Varpa ljósi á ónæmiskerfi og streitu í alvarlegu þunglyndi, Parkinsons og Alzheimer sjúkdómum, með tengingu við serótónín Part 1

Ágrip:

Það er viðurkennt að bæði streita og ónæmissvörun eru mikilvægir þættir í ýmsum taugasjúkdómum. Þar að auki er mikilvægt hlutverk nokkurra taugaboðefna sem tengja þessa þætti við nokkra taugasjúkdóma, með sérstakri áherslu í þessari grein á serótónín. Í samræmi við það er vitað að ójafnvægi í streituvaldum getur stuðlað að ýmsum taugageðrænum eða taugahrörnunarsjúkdómum.

Það er mjög náið samband á milli ónæmissvörunar og minnis. Ónæmiskerfið okkar er varnarbúnaður líkamans sem verndar okkur fyrir sýklum, vírusum, bakteríum og öðrum sýklum. Hins vegar sýna nýlegar rannsóknir að ónæmiskerfið getur einnig haft áhrif á minni okkar og vitræna hæfileika.

Ein rannsókn fann sterk tengsl á milli minnkaðrar virkni ónæmiskerfisins og vitsmunalegrar hnignunar hjá eldri fullorðnum. Þetta bendir til þess að þegar við eldumst fari starfsemi ónæmiskerfisins að minnka, sem getur leitt til vitrænnar hnignunar. Að auki er svipað fyrirbæri til hjá sumum með sjálfsofnæmissjúkdóma. Þessir sjúklingar geta fundið fyrir einkennum eins og vitrænni skerðingu og minnistapi, sem getur stafað af því að ónæmiskerfið ræðst á taugafrumur og ónæmisfrumur í heilanum.

Hins vegar sýna jákvæðar rannsóknir einnig að ónæmiskerfið getur einnig aukið minni okkar og vitræna hæfileika. Ein rannsókn leiddi í ljós að efling virkni ónæmiskerfisins með bólusetningu getur verulega bætt minni og vitræna hæfileika hjá eldri fullorðnum. Þetta er vegna þess að ónæmiskerfið losar efni sem hafa bólgueyðandi áhrif á heilann og bæta þar með heilsu taugafrumna og bæta minni og vitræna frammistöðu.

Þess vegna er flókið og lúmskt samband á milli ónæmissvörunar og minnis. Þó að það séu aðstæður þar sem ónæmiskerfið getur haft neikvæð áhrif á minni, þá eru aðrar aðstæður þar sem ónæmiskerfið getur einnig aukið minni okkar og vitræna hæfileika. Þess vegna þurfum við að halda fullnægjandi hvíld og hreyfa okkur, borða rétt og styrkja virkni ónæmiskerfisins með bólusetningu og öðrum aðferðum. Þannig getum við viðhaldið framúrskarandi vitrænni færni og minni og mætt ýmsum áskorunum og tækifærum. Það má sjá að við þurfum að bæta minni okkar. Cistanche getur verulega hjálpað okkur að bæta minni vegna þess að Cistanche er hefðbundið kínverskt lækningaefni með mörg einstök áhrif, ein þeirra er að bæta minni. Virkni hakkaðs kjöts kemur frá ýmsum virkum efnum sem það inniheldur, þar á meðal karboxýlsýru, fjölsykrur, flavonoids osfrv. Þessi innihaldsefni geta stuðlað að heilaheilbrigði í gegnum ýmsar rásir.

Smelltu á vita 10 leiðir til að bæta minni

Hér er fjallað um nokkrar staðreyndir sem tengja alvarlegt þunglyndi, Alzheimer og Parkinsons við streitu og ónæmissvörun, sem og tengsl þessara viðbragða og serótónvirkra boðefna. Þetta eru mikilvæg rannsóknarefni sem geta leitt til nýrrar eða betri meðferðar, sem bætir lífsgæði sjúklinga sem þjást af þessum sjúkdómum.

Leitarorð:

Streita; ónæmiskerfi; alvarlegt þunglyndi; Alzheimer-sjúkdómur; Parkinsons veiki; serótónín.

