Athyglisvert er að sjúklingar með endurtekin tilfelli af CDAD höfðu marktækt lægri IgM-and-SLP gildi en sjúklingar með staka þætti. Rannsóknin komst að þeirri niðurstöðu að gera ætti frekari rannsóknir til að ákvarða sértæk and-SLP mótefnasvörun og verndarrannsóknir með því að nota C. difficile SLPs [64].

Óvirk og virk bólusetning með einangruðum útdrætti af HMW og LMW SLPs hefur sýnt hvetjandi niðurstöður með aukinni lifunartíðni í líkönum fyrir banvæna hamstra. O'Brien o.fl. sýndi fram á verndandi svörun and-SLP mótefna við C. difficile sýkingu í hömstrum, þar sem lifun var marktækt lengri í and-SLP meðhöndluðum hópum samanborið við samanburðarhópa [65]. Sýnt var fram á að verndandi áhrif mótsermisins væru í gegnum aukningu á C. difficile átfrumum [65]. Eidhin o.fl., með virkri ónæmisaðgerð, prófuðu hráan SLP þykkni sem innihélt jafnmikið magn af innihaldsefninu LMW og HMW peptíðum SlpA sem bóluefni með mismunandi kerfisbundnum og slímhúð hjálparefnum í gullnum sýrlenskum hömstrum og BALB/c múslíkönum. Rannsóknin greindi frá hóflegri til lélegri mótefnaörvun innan mismunandi meðferða og músalíkön sýndu sterkari mótefnasvörun við SLP samanborið við hamstra [66]. Í annarri rannsókn, Brunet al. skoðaði in vivo hjálparefnisvirkni tveggja peptíða sem samanstanda af viðtakabindandi svæði eiturefnis A (TxA (C314)) og brots af SLP-36 kDa úr C. difficile stofni C253 gegn fibronectin-bindandi próteini A (FnbpA) ), verndandi bóluefni mótefnavaka gegn Staphylococcus aureus [67]. Þeir mátu svörunina með því að nota í nef og undir húð og komust að því að bæði brotin jók framleiðslu á and-FnbpA IgG og IgA í blóðrásinni. Þeir komust að þeirri niðurstöðu að þessi brot þegar þau eru notuð sem hjálparefni hafa mismunandi áhrif á og skauta ónæmiskerfið [67]. Í annarri rannsókn, Shirvan o.fl. mynduðu og tjáðu sértæk raðbrigða mótefni gegn SLP eins og Cwp66 og SlpA úr C. difficile 630 próteinum með því að nota fögur sýna og sýndu að þessi raðbrigða mótefni brugðust við SLPs og efnisþáttum þeirra á stofnsértækan hátt með mikilli sérhæfni [68].

Ónæmissvörun og vernd í hamstralíkani sem notar Cwp84 próteasa sem mótefnavaka hefur verið metið með nokkrum ónæmisleiðum [69]. Rannsóknin fann mismunandi mótefnatítra byggða á bólusetningarleiðum. Besta vörnin sást með bólusetningu í endaþarmi. Ennfremur leiddu bólusettir hamstrahópar til 26% veikari og hægari landnáms C. difficile í þörmum eftir C. difficile áskorun með marktækt hærra lifunarhlutfalli (33% hærra) en hóparnir sem ekki voru ónæmir [69].

cistanche plöntuaukning ónæmiskerfi

10. SLPs-undirstaða Anti-C. difficile Therapeutics

Sérstök mótefnalyf til að hlutleysa C. difficile geta verið áhrifarík aðferð. Kandalaft o.fl. notað eins léns mótefni til að miða á SLPs [70]. Hópurinn útbjó spjaldið af SLP-sértækum eins léns mótefnum (VHH) úr C. difficile hypervirulent stofninum QCD-32g58 (027 ríbógerð). Niðurstöður þeirra sýndu fram á fjölda VHH sem eru bundin við QCD-32g58 epitopur staðsettar á LMW undireiningu SLP með mikilli sækni. Ennfremur greindu þeir frá því að þessi VHHs hefðu bindisérhæfni við 001 og 027 ríbótýpurnar, og undirmengi þessara VHHs mótefna væri í stórum dráttum krossviðbrögð við 012, 017, 023 og 078 ríbógerðunum. Þessar VHHs voru einnig sýndar að hindra C. difficile QCD-32g58 hreyfigetu in vitro [70].

