HIV-1/HBV samsmitun Nákvæm fjölmarksspá með því að nota graftaugakerfi byggt ensemble spálíkan Ⅲ

3. Umræður

Um það bil 2 milljarðar manna um allan heim hafa smitast af lifrarbólgu B veiru (HBV), þar af þjást meira en 350 milljónir afkrónísk sýking,og á milli 500,000og 700,000 manns deyja úr HBV sýkingu á hverju ári. Að auki, frá og með 2019, er áætlað að 38 milljónir manna um allan heim lifðu með HIV, þar af 1,8 milljónir barna undir 15 ára aldri. Árið 2019 dóu næstum 690,000 manns um allan heim úr alnæmistengdum sjúkdómum. Vegna svipaðra smitleiða HIV og HBV, tveggja blóðbornra veiranna, leiðir há tíðni samsmitunar til stórra alþjóðlegra heilsufarsvandamála. Öfugt við stakar sýkingar af þessum veirum geta samsýkingar leitt til margvíslegra lifrartengdra sjúkdóma, truflunar á líffærum sem ekki eru í lifur og dauða. Meðferð samsmitaðra sjúklinga er flókin vegna aukaverkana veirueyðandi lyfja, sem leiðir til lyfjaónæmis, eiturverkana á lifur og skorts á skilvirkri svörun. Þar að auki verður að meðhöndla samsmitaða einstaklinga með mörgum lyfjum á sama tíma, sem leiðir til þessflókin greining, meðferð, ogstjórn á HIV og HBVsamsýkingar. Þess vegna eru rannsóknir og þróun áný lyfmeðmörg markmið er brýnt vandamál. 

SMELLTU HÉR TIL AÐ KYNNAST CISTANCHE TIL AÐ koma í veg fyrir sýkingu

Hins vegar er hefðbundin lyfjauppgötvun aðferðafræði með því að nota tilraunir til að skima umsækjendur lyf dýr og tímafrek. Með þróun vélanáms og reiknirita fyrir djúpnám hafa hraðar nýjungar í sýndarskimun orðið að veruleika. Ein mikilvægasta aðferðin við beitingu vélanámslíkana fyrir stórfellda skimun efnasambanda er útdráttur sameindaeiginleika. Graftauganet (GNN) opnaði bylting fyrir að læra milliatóm tengingar vegna framsetningargetu þeirra fyrir staðbundna grafbyggingu sameinda.

Í þessari rannsókn bárum við saman þrjár gerðir graftauganeta með tilliti til getu þeirra til að draga út sameindaeiginleika með því að skipta út úttakslagum þessara tauganeta fyrir eitt ákjósanlegt stýrt námsalgrím, GBDT. Ensemble líkanið DMPNN plús GBDT var valið fyrir HIV-1/HBV fjölmarksveiðar á grundvelli samsetningar 12 tvöfaldra flokka. Sönnunarprófunin sýndi fram á að samþætting DMPNN og GBDT gæti á skilvirkan hátt bætt spáframmistöðu varðandi HIV-1 og HBV markmið samanborið við einn vélanám eða reiknirit fyrir stakt taugakerfi. Ennfremur var spáð að 22 samþykkt HIV-1 lyf og 8 samþykkt HBV lyf hefðu hugsanlega fjölmarkmið, þar af 8 þeirra staðfest með tilvísunum. Ennfremur, til að sannreyna markmiðsspár okkar um tíu nýju efnasamböndin, voru sameindatengingarlíkingar teknar upp til að veita nákvæma skoðun á bindiaðferðinni fyrir hvert efnasamband, þar sem spáð var að sex efnasambönd hefðu tvíburatengsl við HIV og HBV markmið, sem hafa verið staðfest. með sameindatengingaralgríminu. Þannig sýndu niðurstöðurnar að hægt er að hanna sérstaka hemla sem miða við HIV-1 og HBV samtímis. Að auki hefur ensemble líkanið okkar möguleika á að greina á áhrifaríkan hátt fjölmarkaða samhliða hemla HIV/HBV samsmitunar og hefur hugsanlega notkun fyrir sýndarskimun fjölmarkslyfja til meðhöndlunar á öðrum flóknum sjúkdómum.

