Saga um þreytu í MS er tengd gráu efnisrýrnun

2Mallinckrodt Institute of Radiology, Washington University School of Medicine, St. Louis, Missouri, Bandaríkjunum.

3Partners Multiple Sclerosis Center, taugalækningadeild, Brigham and Women's Hospital, Harvard Medical School, Boston, MA, Bandaríkjunum.

4Biostatistics Center, Massachusetts General Hospital, Harvard Medical School, Boston, Massachusetts, Bandaríkjunum.

5Charité Universitätsmedizin Berlín, Klinik für Psychiatrie und Medizinische Klinik mS Psychosomatik, Berlín, Þýskalandi. 6Institut für Neuroimmunologie und Multiple Sklerose (INIMS), Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf, Hamborg, Þýskalandi. Miklos Palotai og Aria Nazeri lögðu sitt af mörkum. Bréfabréfum og beiðnum um efni skal beint til CRGG

Tengiliður:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

cistanche bienfaits

Kynning

Þreytaer meðal mest hamlandi einkenna í MS-sjúkdómnum (MS)1 og tengist framvindu sjúkdómsins2. Talið er að tauga-, ónæmis-, innkirtla- og efnaskiptaferli gegni hlutverki í þróun þreytu1. Taugamyndatökurannsóknir hafa tengt þreytu við heilaskaða hjá MS-sjúklingum 1,3–13, en líffærafræðileg mynstur voru ekki í samræmi milli rannsókna og nokkrar rannsóknir gátu alls ekki sýnt byggingatengsl14–18. Fyrri rannsókn gaf til kynna að þreyta væri mjög breytileg með tímanum: 54 prósent MS-sjúklinga sveifluðu á milli "þreyttur"eða"óþreyttur" segir, 27 prósent voru viðvarandi "þreyttur" og 19 prósent voru viðvarandi "ekki þreyttur" í 2 ár, þar sem þreyta var metin á 6 mánaða fresti19. Því gæti eitt mat verið ekki nægilega dæmigert og öflugt til að flokka sjúkling í "þreyttan" eða "óþreyttur" hópur. Takmörkun fyrri rannsókna á segulómun hefur verið skortur á að gera grein fyrir sveiflum þreytu yfir tíma, sem gæti skýrt misræmi á milli niðurstaðna þeirra. Við gerum tilgátu um að meingerð viðvarandi þreytu sé frábrugðin sveiflukennslu.þreytu: Viðvarandi þreyta í mörg ár er líklegri til að stafa af óafturkræfri taugahrörnun, en sveiflukennd þreyta getur endurspeglað afturkræfar meinafræðilegar breytingar (td bólgueyðandi cýtókín- og hormónagildi). Við skilgreindum því eftirfarandi þrjá sjúklingahópa sem íhuguðu langþreytumat yfir allt að 14 ár: aldrei þreyttur (NF), viðvarandi þreyta (SF) síðustu tvö árin og afturkræf þreyta (RF) (nú ekki skýrslugerðþreytu, en gerði það áður). Við gerðum ráð fyrir að SF-sjúklingar myndu sýna meira áberandi gráefnisskemmdir en RF- og NF-sjúklingar. Þar sem þunglyndi er algengur fylgisjúkdómur1, rannsökuðum við einnig áhrif þunglyndis og lyfja, sem geta haft áhrif á skynjað þreytu- og/eða þunglyndi, á sambandið milli þreytu og erfðabreyttra skemmda.

Niðurstöður

Enginn marktækur munur var á milli SF, RF og NF hópanna í aldri, kyni, sjúkdómslengd, EDSS og tíma milli MFIS mats og segulómskoðunar (tafla 1). Við síðustu mælingu sýndu SF-sjúklingar marktækt hærri heildar- og undirkvarða MFIS-skor (bls<0.001 vs="" rf,=""><0.001 vs="" nf);="" total="" ces-d="" score=""><0.001 vs="" rf,=""><0.001 vs="" nf);="" as="" well="" as="" ces-d="" subscale="" scores,="" i.e.="" somatic="" symptoms=""><0.001 vs="" rf,=""><0.001 vs="" nf),="" depressed="" affect="" (p="0.032" vs="" rf,=""><0.001 vs="" nf),="" anhedonia="" (p="0.020" vs="" rf,=""><0.001 vs="" nf)="" and="" interpersonal="" concerns="" score="" (p="0.020" vs="" rf,=""><0.001 vs="" nf)="" compared="" to="" the="" other="" two="" groups="" (table="" 1).="" 20="" out="" of="" the="" 98="" patients="" (14="" sf,="" 5="" rf,="" 1="" nf)="" had="" clinically="" significant="" (ces-d="" ≥16)="" depression.="" these="" variables="" were="" not="" significantly="" different="" between="" rf="" and="" nf,="" but="" there="" was="" a="" trend="" showing="" higher="" scores="" in="" rf="" patients="" (table="" 1).="" disease="" duration=""><0.0001) and="" female="" to="" male="" ratio="" (p="0.005)" were="" significantly="" higher="" in="" the="" pooled="" sf+rf+nf="" cohort="" compared="" to="" the="" climb="" cohort,="" while="" no="" significant="" difference="" was="" present="" for="" age="" and="" edss="" (table="" 1).="" the="" selected="" dataset="" was="" well="" matched="" to="" the="" qol="" subset="" of="" the="" climb="" for="" total="" score="" and="" physical="" and="" psychosocial="" subscale="" scores="" of="" mfis="" but="" had="" higher="" cognitive="" subscale="" scores="" (p="0.035)" (table="" 1).="" in="" the="" pooled="" sf="" +="" rf="" +="" nf="" cohort,="" total="" mfis="" showed="" significant="" correlation="" with="" ces-d="" (p="" <="" 0.0001,="" rho="0.51)" and="" edss="" (p="0.044," rho="0.20)," but="" ces-d="" and="" edss="" were="" not="" significantly="" inter-correlated="" (p="0.64," rho="−0.05)." in="" the="" qol="" subset,="" the="" total="" mfis="" score="" was="" significantly="" correlated="" with="" ces-d=""><0.0001, rho="0.90)" and="" with="" edss="" (p="0.0001," rho="0.14)," but="" ces-d="" and="" edss=""><0.0001, rho="0.16)" also="" showed="" significant,="" albeit="" weak="" correlation.="">