Þróun annars nákvæms bakteríudrepandi efnis Av-CD291.2 eftir Kirk o.fl. hefur verið greint frá því að það drepi C. difficile sérstaklega og kemur í veg fyrir landnám í músum [51]. Sýnt hefur verið fram á að Av-CD291.2 drepur fjölbreytta C. difficile einangrun byggt á tilvist SLP raða í C. difficile stofnunum. Höfundarnir segjast hafa greint SLP núllstökkbrigði sem innihalda punktstökkbreytingu í slpA geninu, sem eru ónæm fyrir Av-CD291.2 lyfjum. Þessir stökkbrigði voru einnig með grómyndunargalla en gátu komið sér fyrir í þörmum þrátt fyrir að meinvirknin hafi minnkað í hamstralíkani [51]. Ennfremur smíðuðu þeir spjaldið af Avidocin-CD sem drepur ýmsa C. difficile stofna á SLP raðháðan hátt sem bendir til mikilvægs hlutverks þessara sýklalyfja byggt á SLP til að koma í veg fyrir CDI [51].

11. Lokaorð og mikilvægar ósvaraðar spurningar

Gestgjafinn þróar öflugt sértækt ónæmissvörun gegn C. difficile eiturefnum og yfirborðsþáttum. Sýnt hefur verið fram á að SLPs gegna hlutverki í frumuviðloðun, örvun ýmissa cýtókína í gegnum TLR4 virkjun og virkjun á bæði meðfæddu og humoral ónæmissvörun. Hins vegar er þörf á rannsóknum á virkjun T-frumuviðbragða með SLP til að greina frekar hlutverk CD4 og CD8 frumna. Byggt á virkjun húmorssvörunar geta þessi hlutleysandi mótefni gegn eiturefnum og yfirborðsþáttum komið í veg fyrir klínísk einkenni CDI. Rannsóknir sem nota virka eða óvirka bólusetningu gegn SLP hafa sýnt lofandi niðurstöður, sem gefa til kynna að hægt sé að þróa aðferðina enn frekar í ný lyf gegn CDI sjúkdómsvaldandi áhrifum. Mikil athygli hefur verið lögð á SlpA sem bóluefnisefni; Hins vegar, vegna mikils raðbreytileika SlpA milli stofna, getur verið að bóluefnið hafi ekki áhrif á allar ríbógerðir. Því gæti þurft bóluefni sem byggjast á epitópum til að sniðganga þetta vandamál. Í þessu sambandi eru eins lénsmótefni (VHH) gegn SLP raunhæfum valkostum, sem binda LMW-SLP undireiningu C. difficile með mikilli sérhæfni og hefur verið sýnt fram á að hindra hreyfigetu C. difficile stofnanna. Eins og er er skilningur á vélrænu hlutverki SLPs og hliðstæður þeirra í CDI meingerð, viðloðun og T-frumuviðbrögðum enn á upphafsstigi og er að mestu órannsakaður. Frekari rannsókna er þörf til að kryfja sameindavirkni og sértæk ónæmissvörun SLPs, til að stuðla að hraðri þróun nýrra bóluefna/lyfjamarkmiða og meðferða til að berjast gegn C. difficile sýkingum.