4. Efni og aðferðir

4.1. Undirbúningur gagnasetts

ChEMBL Database [35] (útgáfa 32) og Therapeutic Target Database (TTD) voru notaðir til að velja klínísk markmið tengd HIV-1 og HBV. Leitarorðin „HIV-1“, „Mannleg ónæmisbrestsveira tegund-1“, „HBV“ og „Lifrarbólga B vírus“ voru notuð sem upptökuskilyrði. Síðan voru leitarniðurstöðurnar síaðar frekar ef fjöldi efnasambanda sem tengdust markmiðinu var færri en 30. Á sama tíma voru efnasambönd með magnmælingu á líffræðilegri virkni (IC50, EC50, Ki eða Kd) lægri en eða jafnt og 10 µM merktur "virkur"; aftur á móti voru þeir sem voru með magnmælingu á líffræðilegri virkni hærri en 10 µM merktir „óvirkir“.

4.2. Sameindaútdráttur með Graph Neural Network

Simplified Molecular Input Line Entry System56 (SMILES) [55] efnasambanda var hlaðið niður úr ChEMBL gagnagrunninum og tólið RDKit [56] var notað til að vinna úr þessum SMILES-kóðasamböndum til að fá sameindagraf og Morgan fingraför [34]. Síðan voru tekin upp þrjú graftaugakerfislíkön (GCN, GGNN, DMPNN) til að læra framsetningu sameindabygginganna, þar sem hvert línurit er samsett úr hnútum og brúnum. Hnútum er lýst eftir gerð atóms, frumeindaþáttum, fjölda viðbótaratóma, fjölda gildisrafeinda, arómatískum eiginleikum og öðrum eiginleikum. Aðliggjandi fylki táknar tengsl milli atómapara, óháð ein- eða tvítengi. Í grafsnúningstauganetinu (GCN) eru stöður grafhnúðanna uppfærðar með því að nota innfellingaraðferðina: hi t=U(hi t−1 , mi t ), þar sem ith hnúturinn var uppfærður af fyrri hnútaástand hæ t−1 með skilaboðastöðu mi t . Hlið graftauganetið (GGNN) notar hliðarendurteknar einingar (GRUs) [57] í útbreiðslu skrefinu. Ennfremur inniheldur beint MPNN þrjár helstu aðgerðir: skilaboðasending, hnútuppfærslu og útlestur:

þar sem Mt er skilaboðafallið, Ut er hnútuppfærslufallið og N(i) er mengi nágranna hnúts i á línuriti G. Útlestrarfasinn notar útlestrarfall R til að reikna út eiginleikavigur alls grafsins:

Skilaboðaaðgerðin, uppfærsluaðgerðin og útlestraraðgerðin eru öll aðgreind. R starfar á mengi ástands hnúta og er ónæmur fyrir uppröðun hnúta, sem leiðir til þess að MPNN er óbreytilegt við grafmyndbrigði. Frekar en að nota skilaboð sem tengjast hornpunktum (atómum) í almenna MPNN, notar Directed MPNN (DMPNN) skilaboð sem tengjast stýrðum brúnum (tengi) í sameindunum, sem myndi koma í veg fyrir að skilaboðin skjálfti, það er að koma í veg fyrir óþarfa lykkjur í ferill skilaboða [58]. Í rannsókn okkar sýndi DMPNN yfirburða frammistöðu við útdrátt sameindaeiginleika.

4.3. Multitarget spálíkan

Í þessari rannsókn, til að búa til fjölmarka flokkara, voru þrjú línurit tauganets-undirstaða ensemble líkön sem samþætta línuritsframsetningu og Morgan framsetningu sameindabygginga metin í 12 tvöfaldri flokkunargagnasettum. Upprunalega framleiðslulagi hvers GNN var skipt út fyrir hallauppörvun ákvörðunartrés (GBDT), sem náði besta spáframmistöðu meðal allra annarra nemenda undir eftirliti: SVM, RF og XGBoost. Síðan, með því að sameina þessa 12 tvöfalda flokkara, var búið til fjölmarka forspá fyrir að bera kennsl á HIV-1/HBV mark-sambönd tengsl, sem heitir DMPNN plús GBDT.