cistanche líkamsbygging

Heildar WMLL í heila var marktækt hærra hjá SF samanborið við RF og NF sjúklingum (p=0.018), en enginn munur var á RF og NF sjúklingum (tafla 1). VBM greining leiðrétt fyrir aldri, kyni, sjúkdómslengd og EDSS sýndi marktækt lægra rúmmál á nokkrum heilaberksvæðum sem ná yfir alla fjóra heilablöðin og heilahimnuna, ásamt undirberkisbyggingum (caudate, putamen, thalamus, amygdala og hippocampus) á báðum hliðum í SF samanborið við NF sjúklinga (mynd 1 og tafla 2). Samanburður á milli RF og NF sjúklinga sýndi merki (þ.e. lægra erfðabreyttra rúmmáli) aðeins á tvíhliða framhliðarberkissvæðum (mynd 2 og tafla 2). Við fundum engan marktækan mun á SF og RF sjúklingum. SF-sjúklingar sýndu rýrnun á 33 erfðabreyttum svæðum (29 tvíhliða), en RF-sjúklingar sýndu rýrnun á 4 erfðabreyttum svæðum (4 tvíhliða) verulega rýrnun á 7 erfðabreyttum svæðum (5 tvíhliða) (tafla 2). Heildarfjöldi marktækt mismunandi erfðabreyttra voxla í SF á móti NF birtuskilum var næstum 3-falt meiri miðað við RF á móti NF birtuskilum (tafla 2). Bonferroni leiðrétting leiddi til 35 prósenta minnkunar á heildarfjölda marktækt mismunandi erfðabreyttra voxla í SF á móti NF skuggaefni, sem og í 89 prósenta minnkun á RF á móti NF birtuskilum þegar stjórnað var fyrir aldri, lengd kynsjúkdóms og EDSS. Áberandi neikvæð truflandi áhrif þunglyndis sáust tvíhliða í heilaberki í SF á móti NF og í RF á móti NF andstæðum, sem lifðu ekki af Bonferroni leiðréttingu (viðbótarmyndir 1 og 2). Þetta er athyglisvert, miðað við umfang og líffærafræðilegt samræmi niðurstöðunnar (aukamyndir 1 og 2).

Mynd 1.Staðbundin dreifing þyrpinga með marktæka rýrnun sem liggja á ICBM 152 sniðmátinu hjá MS-sjúklingum með viðvarandi þreytu (SF) samanborið við MS-sjúklinga sem aldrei þreyttir (NF). Leiðrétting var gerð fyrir aldur, kyn, sjúkdómslengd og EDSS (Expand Disability Status Scale) skor (efst), og fyrir Miðstöð faraldsfræðilegra rannsókna - þunglyndiseinkunn (CES-D) (miðja), sem og fyrir lyf (neðst) . (rauðir merkimiðar=villa í fjölskylduskyni auk Bonferroni-leiðréttrar p-gildis<>

Tafla 2.Erfðabreytt svæði í heila með marktækt rúmmálstap hjá SF á móti NF sjúklingum sem og hjá RF á móti NF sjúklingum þegar stjórnað er fyrir aldri, kyni, sjúkdómslengd, EDSS±CESD±lyfjum (FWE auk Bonferroni leiðrétt p<0.017). abbreviations:="" gm="grey" matter,="" sf="sustained" fatigue,="" rf="reversible" fatigue,="" nf="never" fatigued,="" edss="Expanded" disability="" status="" scale,="" cesd="Center" for="" epidemiological="" studies="" -="" depression="" scale,="" fwe="family-wise">

Umræða

Taugavaldandi þáttur MS-tengdrar þreytu hefur verið studdur af 10 af 13 fyrri rannsóknum þar sem notaðar voru óhlutdrægar myndgreiningar, svo sem voxel-, tensor- eða sjálfvirka aðgreiningartækni4–13. Á heildina litið styðja VBM niðurstöður okkar tengsl milli taugahrörnunar og þreytu hjá MS-sjúklingum. Fyrri rannsóknir flokkuðu sjúklinga í „þreytta“ eða „óþreytta“ hópa á grundvelli eins tímapunkts þreytumats og niðurstöður þeirra sýndu misleitni í svæðisbundnu rýrnunarmynstri sem gæti haft þýðingu fyrir þreytu4–13. Rannsóknarhönnun okkar notaði margþætt lengdarmat á þreytu til að bæta styrkleika hópverkefna. Lagskipting sjúklinga í samræmi við sögulegt þreytustig getur upplýst um mismunandi aðferðir sem taka þátt í meinalífeðlisfræði þreytu. Þar sem bólgusýtókín, hormón eða efnaskiptaþættir eru líklegir til að framkalla RF, en taugahrörnun getur valdið SF, bjuggumst við við að SF sjúklingar myndu sýna meira áberandi erfðabreytileikaskaða en RF og NF sjúklingar. Niðurstöður okkar sýndu að bæði SF og RF tengdust taugahrörnun á öllum erfðabreyttum svæðum sem vitað er að tengist þreytu úr fyrri rannsóknum, óháð aldri, kyni, sjúkdómslengd, EDSS, CES-D og lyfjum. Samanborið við NF-sjúklinga var heildarfjöldi marktækt ólíkra erfðabreyttra voxla meira en tuttugu sinnum meiri hjá SF en RF-sjúklingum, en bein samanburður á SF við RF-sjúklinga sýndi engan marktækan voxel-vitan mun. WM breytingar (mældar með WMLL í heila) voru marktækt meira áberandi hjá SF samanborið við RF og NF sjúklinga, og það var tilhneiging til hærri WMLL hjá RF á móti NF sjúklingum. Þessar niðurstöður benda til þess að sömu taugafrumur séu fyrir áhrifum í RF og hjá SF sjúklingum, þó í minna mæli hjá þeim fyrrnefndu.

cistanche líkamsbygging

Nokkrar fyrri skipulagsrannsóknir á segulómun á þreytu rannsökuðu tengsl þreytu við WM sár í MS. Hins vegar fundu aðeins örfáar af þessum rannsóknum marktæk tengsl milli þreytu og heildar heila WMLL4,20,21, eða svæðisheila WMLL í frontal8,22, temporal8, parietal, innra hylki og periventricular svæði20, á meðan aðrar rannsóknir notuðu svipaða nálgun tókst það ekki 16–18. Niðurstöður okkar styðja þá hugmynd að bæði GM og WM skemmdir gegni hlutverki í þróun þreytu í MS. Chaudhuri og Behan tengdu "miðlæga þreytu" við bilun í óhreyfðri virkni barkar-striatal-thalamic lykkjunnar23. Þessi tilgáta hefur verið studd af nokkrum taugamyndatökurannsóknum í MS1,3. Önnur tengslanet, þar á meðal tímabundnar, hliðar- og hnakkatengingar, geta einnig gegnt hlutverki í þróun þreytu, samkvæmt Dreifingartensor MRI rannsóknum9,24 og öðrum MRI rannsóknum sem rannsaka staðsetningu MS-skemmda4. Við endurtókum á öflugan hátt líffærafræðilegt mynstur erfðabreyttra rýrnunar sem lýst var í fyrri verkinu. Niðurstöður okkar styðja þá tilgátu að öll ofangreind netkerfi, þar með talið limbic (frontal-orbital og cingulate cortices), aðal skynhreyfi (pre- og postcentral gyri), tenging (frontal, temporal, parietal, insular og occipital) svæði í heilaberki og undirberki (striatum, thalamus, amygdala) gætu haft hlutverk í þróun þreytu í MS. Auk þess er rannsóknin okkar sú fyrsta sem greinir frá tengslum milli þreytu og rýrnunar í hippocampus í MS. Prefrontal cortex-hippocampus hringrásin gegnir ekki aðeins hlutverki í minni, athygli og ákvarðanatöku25, sem eru meginþættir vitrænnar þreytu, heldur tekur hún einnig þátt í umbunaraðferðum25,26 sem veita stuðning við áreynslu-verðlaunaójafnvægiskenninguna um þreytu3. Þreytu- og þunglyndisstig voru í mikilli fylgni í árgangi okkar, í samræmi við fyrri niðurstöður1,27. Vert er að taka fram að öll undirkvarðastig CES-D voru hærri í SF samanborið við RF og NF hópana.

Þess vegna teljum við ekki fylgni á milli CES-D og MFIS skörun þegar spurningar tengjast líkamseinkennum bæði í CES-D og MFIS spurningalistum. Niðurstöður okkar styðja að þunglyndi sé marktækur fylgisjúkdómur hjá þreyttum sjúklingum og gætu bent til þess að þreyta og þunglyndi gæti örugglega verið miðlað af skemmdum á sameiginlegum leiðum. Ofangreindar rannsóknir mátu þunglyndi með ýmsum spurningalistum. Níu rannsóknir útilokuðu sjúklinga á grundvelli háa þunglyndisstiga4,6–9,15,28 eða samhliða meðferð með þunglyndislyfjum13 eða sögu um geðsjúkdóma29. Ein rannsókn bar saman sjúklinga með aðeins þreytu, aðeins þunglyndi, og bæði10 og önnur leiðréttu ekki fyrir þunglyndi12. Hugsanleg truflandi áhrif þunglyndis í tengslum við tengsl heilaskemmda og þreytu voru rannsökuð með 2 fyrri rannsóknum. Önnur sýndi marktæk tengsl þreytu við rýrnun caudate og accumbens þegar verið var að stjórna fyrir þunglyndi og EDSS11, en hin rannsóknin fann engin marktæk erfðabreytt rýrnun sem tengist þreytu þegar gert var grein fyrir þunglyndi14. Voxel-undirstaða segulómun greiningar okkar sýndu að þunglyndi hefur veruleg truflandi áhrif á nokkrum erfðabreyttum svæðum að framan, tíma, hrygg, hnakka og djúpum. Í SF á móti NF andstæðu, sáust marktæk jákvæð truflandi áhrif þunglyndis í tvíhliða efri, miðju, neðri framhlið, pre- og postcentral gyri, accumbens og hægri hlið hnakkaberki, supramarginal og angular gyri (tafla 2 og mynd . 1). Í RF á móti NF andstæða, sáust neikvæð truflandi áhrif þunglyndis í thalamus (tafla 2 og mynd 2). Niðurstöður okkar benda til þess að skemmdir á þessum svæðum geti átt þátt í samhliða þróun þreytu og þunglyndis hjá MS-sjúklingum. Við tókum eftir neikvæðum truflandi áhrifum á heilaberki. Þessi fjármögnun lifði ekki Bonferroni leiðréttingu af, en í ljósi umfangs voxelþyrpingarinnar sem myndast og sláandi líffærafræðilegt samhengi hans sem sýnir stóran hluta heilaberkins, er ástæða til frekari athygli í framtíðarrannsóknum. Tilvist/skortur á þreytulyfjum, þunglyndislyfjum og/eða kvíðastillandi meðferðum sýndi einnig marktæk jákvæð truflandi áhrif hjá SF og í minna mæli hjá RF sjúklingum. Mest áberandi jákvæða ruglingsáhrifin sáust í caudate og putamen í SF á móti NF skuggaefni. Niðurstöður okkar benda til þess að lyfjameðferð sé marktækur ruglingur á MS-tengdri þreytu.

Þessi athugun gæti rutt brautina fyrir framtíðarrannsóknir sem miða að því að kanna tengsl hnattræns eða staðbundins (þ.e. erfðabreyttra svæðis eða WM svæðissértæks) heilaskemmda við viðbrögð gegn þreytumeðferð í MS. Tilgáta hefur verið sett fram að lateralization gæti verið fyrir hendi hjá þreyttum MS-sjúklingum30, byggt á niðurstöðum Riccitelli o.fl.7 sem sýndu fram á fylgni milli þreytu og rýrnunar í vinstri formiðlægum gyrus og miðlægum sulcus. Hins vegar voru flestar niðurstöður okkar tvíhliða, þar með talið pre- og postcentral gyri (tafla 2). Nokkrar fyrri rannsóknir sýndu bæði tvíhliða og einhliða niðurstöður 4–13, en þær einhliða voru ekki stöðugt afritaðar sem gáfu engar skýrar vísbendingar um hliðskiptingu þreytu í MS. Reyndar sást ójafnvægi í umfangi og dreifingu erfðabreyttra rýrnunar milli SF og RF sjúklinga (þ.e. 29 af 33 erfðabreyttum svæðum sýndu tvíhliða staðbundið mynstur í SF, en í RF voru öll 4 erfðabreyttu svæðin tengd tvíhliða) (tafla 1 ). Í fyrri rannsóknum hefðu bæði RF- og NF-sjúklingar verið lagskiptir sem "óþreyttir MS-sjúklingar. Niðurstöður okkar benda til þess að fyrri tilvist klínískt marktækrar þreytu hjá sjúklingum sem nú eru "óþreyttir" tengist erfðabreyttum rýrnun, sem gæti hugsanlega útskýrt ósamræmar niðurstöður af fyrri rannsóknum sem skiptu MS-sjúklingum með einu þreytumati. Hóparnir okkar voru valdir úr CLIMB hópnum út frá MFIS stigum á lengd og pöruðu saman út frá aldri, kyni, sjúkdómslengd og EDSS. Vegna þessa vals og samsvörunarferlis var safnað saman SF plús RF plús NF hópur sýndi marktækt hærri sjúkdómslengd, hlutfall kvenna og karla og vitræna þreytu samanborið við CLIMB hópinn. Rannsóknin okkar hefur takmarkanir, þar á meðal: (1) tími milli segulómun og þreytumats var mismunandi eftir þátttakendum, með segulómun skannar innan mánaðar frá MFIS mati hjá aðeins 57 sjúklingum af 98. (2) Í tölfræðilegum greiningum okkar var leiðréttingin aðeins gerð fyrir aldur, kyn, sjúkdóm eða skammtur, EDSS og þunglyndi, en ekki fyrir aðra hugsanlega truflun þreytu, svo sem kvíða, hreyfingu og svefnvandamál. (3) Meðferð með þreytulyfjum, kvíðastillandi lyfjum, þunglyndislyfjum, sjúkdómsbreytandi lyfjum, mánaðarlegum iv sterum og/eða ónæmisbælandi lyfjum voru ekki útilokunarviðmið. (4)

cistanche líkamsbygging

Þó að þetta gæti verið í fyrsta skipti sem sjúklingar voru flokkaðir í samræmi við þreytumynstur sem fengust við endurteknar mælingar, var tíðni þessara mælinga takmarkað af afturskyggnri eðli þessarar vinnu og þarfnast frekari skoðunar. (4) Við notuðum Bonferroni aðferðina til að leiðrétta fyrir margvíslegan samanburð (auk fáum leiðréttingum), sem á við þegar fjöldi prófa er færri en 5. Hins vegar er þessi aðferð ekki eins öflug og Tukey aðferðin31. Framtíðarrannsóknir á MS-tengdri þreytu ættu að taka tillit til tímabundins mynsturs þreytu. Hins vegar á eftir að ákvarða fullnægjandi tíðni þreytumats fyrir bestu, sjúklega viðeigandi lagskiptingu sjúklinga. Nýjar aðferðir við þreytumat, þar á meðal notkun farsímatækni fyrir tíð rauntímamat, munu líklega leiða til betri skilnings á meinalífeðlisfræði þreytu og annarra tengdra einkenna.

Efni og aðferðir

Þátttakendur.

MS patients were selected from the Quality Of Life (QOL) subset of our longitudinal cohort study of over 2000 MS patients, named Comprehensive Longitudinal Investigations of MS at the Brigham and Women's Hospital (CLIMB) (Table 1). Te QOL subset (n>800) gangast undir árlega segulómun og taugarannsókn og mat á QOL á tveggja ára fresti, þar með talið þreytu- og þunglyndismælingar, með því að nota Modified Fatigue Impact Scale (MFIS)32,33 og Center for Epidemiological Studies Depression Scale (CES-D)34, í sömu röð. Te MFIS hefur þrjú svið (þ.e. vitsmunaleg, líkamleg og sálfélagsleg), og mörk þess fyrir klínískt mikilvæga þreytu er 38 (heildarstig að meðtöldum öllum sviðum)33, en CES-D hefur fjögur svið (þ.e. líkamseinkenni, þunglyndi áhrif, anhedonia, mannleg áhyggjur)35 og stig Stærra en eða jafnt og 16 (þar með talið öll svið) eru á lágu bilinu36. QOL matið var gert daginn sem taugalæknisheimsóknin fór fram. Skilgreining á þreytu undirhópum. Í núverandi rannsókn voru eftirfarandi sjúklingahópar skilgreindir á grundvelli afturskyggnra lengdar MFIS stiga: (i) SF: síðustu tvö MFIS í röð Stærra en eða jafnt og 38, (ii) RF: nýjasta MFIS<38 and="" at="" least="" one="" prior="" mfis="" ≥38;="" (iii)="" nf:="" no="" mfis="" ≥38="" (minimum="" 5="" assessments="" needed).="" we="" queried="" the="" climb="" database="" on="" 02/19/16="" and="" found="" 123="" sf,="" 98="" rf,="" and="" 238="" nf="" patients="" out="" of="" the="" qol="" subgroup="" of="" 859="" ms="" patients.="" patients="" without="" 3t="" mri="" were="" excluded="" and="" the="" closest="" 3t="" mri="" scan="" to="" the="" latest="" mfis="" measurement="" was="" selected="" for="" image="" analysis="" in="" the="" remaining="" patients.="" further="" restriction="" criteria="" were="" applied:="" no="" clinically="" isolated="" syndrome;="" no="" history="" of="" psychotic="" disorder,="" major="" neurologic="" disorder="" (other="" than="" ms)="" or="" malignancies;="" edss="" ≤6;="" no="" clinical="" relapse/acute="" intravenous="" steroid="" treatment="" within="" 90="" days="" before="" the="" mfis="" assessment="" or="" the="" mri="" scan="" or="" between="" the="" mfis="" and="" mri="" assessments.="">

Til að hámarka fjölda SF-sjúklinga var hámarksmunur á tíma milli síðasta MFIS mats og segulómun settur við 15 mánuði og efri mörk aldurs við 66 ár. Tíu, við pösuðum SF hópinn við hina 2 hópana út frá aldri, kyni, sjúkdómslengd og EDSS. Við fundum 30 SF, 31 RF og 37 NF sjúklinga (tafla 1). Nokkrir sjúklingar voru meðhöndlaðir með þreytulyfjum (modafinil, armodafinil, amfetamín, amantadin eða methylphenidate) (47 prósent af SF, 23 prósent af RF, 30 prósent af NF sjúklingum); kvíðastillandi lyf (27 prósent af SF, 16 prósent af RF, 8 prósent af NF sjúklingum); þunglyndislyf (47 prósent af SF, 26 prósent af RF, 22 prósent af NF) og 67 prósent af SF, 68 prósent af RF og 57 prósent NF sjúklinga fengu að minnsta kosti eitt af þessum lyfjum. Flestir sjúklinganna voru á sjúkdómsbreytandi meðferð (87 prósent SF, 80 prósent RF, 92 prósent NF sjúklinga), 2 SF og 2 RF sjúklingar fengu mánaðarlega stera í bláæð og 1 SF og 1 NF sjúklingur var á ónæmisbælandi lyfi ( mýcófenólat mofetil) meðferð. Þessi rannsókn var samþykkt af endurskoðunarnefnd stofnana okkar (Partners Healthcare) og allar rannsóknir voru gerðar í samræmi við viðeigandi leiðbeiningar og reglugerðir. CLIMB rannsóknarhópurinn fékk upplýst samþykki allra sjúklinga sem klínísk gögn og segulómun voru greind í þessari rannsókn

Segulómun.

Heilamyndir voru teknar með því að nota 3 Tesla Siemens Skyra skanna sem hér segir: (1) Sagittal 3D T1-veghted MPRAGE: TR/TE/TI=2300/2.96/900 ms, voxel sixe {{8} } × 1 × 1 mm3, FOV= 256 mm, flip horn= 9 deg, fylkisstærð= 256× 240 og (2) Sagittal 3D T2-vegið FLAIR: TR/ TE/ TI=5000/389/1800ms, voxel stærð=1×1×1mm3, FOV=256mm, flip horn=120°, fylkisstærð=256× 240.

cistanche líkamsbygging

Misskiptingu.

Hvítefnisskemmdir (WM) voru skiptar í sundur með því að nota vaxtarreiknieiningu meinsemda í verkfærakistu meinsemdahlutunar (LST v2.0.15) í Statistical Parametric Mapping (SPM)1237. Þetta reiknirit skiptir fyrst T1-vegnum myndum í þrjá meginvefjaflokka (GM, WM, heila- og mænuvökvi (CSF)), síðan eru þessar upplýsingar sameinaðar með samskráðum FLAIR styrkleikum til að reikna út meinsemdakort. Byggt á sjónrænu mati var kappa-gildi 0.1 valið sem ákjósanlegur þröskuldur fyrir útreikning á tvíundarskemmdakortum. Sjónakortin sem mynduð voru sjálfkrafa voru skoðuð og handvirkt breytt í 3D-Slicer til að eyða fölskum jákvættum aðeins á erfðabreyttum svæðum. Heildar WM lesion load (WMLL) var reiknað út með því að nota 3D-Slicer. Að lokum voru skemmdirnar fylltar á T1-vegnum myndum með því að nota sárafyllingareiningu LST til undirbúnings fyrir voxel-undirstaða formgreiningu (VBM).

Voxel-undirstaða formgerð.

VBM var framkvæmt á T1-vegnum myndum til að greina mun á erfðabreyttri rýrnun heila á milli hópanna þriggja38. Yfir- og infratentorial WM, heilastofn og sár voru duluð og útilokuð frá greiningunni. T1-vegnar myndir voru forunnar með VBM verkfærakistunni í SPM1239. Við notuðum mismunandi líffærafræðilega skráningu í gegnum veldisvísandi lygaalgebru (DARTEL)40 til að búa til námssérstakt sniðmát og skrá myndirnar á ICBM 152 sniðmátið (MNI space). Myndirnar voru síðan sameinaðar með fslmerge og sléttaðar með Gauss kjarna (σ=4mm) með fslmaths

Skipting heila.

T1-vegnar myndir voru unnar með CERES41, sjálfvirku atlas-undirstaða aðgreiningarverkfæri til að reikna út heildarrúmmál heila, GM rúmmál heila og þykkt heilaberkis.

Tölfræðigreining.

Samanburður á samfelldum klínískum breytum (1) á milli SF, RF og NF hópa var gerður með einstefnu ANOVA og (2) á milli sameinaðs SF plús RF plús NF hóps og CLIMB rannsóknarhópsins var gerður með því að nota Wilcoxon röðsummupróf. . Mismunur á hlutfalli karla og kvenna var metinn með kíkvaðratprófi Pearson. Við metum tengsl meðal MFIS, CES-D og EDSS stiga með því að nota Spearman's rank fylgni. WMLL var borið saman á milli hópanna með einstefnu ANOVA. Fyrir voxel-undirstaða greiningu notuðum við óparametriskar umbreytingar (n=5000) ​​útfærðar í FSL-Randomise (https://fsl.fmribox.ac.uk/fsl/fslwiki/Randomise). Þröskuldslaus klasaaukning var notuð til að leiðrétta fyrir fjölskylduvæna villu (FWE) leiðréttingu fyrir margfaldan samanburð42,43. Að auki var Bonferroni leiðrétting notuð til að leiðrétta fyrir fjölda paraðra samanburða (þ.e. SF á móti NF, SF á móti RF, RF á móti NF). Í samræmi við það, voxels með FWE plús Bonferroni leiðréttu bls<0.017 were="" considered="" significant.="" to="" investigate="" the="" effect="" of="" depression="" on="" the="" relationship="" between="" fatigue="" and="" gm="" atrophy,="" we="" performed="" secondary="" analysis="" controlling="" for="" ces-d="" (in="" addition="" to="" age,="" sex,="" disease="" duration,="" and="" edss).="" we="" also="" assessed="" the="" voxel-wise="" association="" between="" depression="" severity="" (continuous="" ces-d="" score)="" and="" brain="" gm="" atrophy="" in="" the="" pooled="" patient="" cohort,="" controlling="" for="" age,="" sex,="" disease="" duration,="" and="" edss.="" to="" account="" for="" the="" effects="" of="" medications="" that="" may="" lower="" fatigue="" and/or="" depression="" levels,="" in="" a="" separate="" model,="" we="" added="" medication,="" as="" a="" dichotomous="" variable:="" 1="received" anti-fatigue="" and/or="" anti-depressant="" and/or="" anxiolytic="" treatment,="" 0="received" none="" of="" these="" medications.="" stata13="" (statacorp,="" college="" station,="" texas,="" usa)="" was="" used="" for="" all="" statistical="" analyses="" except="" for="">

Þetta er vara okkar! Smelltu á myndina fyrir frekari upplýsingar!

Aðgengi gagna

Gagnasöfnin sem myndast við og/eða greind meðan á yfirstandandi rannsókn stendur eru fáanleg hjá samsvarandi höfundi gegn sanngjörnu beiðni.

Heimildir

1. Induruwa, I., Constantinescu, CS & Gran, B. Þreyta í MS - stutt yfirferð. J Neurol Sci 323, 9–15,

2. Cavallari, M. o.fl. Þreyta spáir fyrir um versnun sjúkdóms hjá MS-sjúklingum með köstum. Mult Scler 22, 1841–1849,

3. Dobryakova, E., DeLuca, J., Genova, HM & Wylie, GR Taugafylgni af vitrænni þreytu: cortico-striatal hringrás og áreynsluverðlaun ójafnvægi. J Int Neuropsychol Soc 19, 849–853,

4. Sepulcre, J. o.fl. Þreyta í MS-sjúkdómnum tengist truflun á fram- og hryggjargangi. Mult Scler 15, 337–344,

5. Andreasen, AK o.fl. Svæðisrýrnun í heila í frumþreyttum sjúklingum með MS. Taugamynd 50, 608–615,

6. Calabrese, M. o.fl. Basal ganglia og frontal/parietal cortical rýrnun tengist þreytu í MS-sjúkdómi með köstum. Mult Scler 16, 1220–1228,

7. Riccitelli, G. o.fl. Voxelwise mat á svæðisbundinni dreifingu skaða í heila sjúklinga með MS og þreytu. AJNR Am J Neuroradiol 32, 874–879,

8. Derache, N. o.fl. Þreyta tengist efnaskipta- og þéttleikabreytingum á heilaberki og djúpum gráum efnum hjá sjúklingum með endurtekið endurkomu- og mænusigg á fyrri stigum sjúkdómsins: PET/MR rannsókn. Mult Scler Relat Disord 2, 362–369,

9. Rocca, MA o.fl. Svæðisbundin en ekki alþjóðleg heilaskemmdir stuðla að þreytu í MS-sjúkdómnum. Geislalækningar 273, 511–520,

10. Hanken, K., Eling, P., Klein, J., Kleene, E. & Hildebrandt, H. Mismunandi undirstöður í heilaberki fyrir þreytu og þunglyndi í MS? Mult Scler Relat Disord 6, 81–86,

11. Damasceno, A., Damasceno, BP & Cendes, F. Rýrnun á verðlaunatengdum striatal byggingum hjá þreyttum MS-sjúklingum er óháð líkamlegri fötlun. Mult Scler 22, 822–829,

12. Nourbakhsh, B. o.fl. Lengdartengsl milli skipulagsbreytinga í heila og þreytu í byrjun MS. Mult Scler Relat Disord 5, 29–33,

13. Cruz Gomez, AJ, Ventura Campos, N., Belenguer, A., Avila, C. & Forn, C. Svæðisrýrnun í heila og breytingar á starfrænum tengingum sem tengjast þreytu í MS. PLoS One 8, e77914,

14. Gobbi, C. o.fl. Áhrif landslags heilaskaða á þunglyndi og þreytu hjá sjúklingum með MS. Mult Scler 20, 192–201,

15. Finke, C. o.fl. Breytt basal ganglia starfræn tengsl hjá MS-sjúklingum með þreytu. Mult Scler 21, 925–934,

16. van der Werf, SP o.fl. Þreyta í MS: innbyrðis tengsl milli þreytukvartana, frávika í segulómun í heila og taugafræðilegrar fötlunar. J Neurol Sci 160, 164-170 (1998).

17. Palotai, M. o.fl. Breytingar á septofornical svæðinu gætu gegnt hlutverki í meingerð kvíða í MS-sjúkdómnum. Mult Scler, 1352458517711273,

18. Bakshi, R. o.fl. Þreyta í MS: Þversniðsfylgni við niðurstöður segulómun í heila hjá 71 sjúklingi. Neurology 53, 1151–1153 (1999).

19. Johansson, S., Ytterberg, C., Hillert, J., Widen Holmqvist, L. & von Koch, L. Langtímarannsókn á breytileika í og ​​spá fyrir um þreytu í MS. J Neurol Neurosurg Psychiatry 79, 454–457,

20. Colombo, B. o.fl. MRI og mótor vöktu hugsanlegar niðurstöður hjá ófötluðum MS-sjúklingum með og án einkenna um þreytu. J Neurol 247, 506-509 (2000).

21. Tedeschi, G. o.fl. Fylgni milli þreytu og heilarýrnunar og álags á skemmdum hjá MS-sjúklingum óháð fötlun. J Neurol Sci 263, 15–19,

22. Morgante, F. o.fl. Er miðþreyta í MS sjúkdómur í undirbúningi hreyfinga? J Neurol 258, 263–272,

23. Chaudhuri, A. & Behan, PO Þreyta og basal ganglia. J Neurol Sci 179, 34-42 (2000).

24. Gobbi, C. o.fl. Töng minniháttar skemmdir og samhliða þunglyndi og þreytu í MS. MS-sjúkdómur,

25. Wall, PM & Messier, C. Te myndun hippocampal – sporbraut miðlæga prefrontal heilaberki hringrás í athyglisstýringu virks minnis. Atferlisheilarannsóknir 127, 99–117 (2001).

26. Ito, R. & Lee, AC. Hlutverk hippocampus í ákvarðanatöku til að koma í veg fyrir árekstra: Vísbendingar úr rannsóknum á nagdýrum og mönnum. Atferlisheilarannsóknir 313, 345–357,

27. Wood, B. o.fl. Algengi og samhliða kvíða, þunglyndi og þreytu með tímanum í MS. Mult Scler 19, 217–224,

28. Andreasen, AK, Spliid, PE, Andersen, H. & Jakobsen, J. Þreyta og vinnsluhraði tengist MS-sjúkdómnum. Eur J Neurol 17, 212–218,

29. Genova, HM o.fl. Athugun á vitrænni þreytu í MS-sjúkdómi með því að nota starfræna segulómun og dreifingartensormyndgreiningu. PLoS One 8, e78811,

30. Chen, Q. Taugamyndataka með voxel-byggðri formgreiningu: möguleg nálgun til að finna fylgni milli breytinga á uppbyggingu heila og alvarleika þreytu hjá sjúklingum með MS. AJNR. American Journal of neuroradiology 32, 880–881,

31. Bender, R. & Lange, S. Aðlögun fyrir margar prófanir – hvenær og hvernig? J Clin Epidemiol 54, 343–349,

32. Leiðbeiningar, MSC f. CP Þreyta og MS: gagnreyndar stjórnunaraðferðir fyrir þreytu í MS. (Multiple Sclerosis Council for Clinical Practice Guidelines, 1998).

33. Amtmann, D. o.fl. Samanburður á sálfræðilegum eiginleikum tveggja þreytukvarða í MS. Endurhæfingarsálfræði 57, 159–166,

34. Radloff, LS CES-D kvarðinn er sjálfsskýrslu þunglyndiskvarða fyrir rannsóknir á almennu þýði. Beitt sálfræðileg mæling 1, 385–401 (1977).

35. Radloff, LS Notkun Center for Epidemiologic Studies Depression Scale hjá unglingum og ungum fullorðnum. J Youth Adolesc 20, 149–166,

36. Lewinsohn, PM, Seeley, JR, Roberts, RE & Allen, NB Center for Epidemiologic Studies Depression Scale (CES-D) sem skimunartæki fyrir þunglyndi meðal eldri fullorðinna sem búa í samfélaginu. Sálfræði og öldrun 12, 277–287 (1997).

37. Schmidt, P. o.fl. Sjálfvirkt tól til að greina FLAIR-ofsterkar hvítefnisskemmdir í MS. Taugamynd 59, 3774–3783,

38. Ashburner, J. & Friston, KJ Voxel-undirstaða formfræði-aðferðirnar. Taugamynd 11, 805–821,

39. Ashburner, J. SPM: saga. Neuroimage 62, 791–800 (2012).

40. Ashburner, J. Fljótlegt reiknirit fyrir mismunandi myndskráningu. Taugamynd 38, 95–113,

41. Romero, JE o.fl. CERES: Ný aðferð við sundurliðun á litla heila. Taugamynd 147, 916–924,

42. Smith, SM & Nichols, TE Þröskuldlaus klasaaukning: takast á við vandamál sem tengjast jöfnun, þröskuldsfíkn og staðsetningar í ályktun klasa. Neuroimage 44, 83–98 (2009).

43. Nichols, TE & Holmes, AP Óparametrísk umbreytingarpróf fyrir starfræna taugamyndgreiningu: grunnur með dæmum. Humm. Heilakort. 15, 1–25 (2002).