1. Inngangur

Það er vaxandi viðurkenning á því að bæði streita og ónæmissvörun eru mikilvægir þættir í ýmsum taugasjúkdómum sem eru aftur tengdir fjölmörgum breytum, svo sem fjölda taugaboðefna sem eru til staðar í mannslíkamanum, á hverjum tíma [1,2 ] (Mynd 1). Mismunandi viðbrögð við streitu eru til, eftir því hvort hún er bráð eða langvinn.

Sú fyrri er lífeðlisfræðileg viðbrögð, en sú síðari er almennt skaðleg, sem stjórnar venjulegum og heilbrigðum streituviðbrögðum. Þar með getur óviðráðanleg, langvarandi streita stuðlað að margvíslegum breytingum á ýmsum þáttum miðtaugakerfisins, taugageðrænum og taugahrörnunarsjúkdómum [3,4].

Reyndar benda rannsóknir í taugageðlækningum til þess að streitutengd frávik hafi mikilvægu hlutverki í meingerð þessara tegunda sjúkdóma. Viðbótarrannsóknir segja einnig að ójafnvægi í streituviðbrögðum hafi mikilvægu hlutverki í taugahrörnunarsjúkdómum [4].

Serótónvirk boð í heilanum verða fyrir áhrifum af nokkrum þáttum streituviðbragðsins og lyf sem trufla serótónvirka ferla geta haft áhrif á áhrif streitu [5].

Dæmi sem lýsir þessu sambandi er tilraun sem gerð var með cynomolgus öpum sem voru aðskildir með seiglu þeirra við streitu sem mikla, miðlungs og litla seiglu.

Í þessari rannsókn sýndu dýr sem voru næmari fyrir streitu minni tjáningu í nokkrum genum sem eru mikilvæg fyrir eðlilega starfsemi serótónvirka kerfisins.

Þessi gen innihalda plasmacytoma tjáð umrit 1 (Pet-1), tryptófan hýdroxýlasa (Tph2), serótónín flutningsefni (SERT) og serótónín 1A viðtaka (5-HT1A).

Öll þessi prótein eru mikilvæg fyrir þróun serótónvirkra kerfa í heila, framleiðslu, flutning og serótónínvirkni, í sömu röð. Aftur á móti, í þessari sömu rannsókn, var aukning á tjáningu corticotropin-losandi hormóns (CRH) hjá dýrum sem eru viðkvæmari fyrir streitu samanborið við þau sem eru seigurri [6]. Þess vegna benda allar þessar upplýsingar til þess að serótónín og næmi fyrir streitu eigi hlut að máli.

Þessi áhrif streitu á serótónvirka kerfið geta verið langvinn og falið í sér breytingar á gena- og epigenetic tjáningu, sem leiðir til breytinga á þessu kerfi [7]. Að auki geta streituvaldar aukið eða bælt ónæmisvirkni. Gífurlegur fjöldi líffræðilegra ferla, eins og streitu, minni, svefn og brjóst, er stýrður af útlægum cýtókínum, staðreynd sem undirstrikar tilvist samskipta milli ónæmiskerfisins og heilans [2]. Bólgubreytingar í heila eru tengdar vitglöpum og þunglyndi, þar sem serótónín hefur einnig nokkur mikilvæg hlutverk (Mynd 2).

Vel þekkt dæmi er þunglyndi sem tengist iktsýki. Þar að auki hafa margar klínískar rannsóknir sýnt að þunglyndissjúklingar hafa hækkað blóðþéttni bólgueyðandi frumuvaka [8]. Ennfremur, varðandi Parkinsonsveiki, eru einnig vísbendingar sem studdar eru af faraldsfræðilegum, lyfjafræðilegum og erfðafræðilegum rannsóknum um að bólguferli skipti sköpum fyrir framgang sjúkdómsins [9].

Þannig er mikilvægt að rannsaka bólguferla, streituviðbrögð og tengsl þeirra við hvert annað og taugafrumuferli til að fá dýpri skilning á afar viðeigandi sjúkdómum, meiriháttar þunglyndisröskun (MDD), Parkinsonsveiki (PD) og Alzheimerssjúkdómi (AD) .

Mynd 2. Serótónín, taugaboðefni með lykilhlutverk í ferli taugasendingar, er einnig mikilvægur miðill í streitu og ónæmissvörun í nokkrum meinafræði, svo sem MDD, AD og PD. Á þessari mynd táknar efnafræðileg uppbygging serótónín og textinn dregur saman nokkrar viðeigandi aðgerðir þessa taugaboðefnis í tengslum við þessa grein. Búið til með BioRender.com.

2. Áhrif streitu

2.1. Í alvarlegu þunglyndi

Fjölbreytt líkamskerfi taka þátt í streituviðbrögðum, þar má nefna ósjálfráða taugakerfið og undirstúku-heiladingul-nýrnahettuna (HPA) ásinn. Virkjun ofangreinds ás leiðir til hækkunar á sykursteragildum [4,10]. CRH tekur þátt í HPA-ásnum á þann hátt sem örvar undirþrýstinginn til að losa adrenocorticotropin hormón (ACTH) og stjórnar þar af leiðandi losun og framleiðslu sykurstera.

MDD er alvarlegur geðsjúkdómur, sem hefur nokkrar tilgátur til að útskýra meinalífeðlisfræði sína. Hins vegar er lágt magn serótóníns í miðtaugakerfinu ein af þeim tilgátum sem vísindasamfélagið styður hvað mest, þrátt fyrir að skýringar þurfi á því að halda [11]. Þessi sjúkdómur hefur mengi flókinna og stundum óljósra líffræðilegra ferla sem tengjast orsökum hans, þar á meðal sálrænt álag; depurð og óhefðbundin einkenni eru, hvort um sig, tengd ofvirkni streitukerfisins og niðurstýringu þess [2,12,13].

Vísbendingar fyrir mikilvægu samspili streitukerfisins og MDD birtast í nokkrum þáttum. Það er vitað að þunglyndislyf draga úr virkni HPA ássins og að með því að hamla gegn CRH minnkar streituviðbrögðin [2]. Með áherslu á hlutverk streitukerfisins í MDD, um 50% sjúklinga með þunglyndi sýna HPA-ás vanstarfsemi, sem leiðir til skertrar stjórnun á seytingu barkstera. Auk þess sést aukin CRH mRNA tjáning í undirstúku hjá sjúklingum með MDD, sem og aukið magn í heila- og mænuvökva [4].

Eins og getið er hér að ofan, með því að kveikja á HPA ásnum, leiðir streita til losunar sykurstera. Í rannsókn á músum leiddi þessi langvarandi útsetning fyrir kortikósteróni (sykursýki í músum) til formfræðilegra breytinga á taugafrumum, sem stuðlaði að rýrnun [14,15]. Að auki sást taugamótatap og taugafrumudauði af völdum glútamatsörvandi eiturverkana [16-18].

Allar þessar niðurstöður tengjast vitrænni hnignun, sem leiðir til meinafræði eins og MDD. Það eru líka vísbendingar um að MDD tengist minnkað rúmmáli hippocampus og prefrontal cortex, þar sem langvarandi streita gegnir mikilvægu hlutverki. Reyndar, í rannsóknum með dýralíkönum af þunglyndi af völdum streitu, kom fram að innan hvers þunglyndisþáttar sást meira áberandi minnkun á heilanum [19]. Sumar tilraunarannsóknir hafa einnig sýnt fram á að aukning á streitu hjá rottum tengist minnkun á virkni 5-HT1A viðtakans, virkjun serótónín 2 viðtaka (5-HT2) og serótóníns 1b. viðtaka (5-HT1B).

Þess vegna er það alræmt að breytingar af völdum streitu hafa áhrif á serótónvirka kerfið sem tekur þátt í þunglyndi [20]. Auk þess kom í ljós hjá stressuðum dýrum að in vivo styrkur umbrotsefna í heila lækkaði, einkum N-asetýl-aspartats (-13%), kreatíns og fosfókreatíns (-15%) og efnasambanda sem innihalda kólín (-13%).

Komið var í veg fyrir þessi áhrif streitu með gjöf tianeptíns, þunglyndislyfja [21]. Í annarri rannsókn var MDD tengt hærra oxunarálagi malondialdehýðmagni og lægra sink- og þvagsýrumagni, samanborið við heilbrigða viðmiðunarhópa [22]. Aðrar rannsóknir benda á að streitutengdar epigenetic breytingar á geni sykurstera viðtaka manna (NR3C1) [23,24], manna serótónín flutningsgen (SLC6A4) [25,26], heila-afleidd neurotrophic factor gen, (BDNF) [27 ], FK506 bindandi prótein 5 gen (FKBP5) [28], og snælda og kinetochore tengd flókin 2 gen (SKA2) [29], reyndust tengjast greiningu á MDD. Áberandi spurning er hvort truflun á streitu sé orsök eða afleiðing þunglyndis [4]. Þetta er áhugaverð og efnileg áhersla rannsókna.

Breytingar á serótónvirka kerfinu sem tengjast skapi og kvíðaröskunum, sem og viðbrögð við streitu, hafa verið mikið ræddar og eru viðeigandi umræðuefni. Nokkrar rannsóknir hafa beinst að tengslum sértækra serótónín endurupptökuhemla (SSRI-lyf sem eru notuð reglulega við þunglyndi, sem auka utanfrumuþéttni serótóníns) og ýmissa þátta HPA ássins [5,30].

Nokkrar vísbendingar sýna að bráð gjöf flúoxetíns (SSRI sem er mest klínískt ávísað við MDD) leiðir til mjög áberandi aukningar á styrk serótóníns utanfrumu í undirstúku, þar á meðal í paraventricular nucleus nucleus sem er auðgað á CRH-CRH sem inniheldur CRH-CRH. taugafrumur. Þannig sýna vísbendingar að bráð gjöf þessa lyfs eykur virkni HPA ássins, þar með talið aukið magn CRH mRNA, aukin tjáningu umritunarþátta og aukinn styrk ACTH og kortikósteróns í plasma.

Hins vegar hafa þessar sömu rannsóknir sýnt að serótónín getur virkjað/hamlað HPA-ásinn á skammtaháðan hátt, verkunartíma og undirtegund serótónvirkra viðtaka sem taka þátt. Til dæmis hamlar gjöf 5-HT1A örva inn í paraventricular nucleus virkni HPA-ássins í litlum skömmtum, sem veldur öfugum áhrifum við stóra skammta [31].

Að auki sýna nokkur sönnunargögn að langvarandi gjöf SSRI lyfja dregur úr virkni HPA ássins og lækkar þannig plasmaþéttni ACTH og CRH mRNA í paraventricular nucleus [32].

2.2. Í Alzheimer-sjúkdómnum

Langvarandi streita er einn áhættuþáttur sem tengist AD meinmyndun [33,34]. Nokkrar rannsóknir hafa greint frá því að margs konar streituvaldar hækka magn nokkurra meinafræðilegra eiginleika sem tengjast AD, nefnilega amyloid forveraprótein, A peptíð og innanfrumu taugatrefjaflækja. Að auki sést einnig tap á synaptic mýkt, sem og aukningu á offosfórýleruðu tau, innanfrumu [33,35,36].

Þó að HPA-ásinn sé virkjaður að miklu leyti í MDD, í AD, er hann aðeins í meðallagi virkjaður, sem má skýra með snemma skemmdum í hippocampus af völdum þessa sjúkdóms. Þrátt fyrir að kortisól og CRH geti tekið þátt í MDD, þá eru engar óyggjandi sannanir fyrir því hvort þau eigi þátt í stórum óafturkræfum skaða sem hippocampus verður fyrir meðan á AD stendur.

Það þýðir ekki að kortisól gegni ekki hlutverki í AD þar sem það hefur sterka víxlverkun við bólgusvörun í AD [37]. Kortisólmagn í plasma eykst með AD [37] og magn kortisóls í munnvatni er í samhengi við áframhaldandi AD [38], sem bætir við þá staðreynd að það er línulegt samband milli magns kortisóls í plasma og heila- og mænuvökva (CSF). Að auki fannst taugatap í hippocampus nagdýra sem eru stressuð/meðhöndluð með barksterum [39].

Búist var við að á löngum álagstímabilum myndi gjöf sykurstera skaða hippocampus, sérstaklega hjá eldri nagdýrum. Við venjulegar aðstæður er HPA ásinn hindraður af hippocampus, þannig að skaðinn sem hippocampus verður fyrir mun leiða til virkjunar á þessum ás, sem leiðir ennfremur til virkari framleiðslu á sykursteragildum, sem safnast upp skemmdum í hippocampus. Að hve miklu leyti HPA-ásinn er virkjaður tengist vitrænni skerðingu og rýrnun hippocampus [40-42].

Reyndar var tilkynnt um tap á rúmmáli hippocampus hjá sjúklingum með einskauta þunglyndi [43], sem getur verið bein afleiðing af endurteknum þunglyndistímabilum. Hippocampus hjá þunglyndum sjúklingum sýnir ekki mikið frumutap eða meinafræðilegar breytingar eins og hjá sjúklingum með AD [37]. Hins vegar þýðir minnkað rúmmál í hippocampus ekki frumutap þar sem það gæti breyst í vatnsinnihaldi, eins og lagt var til [44,45].

Að auki getur virkjun HPA-ássins og vitsmunavandamál í AD skýrst af áframhaldandi ferli þessa sjúkdóms í hippocampus, án þess að kortisól sé aðalþátturinn. Aðrar rannsóknir benda á að út frá dýralíkönum er meinafræði AD aukin með útsetningu fyrir bæði streitu og miklu magni kortisóls.

Reyndar jók meðhöndlun dexametasóns magn APP og stuðlaði einnig að myndun amyloid plaques í heila [46]. Að auki, hjá villigerðum músum, olli meðferð með sykursterum, sem og útsetningu fyrir langvarandi streitu, offosfórun tau, fyrsta skrefið í uppruna taugatrefja flækja [47]. Langvarandi streita getur einnig valdið truflun á blóð-heila hindrunum (BBB) ​​og aukið taugabólgu sem eykur útkomu AD. Þessi truflun á BBB veldur minnkaðri innkomu A frá heilanum í blóðrásina, sem leiðir til uppsöfnunar þess [48].

Önnur rannsókn, á músum, sýndi fram á samband milli streituálags og A-peptíðmagns í heilanum. Reyndar jók langvarandi streita magn A peptíðs um 84% [49]. Ennfremur, í rannsókn með dýralíkani af AD APPV717I-CT100 (erfðabreyttum músum), var greint frá því að viðvarandi streita tengist áberandi hegðunarvandamálum, amyloid útfellingum utanfrumu og taugahrörnun [50]. 

Önnur rannsókn leiddi í ljós að eftir meðferð á þreföldum erfðabreyttum A PP/PS1/MAPT músum með dexametasóni sást aukið magn AD lífmerkja eins og A forveraprótein (APP) og A [46].

Áður fyrr var talið að aðeins truflun á kólínvirka kerfinu væri ábyrg fyrir einkennunum sem komu fram í AD [51]. Hins vegar hefur mikilvægu hlutverki mónóamínvirka kerfisins í AD verið í auknum mæli íhugað af vísindasamfélaginu, stutt af nokkrum ritum. Sérstaklega virðist serótónvirka kerfið gegna mikilvægu hlutverki bæði í námi og minni varðveislu í gegnum samskipti við önnur taugaboðefnakerfi, svo sem kólínvirka, GABAergic, dópamínvirka og glútamínvirka kerfin [52,53].

Með sérstakri áherslu eru nýlega þróuð serótónvirk þunglyndislyf eins og vortíoxetín, auk þess að hamla serótónínflutningi, serótónvirkir viðtakablokkar mikilvægir til að auka vitræna virkni, eins og þegar um serótónín 7 viðtakann (5-HT7) er að ræða. Þannig, hjá sjúklingum með þunglyndi og væga AD, sýndi þetta lyf verulegar framfarir á vitrænni virkni samanborið við hefðbundin SSRI lyf og varð því mjög efnilegt rannsóknarefni [54]. Á heildina litið eru mikilvæg áhrif serótónvirka kerfisins á AD.

Eins og fyrr segir hefur streita áhrif á nokkra þætti serótónvirkra merkja í heilanum og serótónvirk lyf geta mótað áhrif streitu. Þetta leiðir til mikilvægis þess að rannsaka þetta mál: rannsókn á því hvernig serótónín hefur áhrif á streituviðbrögð í AD.

For more information:1950477648nn@gmail.com