4.4. Aðferðir við vélanám

Til að velja samvinnu graftaugakerfisins í samstarfsdúettunum voru sex tegundir vélanámsreiknirita metin með tilliti til frammistöðu tvöfalda markmiðsflokkunarverkefnisins: tilviljunarkenndur skógur (RF), stuðningsvektorvélar (SVM), barnalegur Bayes (NB) , hallaaukandi ákvörðunartré (GBDT) og algrím til að auka hallastig (XGBoost). Ofstillingarstillingar allra vélanámsaðferða var fínstillt með því að nota {{0}}falt krossstaðfestingu í tæmandi leit yfir takmarkað rými fyrir ofbreytu. Í RF flokkun, fyrir tiltekið sýni, spáir hvert ákvörðunartré fyrir merki og lokaspá sýnisins er merki flestra tréspáa, þar sem fjöldi ákvörðunartrjáa var fastur við 10{{18 }}0. SVM flokkun smíðaði besta aðskilnað tveggja flokka með því að hámarka fjarlægðina (tvíundir) milli tilvika sem tilheyra mismunandi flokkum. Fyrir þetta reiknirit var „kostnaðar“-stærðarbreyta sem notuð var til að stjórna villunum fínstillt með gildunum 0.{{30}}1, 0.1, 1, 10, og 100. GBDT er meðlimur ensemble learning boosting family, sem endurtekur sig með því að nota framdreifingaralgrím. Að því gefnu að sterki nemandinn úr fyrri endurtekningu sé ft−1(x), er tapfallið L(y, ft−1(x)), og markmið þessarar endurtekningar er að finna ákvarðanatrésnema ht(x), lágmarka tapfallið L(y, ft(x))=L(y, ft−1(x) plús ht(x)). Fyrir þetta reiknirit var fjöldi ákvörðunartrjáa fastur við 1000; hámarksdýpt ákvörðunartrésins var valin úr 3, 5,10; námshlutfallið var tekið úr (0, 1); og lágmarksfjöldi sýna til að skipta innri hnút var frambjóðandi úr 2, 3, 4 og 5. Að lokum voru 3 XGBoost færibreytur stilltar, þ.e. námshraða, hámarksdýpt og lágmarksþyngd barns frá 5 kandídatagildum 0,01 , 0,05, 0,1, 0,15 og 0,2.

4.5. Árangursmælingar

Þessi rannsókn lagði mat á fyrirhugaða ramma DMPNN plús GBDT með spáframmistöðu með hinum tveimur graftauganetunum í einstaks spádómprófun. F1 stig og AUC voru notuð til að meta árangur hvers líkans. F1 skorið er harmonic meðaltal nákvæmni (PPV) og innköllunar (TPR), AUC skorið er skilgreint sem flatarmálið undir rekstrareiginleikum móttakara (ROC) ferilsins fyrir flokkunarárangursmælinguna. ROC ferillinn er skilgreindur sem tengdur ferill punktanna sanna jákvætt hlutfall (TPR), og rangt jákvætt hlutfall (FPR).

þar sem TP þýðir sannar jákvæðar, TN þýðir sannar neikvæðar, FP þýðir rangar jákvæðar og FN þýðir rangar neikvæðar, þar sem jákvætt og neikvætt vísar til virkra og óvirkra efnasambanda merkja, í sömu röð.

Til að meta alheimsframmistöðu fjölmarkaflokkarans okkar ásamt 12 einmarks tvíflokkaflokkum í HIV-1/HBV markspáverkefninu, er getu til að bera kennsl á þekktu virku efnasamböndin meðal þekktra efnasambanda markhópa NPV, TPR og hæfni þess að ekki vantaði þekktar milliverkanir FNR voru notaðar sem mælikvarðar.

4.6. Gagnaójafnvægi

Eins og sést á mynd 2 eru gagnasöfnin sem notuð eru í þessari rannsókn í ójafnvægi. Við tókum upp kostnaðarnæma námsaðferðina til að auka mikilvægi ákveðinna flokka í flokkunarþjálfunarverkefnum með því að refsa flokkunarvillum í þessum flokkum sérstaklega með því að stilla færibreytur í vélanámsaðferðum. Fyrir XGBoost var færibreytan "scale_pos_weight" stillt á hlutfallið af fjölda neikvæðra tilvika og jákvæðra tilvika. Hvað SVM og RF varðar, var færibreytan "class_weight" stillt á "balanced". Það er engin tæknileg færibreyta fyrir jafnvægisgögn í NB reikniritinu. Hins vegar, fyrir ákvarðanatréslíkön, sem nota skiptingarreglur byggðar á flokkabreytum til að búa til flokkunartré, geta þau náð góðum árangri með því að aðskilja sýni úr mismunandi flokkum með valdi. Þess vegna, í GDBT, stillum við færibreytuna "sýnishorn_þyngd" í samræmi við hlutfall neikvæðra sýna og jákvæðra sýna í mismunandi gagnasöfnum, sem leiðir til þess að draga úr áhrifum stórra sýnasöfna á tilbúnar hátt.