Heimildir

1. Chandra, H.; Sharma, KK; Tuovinen, OH; Sun, X.; Shukla, P. Pathobionts: Lifun, stækkun og samskipti við gestgjafann með áherslu á Clostridioides difficile. Gut Microbes 2021, 13, 1979882. [CrossRef] [PubMed]

2. Lawson, PA; Sítrón, DM; Tyrrell, KL; Finegold, SM Endurflokkun Clostridium difficile sem Clostridioides difficile (Hall og O'Toole 1935) Prévot 1938. Anaerobe 2016, 40, 95–99. [CrossRef] [PubMed]

3. Oren, A.; Garrity, GM Tilkynning um breytingar á flokkunarfræðilegu áliti sem áður var birt utan IJSEM. Alþj. J. Syst. Evol. Örverur. 2018, 68, 2137–2138. [Krossvísun]

4. Miðstöðvar fyrir eftirlit með sjúkdómum og forvarnir. Sýklalyfjaónæmi í Bandaríkjunum, 2019. 2019. Aðgengilegt á netinu: https://www.cdc.gov/drugresistance/pdf/threats-report/2019-ar-threats-report-508.pdf (sótt 8. september 2022).

5. Skildir, K.; Araujo-Castillo, húsbíll; Theethira, TG; Alonso, geisladiskur; Kelly, CP Endurtekin Clostridium difficile sýking: Frá landnám til lækninga. Anaerobe 2015, 34, 59–73. [CrossRef] [PubMed]

6. Chandra, H.; Sorg, JA; Hassett, DJ; Sun, X. Regulatory transcription factors of Clostridioides difficile pathogenesis með áherslu á eiturefnastjórnun. Crit. Séra Microbiol. 2022. [Krossvísun]

7. Lanzoni-Mangutchi, P.; Banerji, O.; Wilson, J.; Barwinska-Sendra, A.; Kirk, JA; Vaz, F.; O'Beirne, S.; Baslé, A.; El Omari, K.; Wagner, A.; o.fl. Uppbygging og samsetning S-lagsins í C. difficile. Nat. Commun. 2022, 13, 970. [Krossvísun]

8. Mori, N.; Takahashi, T. Eiginleikar og ónæmisfræðileg hlutverk yfirborðslagpróteina í Clostridium difficile. Ann. Lab. Med. 2018, 38, 189–195. [CrossRef] 9. Noori, M.; Azimirad, M.; Eslami, G.; Looha, MA; Yadegar, A.; Ghalavand, Z.; Zali, MR Yfirborðslagsprótein A frá ofveirukenndum Clostridioides difficile ríbótýpum framkalla verulegar breytingar á tjáningu gena á þéttum mótum og bólgusvörun í þekjufrumum í þörmum manna. BMC Microbiol. 2022, 22, 259. [Krossvísun]

10. Wilson, KH; Sheagren, JN Andstæðingur eiturvaldandi Clostridium difficile með óeitruðum C. difficile. J. Infect. Dis. 1983, 147, 733–736. [Krossvísun]

11. Borriello, SP; Barclay, FE Vörn hamstra gegn Clostridium difficile ileocolitis með fyrri landnámi með stofnum sem ekki eru sjúkdómsvaldandi. J. Med. Örverur. 1985, 19, 339–350. [Krossvísun]

12. Sel, D.; Borriello, SP; Barclay, F.; Welch, A.; Piper, M.; Bonnycastle, M. Meðferð við endurteknum Clostridium difficile niðurgangi með gjöf á stofni sem ekki er eitruð. Eur. J. Clin. Örverur. 1987, 6, 51–53. [CrossRef] [PubMed]

13. Johnson, S.; Lavergne, V.; Skinner, AM; Gonzales-Luna, AJ; Garey, KW; Kelly, CP; Wilcox, MH Leiðbeiningar um klínískar framkvæmdir af smitsjúkdómafélaginu í Ameríku (IDSA) og Society for Healthcare Epidemiology of America (SHEA): 2021 Fókus uppfærsluleiðbeiningar um meðferð Clostridioides difficile sýkingar hjá fullorðnum. Clin. Smitast. Dis. 2021, 73, e1029–e1044. [CrossRef] [PubMed]

14. van Prehn, J.; Reigadas, E.; Vogelzang, EH; Bouza, E.; Hristea, A.; Guery, B.; Krutova, M.; Norén, T.; Allerberger, F.; Coia, JE; o.fl. European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases: 2021 uppfærsla á meðferðarleiðbeiningum fyrir Clostridioides difficile sýkingu hjá fullorðnum. Clin. Örverur. Smitast. 2021, 27 (fylgi 2), S1–S21. [CrossRef] [PubMed]

15. Vardakas, KZ; Polyzos, KA; Patouni, K.; Rafailidis, PI; Samonis, G.; Falagas, ME Meðferðarbilun og endurtekning Clostridium difficile sýkingar í kjölfar meðferðar með vancomycini eða metronidazoli: Kerfisbundin endurskoðun á sönnunargögnum. Alþj. J. Örverueyðandi. Umboðsmenn 2012, 40, 1–8. [Krossvísun]

16. Navalkele, BD; Chopra, T. Bezlotoxumab: Ný einstofna mótefnameðferð til að koma í veg fyrir endurtekna Clostridium difficile sýkingu. Líffræði 2018, 12, 11–21. [Krossvísun]

17. Li, YT; Cai, HF; Wang, ZH; Xu, J.; Fang, JY Kerfisbundin endurskoðun með meta-greiningu: Langtíma niðurstöður saurörveruígræðslu fyrir Clostridium difficile sýkingu. Matur. Pharmacol. Þr. 2016, 43, 445–457. [Krossvísun]

18. Quraishi, MN; Widlak, M.; Bhala, N.; Moore, D.; Verð, M.; Sharma, N.; Iqbal, TH Kerfisbundin endurskoðun með meta-greiningu: Verkun saurörveruígræðslu til að meðhöndla endurtekna og óþolandi Clostridium difficile sýkingu. Matur. Pharmacol. Þr. 2017, 46, 479–493. [Krossvísun]

19. Ryan, A.; Lynch, M.; Smith, SM; Amu, S.; Nel, HJ; McCoy, CE; Dowling, JK; Draper, E.; O'Reilly, V.; McCarthy, C.; o.fl. Hlutverk TLR4 í Clostridium difficile sýkingu og viðurkenningu á yfirborðslagspróteinum. PLoS Pathog. 2011, 7, e1002076. [Krossvísun]

20. Batah, J.; Denève-Larrazet, C.; Jolivot, PA; Kuehne, S.; Collignon, A.; Marvaud, JC; Kansau, I. Clostridium difficile flagella virkja aðallega TLR5-tengda NF-KB feril í þekjufrumum. Anaerobe 2016, 38, 116–124. [Krossvísun]

21. Kawata, T.; Takeoka, A.; Takumi, K.; Masuda, K. Sýning og bráðabirgðalýsing á reglulegu fylki í frumuvegg Clostridium difficile. FEMS Microbiol. Lett. 1984, 24, 323–328. [Krossvísun]

22. Sara, M.; Sleytr, UB S-Layer prótein. J. Bakteríól. 2000, 182, 859–868. [CrossRef] [PubMed]

23. Fagan, RP; Janoir, C.; Collignon, A.; Mastrantonio, P.; Poxton, ÍR; Fairweather, NF Fyrirhuguð flokkunarkerfi fyrir frumuveggsprótein úr Clostridium difficile. J. Med. Örverur. 2011, 60, 1225–1228. [Krossvísun]

24. Monot, M.; Boursaux-Eude, C.; Thibonnier, M.; Vallenet, D.; Moszer, I.; Medigue, C.; Martin-Verstraete, I.; Dupuy, B. Endurskýring á erfðamengi röð Clostridium difficile stofns 630. J. Med. Örverur. 2011, 60, 1193–1199. [CrossRef] [PubMed]

25. Calabi, E.; Ward, S.; Wren, B.; Paxton, T.; Panico, M.; Morris, H.; Dell, A.; Dougan, G.; Fairweather, N. Sameindalýsing á yfirborðslagspróteinum frá Clostridium difficile. Mol. Örverur. 2001, 40, 1187–1199. [Krossvísun]

26. Karjalainen, T.; Waligora-Dupriet, AJ; Cerquetti, M.; Spigaglia, P.; Maggioni, A.; Mauri, P.; Mastrantonio, P. Sameinda- og erfðafræðileg greining á genum sem kóða yfirborðsfestuð prótein frá Clostridium difficile. Smitast. Ónæmi. 2001, 69, 3442–3446. [Krossvísun]

27. Viljugur, SE; Candela, T.; Shaw, HA; Seager, Z.; Messnage, S.; Fagan, RP; Fairweather, NF Clostridium difficile yfirborðsprótein eru fest við frumuvegginn með því að nota CWB2 mótíf sem þekkja anjóníska fjölliðuna PSII. Mol. Örverur. 2015, 96, 596–608. [Krossvísun]

28. Bradshaw, WJ; Kirby, JM; Roberts, AK; Shone, CC; Acharya, KR Cwp2 frá Clostridium difficile sýnir framlengda þriggja léna fold og frumuviðloðun in vitro. FEBS J. 2017, 284, 2886–2898. [Krossvísun]

29. Waligora, AJ; Hennequin, C.; Mullany, P.; Bourlioux, P.; Collignon, A.; Karjalainen, T. Einkenni frumuyfirborðspróteins Clostridium difficile með límeiginleika. Smitast. Ónæmi. 2001, 69, 2144–2153. [Krossvísun]

30. Zhou, Q.; Rao, F.; Chen, Z.; Cheng, Y.; Zhang, Q.; Zhang, J.; Guan, Z.; Hæ.; Yu, W.; Cui, G.; o.fl. cwp66 genið hefur áhrif á frumuviðloðun, streituþol og sýklalyfjaþol í Clostridioides difficile. Örverur. Spectr. 2022, 10, e0270421. [CrossRef] [PubMed]

31. Dang, TH; de la Riva, L.; Fagan, RP; Storck, EM; Lækna, WP; Janoir, C.; Fairweather, NF; Tate, EW Efnarannsóknir á lífmyndun yfirborðslaga í Clostridium difficile. ACS Chem. Biol. 2010, 5, 279–285. [Krossvísun]

32. Kirby, JM; Ahern, H.; Roberts, AK; Kumar, V.; Freeman, Z.; Acharya, KR; Shone, CC Cwp84, yfirborðstengdur cysteinpróteasi, gegnir hlutverki í þroska yfirborðslags Clostridium difficile. J. Biol. Chem. 2009, 284, 34666–34673. [CrossRef] [PubMed]

33. Janoir, C.; Péchiné, S.; Grosdidier, C.; Collignon, A. Cwp84, yfirborðstengt prótein Clostridium difficile, er cystein próteasi með niðurbrotsvirkni á utanfrumu fylkispróteinum. J. Bakteríól. 2007, 189, 7174–7180. [CrossRef] [PubMed]

34. Usenik, A.; Renko, M.; Miheliˇc, M.; Lindiˇc, N.; Borišek, J.; Perdih, A.; Pretnar, G.; Müller, U.; Turk, D. CWB2 frumuveggfestingareiningin er opinberuð af kristalsbyggingum Clostridium difficile frumuveggjapróteina Cwp8 og Cwp6. Uppbygging 2017, 25, 514–521. [Krossvísun]

35. Eddy, SR Líkanlegt líkan af staðbundinni röð röðun sem einfaldar tölfræðilega marktektarmat. PLoS Comput. Biol. 2008, 4, e1000069. [CrossRef] [PubMed]

36. Luo, Y.; Frey, EA; Pfuetzner, RA; Creagh, AL; Knoechel, DG; Haynes, CA; Finlay, BB; Strynadka, NC Kristalbygging garnasjúkdómsvaldandi Escherichia coli intimin-viðtaka flókins. Náttúran 2000, 405, 1073–1077. [CrossRef] [PubMed]

37. de la Riva, L.; Viljugur, SE; Tate, EW; Fairweather, NF Hlutverk cystein próteasa Cwp84 og Cwp13 í lífmyndun frumuveggja Clostridium difficile. J. Bakteríól. 2011, 193, 3276–3285. [Krossvísun]

38. Mayer, BJ SH3 lén: Flækjustig í hófi. J. Cell Sci. 2001, 114, 1253–1263. [Krossvísun]

39. Sipeki, S.; Koprivanacz, K.; Takács, T.; Kurilla, A.; László, L.; Vas, V.; Buday, L. Skáldsaga hlutverk SH2 og SH3 léna í lípíðbindingu. Cells 2021, 10, 1191. [CrossRef]

40. Reynolds, CB; Emerson, JE; de la Riva, L.; Fagan, RP; Fairweather, NF Clostridium difficile frumuveggspróteinið CwpV er mótefnavaka breytilegt milli stofna en hefur varðveitt samloðun-hvetjandi virkni. PLoS Pathog. 2011, 7, e1002024. [Krossvísun]

41. Bradshaw, WJ; Kirby, JM; Roberts, AK; Shone, CC; Acharya, KR Sameindabygging glýkósíðhýdrólasasvæðis Cwp19 frá Clostridium difficile. FEBS J. 2017, 284, 4343–4357. [Krossvísun]

42. Zhu, D.; Bullock, J.; Hæ.; Sun, X. Cwp22, nýtt peptíðóglýkan krosstengjandi ensím, gegnir pleiotropic hlutverkum í Clostridioides difficile. Umhverfi. Örverur. 2019, 21, 3076–3090. [CrossRef] [PubMed]

43. Finnur, RD; Coggill, P.; Eberhardt, RY; Eddy, SR; Mistry, J.; Mitchell, AL; Potter, SC; Punta, M.; Qureshi, M.; Sangrador-Vegas, A.; o.fl. Pfam próteinfjölskyldugagnagrunnurinn: Í átt að sjálfbærri framtíð. Nucleic Acids Res. 2016, 44, D279–D285. [CrossRef] [PubMed]

44. Wright, A.; Bíddu, R.; Begum, S.; Crossett, B.; Nagy, J.; Brown, K.; Fairweather, N. Próteingreining á frumuyfirborðspróteinum frá Clostridium difficile. Proteomics 2005, 5, 2443–2452. [CrossRef] [PubMed]

45. Biazzo, M.; Cioncada, R.; Fiaschi, L.; Tedde, V.; Spigaglia, P.; Mastrantonio, P.; Pizza, M.; Barocchi, MA; Scarselli, M.; Galeotti, CL Fjölbreytileiki cwp staðsetningar í klínískum einangruðum Clostridium difficile. J. Med. Örverur. 2013, 62, 1444–1452. [Krossvísun]

46. ​​Dingle, KE; Didelot, X.; Ansari, MA; Eyre, DW; Vaughan, A.; Griffiths, D.; IP, CL; Batty, EM; Golubchik, T.; Bowden, R.; o.fl. Recombinational skipti á Clostridium difficile S-laginu og nýr glýkósýleringar genaþyrping sem kom í ljós með stórfelldri heilar erfðagreiningu. J. Infect. Dis. 2013, 207, 675–686. [Krossvísun]

47. Fagan, RP; Albesa-Jové, D.; Qazi, O.; Svergun, DI; Brown, KA; Fairweather, NF Byggingarfræðileg innsýn í sameindaskipulag S-lagsins frá Clostridium difficile. Mol. Örverur. 2009, 71, 1308–1322. [Krossvísun]

48. Fagan, RP; Fairweather, NF Clostridium difficile hefur tvö samhliða og nauðsynleg Sec seytingarkerfi. J. Biol. Chem. 2011, 286, 27483–27493. [Krossvísun]

49. Péchiné, S.; Gleizes, A.; Janoir, C.; Gorges-Kergot, R.; Barc, MC; Delmée, M.; Collignon, A. Ónæmisfræðilegir eiginleikar yfirborðspróteina Clostridium difficile. J. Med. Örverur. 2005, 54, 193–196. [Krossvísun]

50. Wright, A.; Drudy, D.; Kyne, L.; Brown, K.; Fairweather, NF Ónæmisvirk frumuveggsprótein úr Clostridium difficile auðkennd af sermi manna. J. Med. Örverur. 2008, 57, 750–756. [Krossvísun]

51. Kirk, JA; Gebhart, D.; Buckley, AM; Lok, S.; Scholl, D.; Douce, GR; Govoni, GR; Fagan, RP Nýr flokkur nákvæmra sýklalyfja endurskilgreinir hlutverk Clostridium difficile S-lags í meinvirkni og lífvænleika. Sci. Þýðing. Med. 2017, 9, eaah6813. [Krossvísun]

52. Bruxelles, JF; Mizrahi, A.; Hoys, S.; Collignon, A.; Janoir, C.; Péchiné, S. Ónæmisvaldandi eiginleikar yfirborðslagsforvera Clostridium difficile og bólusetningarpróf í dýralíkönum. Anaerobe 2016, 37, 78–84. [Krossvísun]

53. Negm, OH; Hamed, MR; Dilnot, EM; Shone, CC; Marszalowska, I.; Lynch, M.; Loscher, CE; Edwards, LJ; Tighe, PJ; Wilcox, MH; o.fl. Sniðgreining á húmorískum ónæmissvörum við Clostridium difficile-sértækum mótefnavaka með prótein örfylkisgreiningu. Clin. Bóluefni Immunol. 2015, 22, 1033–1039. [CrossRef] [PubMed]

54. Péchiné, S.; Janoir, C.; Collignon, A. Breytileiki Clostridium difficile yfirborðspróteina og sértæk mótefnasvörun í sermi hjá sjúklingum með Clostridium difficile tengdan sjúkdóm. J. Clin. Örverur. 2005, 43, 5018–5025. [CrossRef] [PubMed]

55. Merrigan, MM; Venugopal, A.; Roxas, JL; Anwar, F.; Mallozzi, MJ; Roxas, BA; Gerding, DN; Viswanathan, VK; Vedantam, G. Yfirborðslagprótein A (SlpA) er stór þáttur í hýsilfrumuviðloðun Clostridium difficile. PLoS ONE 2013, 8, e78404. [Krossvísun]

56. Bianco, M.; Fedele, G.; Quattrini, A.; Spigaglia, P.; Barbanti, F.; Mastrantonio, P.; Ausiello, CM Ónæmisbælandi virkni yfirborðslagapróteina sem fengin eru úr faraldurs- og ofveirukenndum Clostridium difficile stofnum. J. Med. Örverur. 2011, 60, 1162–1167. [Krossvísun]

57. Ausiello, CM; Cerquetti, M.; Fedele, G.; Spensieri, F.; Palazzo, R.; Nasso, M.; Frezza, S.; Mastrantonio, P. Yfirborðslagsprótein frá Clostridium difficile framkalla bólgueyðandi og stýrandi frumufrumur í einfrumur manna og dendritic frumur. Örverur smitast. 2006, 8, 2640–2646. [Krossvísun]

58. Collins, LE; Lynch, M.; Marszalowska, I.; Kristek, M.; Rochfort, K.; O'Connell, M.; Windle, H.; Kelleher, D.; Loscher, CE Yfirborðslagsprótein einangruð úr Clostridium difficile framkalla úthreinsunarviðbrögð í átfrumum. Örverur smitast. 2014, 16, 391–400. [CrossRef] [PubMed]

59. Chen, Y.; Huang, K.; Chen, LK; Wu, HY; Hsu, CY; Tsai, YS; Ko, WC; Tsai, PJ Himnukólesteról er mikilvægt fyrir Clostridium difficile yfirborðslagspróteinbindingu og kveikir á bólgueyðandi virkjun. Framan. Immunol. 2020, 11, 1675. [CrossRef] [PubMed]

60. Kelly, CP Getum við greint sjúklinga í mikilli hættu á endurtekinni Clostridium difficile sýkingu? Clin. Örverur. Smitast. 2012, 18 (fylgiskjal 6), 21–27. [Krossvísun]

61. Wullt, M.; Norén, T.; Ljungh, A.; Åkerlund, T. IgG mótefnasvörun við eiturefnum A og B hjá sjúklingum með Clostridium difficile sýkingu. Clin. Bóluefni Immunol. 2012, 19, 1552–1554. [Krossvísun]

62. Leaf, BA; Blair, B.; Leney, M.; Knauber, M.; Reilly, C.; Lowy, I.; Gerding, DN; Kelly, CP; Katchar, K.; Baxter, R.; o.fl. Mótefni gegn eiturefni B í sermi tengist vernd gegn endurtekinni Clostridium difficile sýkingu (CDI). Bóluefni 2010, 28, 965–969. [CrossRef] [PubMed]

63. Pantosti, A.; Cerquetti, M.; Viti, F.; Ortisi, G.; Mastrantonio, P. Immunoblot greining á sermi immúnóglóbúlíni G svörun við yfirborðspróteinum Clostridium difficile hjá sjúklingum með sýklalyfjatengdan niðurgang. J. Clin. Örverur. 1989, 27, 2594–2597. [CrossRef] [PubMed]

64. Drudy, D.; Calabi, E.; Kyne, L.; Sougioultzis, S.; Kelly, E.; Fairweather, N.; Kelly, CP Mannleg mótefnaviðbrögð við yfirborðslagspróteinum í Clostridium difficile sýkingu. FEMS Immunol. Med. Örverur. 2004, 41, 237–242. [CrossRef] [PubMed]

65. O'Brien, JB; McCabe, MS; Athié-Morales, V.; McDonald, GS; DB, NE; Kelleher, DP Óvirk bólusetning hamstra gegn Clostridium difficile sýkingu með því að nota mótefni gegn yfirborðslagspróteinum. FEMS Microbiol. Lett. 2005, 246, 199–205. [Krossvísun]

66. DB, NE; O'Brien, JB; McCabe, MS; Athié-Morales, V.; Kelleher, DP Virk ónæmisaðgerð hamstra gegn Clostridium difficile sýkingu með því að nota yfirborðslagsprótein. FEMS Immunol. Med. Örverur. 2008, 52, 207–218. [Krossvísun]

67. Brun, P.; Scarpa, M.; Grillo, A.; Palù, G.; Mengoli, C.; Zecconi, A.; Spigaglia, P.; Mastrantonio, P.; Castagliuolo, I. Clostridium difficile TxAC314 og SLP-36kDa auka ónæmissvörun gagnvart mótefnavaka sem er gefið samhliða. J. Med. Örverur. 2008, 57, 725–731. [Krossvísun]

68. Shirvan, AN; Aitken, R. Einangrun raðbrigða mótefna beint gegn yfirborðspróteinum Clostridium difficile. Braz. J. Microbiol. 2016, 47, 394–402. [Krossvísun]

69. Péchiné, S.; Denève, C.; Le Monnier, A.; Hoys, S.; Janoir, C.; Collignon, A. Ónæmisaðgerð hamstra gegn Clostridium difficile sýkingu með því að nota Cwp84 próteasa sem mótefnavaka. FEMS Immunol. Med. Örverur. 2011, 63, 73–81. [Krossvísun]

70. Kandalaft, H.; Hussack, G.; Aubry, A.; van Faassen, H.; Guan, Y.; Arbabi-Ghahroudi, M.; MacKenzie, R.; Logan, SM; Tanha, J. Að miða á yfirborðslagsprótein með eins léns mótefnum: Hugsanleg meðferðaraðferð gegn Clostridium difficile tengdum sjúkdómi. Appl. Örverur. Líftækni. 2015, 99, 8549–8562. [Krossvísun]