5. Ályktanir

Í þessari grein lögðum við til eitt grafatauganet byggt spálíkan með því að samþætta eitt skilvirkt eftirlitsnámsreiknirit sem er frábær útfærsla á hallauppörvunarstefnunni, GBDT. Með því að sameina 12 tvöfalda ákjósanlega flokkunargagnasett var smíðað 1 margfeldismarkspálíkan. Til að meta frammistöðu fjölmarka spásamstæðulíkans okkar voru fimm ytri gagnasöfn smíðuð fyrir spámatið, sem öll náðu fullnægjandi PPV og TPR, sem þýðir tiltölulega mjög nákvæma spá um hugsanleg skotmörk á HIV-1 og HBV. Ennfremur gáfu rannsóknir okkar endurskoðun á þekktum HIV-1 og HBV lyfjum til að greina hugsanlega möguleg skotmörk, könnuðu einnig ný efnasambönd fyrir tvíburamarkmið þeirra HIV-1 og HBV, sem leiddu til sex nýrra hugsanlegra efnasambanda til að meðhöndla samhliða sýkingu af HIV-1 og HBV. Að lokum gæti tauganetlíkanið sem notað var í þessari rannsókn á áhrifaríkan hátt auðkennt samhliða hemla fyrir HIV-1 og HBV og haft hugsanlega notkun fyrir sýndarskimun á fjölmarkalyfjum til meðferðar á HIV/HBV samsmiti.

Framlög höfundar: LZ og YW hugsuðu og hönnuðu línuritsnetslíkanið og innleiddu hermarannsóknina og raungagnagreiningu; YL skrifaði kóðana fyrir tilraunir; LZ, YW og XC skrifuðu allt handritið. Allir höfundar hafa tekið nægilega mikið þátt í verkinu til að bera ábyrgð á því. Allir höfundar hafa lesið og samþykkt útgáfu handritsins.

Fjármögnun: Þessi rannsókn var styrkt af National Natural Science Foundation of China (nr. 3161194 og nr. 72271028).

Yfirlýsing endurskoðunarnefndar stofnana: Á ekki við.

Yfirlýsing um upplýst samþykki: Á ekki við.

Heimildir

1. UNAIDS. AIDSinfo 2020. Aðgengilegt á netinu:https://aidsinfo.unaids.org/(sótt 12. janúar 2022).

2. Bendavid, E.; Young, SD; Katzenstein, DA; Bayoumi, AM; Sanders, GD; Owens, DK Kostnaðarhagkvæmni HIV eftirlitsAðferðir í auðlindatakmörkuðum stillingum: Suður-Afríkugreining.Arch. Nemandi. Med.2008, 168, 1910–1918. [CrossRef] [PubMed] 

3. Charles, M.; Boyle, BA ofgnótt og aðgangur: Áframhaldandi deilur varðandi HIV og heilbrigðisþjónustu í Afríku.AIDS Lesið.2002, 12, 288–292. 4. Xia, H.; Wang, Y.; Sun, HL; Gao, LY; Cao, Y.; Zaongo, SD; Zeng, RN; Wu, H.; Zhang, MJ; Ma, P. Öryggi og skilvirkniÓsamgena náttúruleg drápsfrumu ónæmismeðferð á ónæmisbrestsveiru af tegund 1 ónæmisfræðilegir ósvörunarmenn: AStutt skýrsla.Haka. Med. J.2020, 133, 2803–2807. [CrossRef] [PubMed] 5. Zaongo, SD; Xia, H.; Ma, P. HIV genameðferð aðferðir og öryggi: Hvað vitum við af nýlegum útgáfum?AIDSsr.2020, 23, 195–202. [CrossRef] [PubMed] 6. Falkenhagen, A.; Joshi, S. Erfðafræðilegar aðferðir við HIV-meðferð og forvarnir.Mol. Þr. Kjarnsýrur2018, 13, 514–533. [CrossRef] 7. Janeway, CA, Jr.; Travers, P.; Walport, M.; Shlomchik, MJÓnæmislíffræði: Ónæmiskerfið í heilsu og sjúkdómum, 5. útgáfa;Garland Science: New York, NY, Bandaríkin, 2001.8. Hoffmann, CJ; Thio, CL Klínískar afleiðingar HIV og lifrarbólgu B samsmitunar í Asíu og Afríku.Lancet Infect. Dis.2007, 7, 402–409. [CrossRef] 9. Singh, KP; Crane, M.; Audsley, J.; Avihingsanon, A.; Sasadeusz, J.; Lewin, SR HIV-lifrarbólgu B veirusýking: Faraldsfræði,Meingerð og meðferð.AIDS2017, 31, 2035–2052. [CrossRef] 10. Cheng, Z.; Lin, P.; Cheng, N. HBV/HIV samsýking: Áhrif á þróun og klíníska meðferð lifrarsjúkdóma.Framan.Med.2021, 8, 713981. [CrossRef] 

Stuðningsþjónusta:

Netfang:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Sími: plús 86 15292862950

Verslun:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop