Blóðfræðileg hlutföll eru tengd bráðum nýrnaskaða og dánartíðni hjá sjúklingum sem eru með grun um sýkingu á bráðamóttöku

Leitarorð:blóðfræðileg hlutföll; bráðamóttöku;bráðum nýrnaskaða; dánartíðni; sýking; bólga

NÝ JURTABÚNAÐUR VIÐ NÝRASJÚKKI

1. Inngangur

Bráður nýrnaskaði (AKI)er hópur heilkenni sem einkennist af hraðri hnignun nýrnastarfsemi [1-3]. Thetíðni AKIer mismunandi eftir þýði og skilgreiningu sem notuð er og hefur aukist jafnt og þétt á undanförnum áratugum [3,4]. AKI er algengt hjá alvarlega veikum rotþróasjúklingum og tengist nokkrum skammtíma- og langtímaútkomum, þar á meðal lengri legutíma á sjúkrahúsi, sjúkdómum (td þróun nýrnasjúkdóms á lokastigi með þörf á nýrnauppbótarmeðferð ( RRT)), og dánartíðni. Samanlagt hefur þetta í för með sér skerðingu á sjálfbærni heilbrigðiskerfisins [5–8].

AKI hefur flókna meinalífeðlisfræði og í flestum tilfellum er þróunin margþætt. Alvarlegar sýkingar og blóðsýking hjá bráðveikum sjúklingum eru mikilvægur hluti af orsökum AKI og vaxandi vísbendingar eru um að jafnvel sjúklingar með minna alvarlegar sýkingar séu í meiri hættu á að fá AKI [9,10]. Bólga getur gegnt mikilvægu hlutverki í meingerð AKI hjá sjúklingum með alvarlegar sýkingar eða blóðsýkingu og vísbendingar sýna að AKI getur jafnvel komið fram án blóðflæðisskorts [11]. Hins vegar er snemma viðurkenning og meðferð AKI enn erfið. Þess vegna er mikilvægt að kanna áhættuþætti AKI. Eins og er, er greining á AKI aðallega háð notkun á sermi kreatíníni (SCr), sem getur verið tiltölulega seinkað og hefur áhrif á marga þætti [12].

Reyndar hafa nokkrar rannsóknir beinst að lífmerkjum (td KIM-1, NGAL) til að greina AKI á frumstigi [13]. Hins vegar var sýnt fram á að stök lífmerki væru ekki nógu næm til að greina AKI og voru ekki venjulega tiltæk í daglegu klínísku starfi. Nýlegar rannsóknir lýstu því að heildarblóðtalning tengdist AKI [13]. Nokkur blóðfræðileg hlutföll sem hægt er að reikna út frá heildarblóðtalningu (CBC) tengjast bólgu [14-16]. Þar sem staðbundin og almenn bólga gegnir mikilvægu hlutverki í upphafi og versnun AKI og dánartíðni hjá sjúklingum með sýkingar gætu blóðfræðileg hlutföll tengst AKI og dánartíðni hjá sjúklingum með sýkingar. Þess vegna miðar þessi rannsókn að því að kanna tengslin milli bólgueyðandi blóðfræðilegra hlutfalla, sem voru fengin úr venjubundnu CBC, og tilviki AKI og dánartíðni hjá sjúklingum sem grunaðir eru um að vera með sýkingu á bráðamóttöku.

2. Efni og aðferðir

2.1. Nám í hönnun

Þessi framsýna athugunarhópsrannsókn var gerð við háskólalækningamiðstöð Utrecht (UMCU). UMCU er stórt háskólakennslusjúkrahús staðsett í Hollandi. Sjúklingar sem lýst er í þessari rannsókn voru teknir með á milli 13. september 2016 og 1. janúar 2019 og fylgt eftir til dauðadags eða ritskoðaðir vegna taps á eftirfylgni eða þar til einu ári eftir kynningu á bráðamóttöku. Notast var við klínískar upplýsingar úr SPACE hópnum (SePsis hjá bráðveikum sjúklingum á bráðamóttöku) [17]. Þessi rannsókn var yfirfarin og samþykkt af siðanefnd UMCU undir númeri 16/594 og skráð í hollensku tilraunaskránni (NTR) undir númeri 6916. Þar sem aðeins dulnefnisgögn voru innifalin ákvað endurskoðunarnefndin að skriflegt samþykki sjúklinga væri ekki krafist. Þessi rannsókn var gerð af Helsinki-yfirlýsingunni.

2.2. Rannsókn mannfjölda og gagnasöfnun

SPACE hópurinn samanstendur af öllum sjúklingum í röð sem uppfylla eftirfarandi skilyrði: (1) Stærri en eða jafnt og 18 ára eða eldri; (2) kynning á bráðamóttöku með grun um sýkingu sem skilgreind er af meðhöndlandi lækni; (3) skráningu á bráðamóttöku á lyflækningadeild eða einhverri af undirgreinum hennar krabbameins-, gigtar-, ónæmis-, blóðmeina-, nýrna-, innkirtla-, öldrunar-, smitsjúkdóma eða æðalækninga [17]. Fyrir núverandi greiningar voru sjúklingar sem fengu RRT, sjúklingar án grunnlínu eða eftirfylgni SCr og sjúklingar sem fengu endurtekna heimsókn á bráðamóttöku innan 30 daga útilokaðir. Lýðfræðilegum upplýsingum, klínískum gögnum sem skráð voru við kynningu á bráðamóttöku og, ef við á, meðan á sjúkrahúsvist stóð, sem og gögnum um rannsóknarstofumerki, meðferðir og niðurstöður var safnað fyrir alla hæfilega sjúklinga í þessum hópi. Gögn um ónæmisstöðu, fylgisjúkdóma, greiningu við innlögn og greiningu við útskrift voru handvirkt dregin úr rafrænum sjúkraskrám (EHR) af óháðum rannsakendum og endurskoðuð með því að nota sett af fyrirfram skilgreindum og stöðluðum skilgreiningum. Öll tiltæk gögn um SCr innan 30 daga eftir kynningu voru dregin út úr EHR. qSOFA skorið var reiknað út með því að úthluta einum punkti hvor fyrir öndunarhraða Stærri en eða jafnt og 22 öndun/mín., slagbilsþrýstingur Minna en eða jafnt og 100 mm Hg og breytt andlegt ástand) og var talið jákvætt ef um var að ræða stig Stærri en eða jafn og 2 [18]. Aukasjúkdómar voru magngreindir með Charlson Comorbidity Index (CCI) [19].

Viðbótargögn voru sótt með Utrecht Patient-oriented Database (UPOD). Uppbyggingu og innihaldi UPOD hefur verið lýst nánar annars staðar [20]. Blóðfræðileg merki voru sótt úr UPOD sem voru ákvörðuð með sjálfvirkum blóðfrumugreiningum sem gerðar voru með Abbot Cell-Dynn Sapphire blóðfræðigreiningartækinu (Abbott Hematology, Santa Clara, CA, Bandaríkjunum). UPOD uppsetningin vistar mikið úrval af blóðfræðilegum breytum, jafnvel þótt læknirinn hafi ekki beðið um þær sérstaklega [20].

2.3. Blóðfræðileg hlutföll

Úr öllum sjúklingum voru blóðsýni sem fengust við kynningu á bráðamóttöku greind til að ákvarða heildar blóðtalningu sem hluti af venjubundinni klínískri umönnun. Blóðfræðileg hlutföll voru síðan reiknuð út frá niðurstöðunum. Hægt er að ákvarða breyttan delta-daufkyrningavísitölu (breytt DNI) með því að draga hluta af sundurliðuðum daufkyrningum frá summan af hluta heildardaufkyrninga og eósínófíla. Hlutfall daufkyrninga og eitilfrumna (NLR) (fjöldi daufkyrninga/fjölda eitilfrumna) [14], hlutfalls einfrumna og eitilfrumna (MLR) (fjölda einfruma/fjölda eitilfrumna) [15], hlutfalls hlutlausra daufkyrninga og einfrumna ( SMR) (hlutfall daufkyrninga/einfrumnafjölda), hlutfall blóðflagna og eitilfrumna (PLR) (fjölda blóðflagna/eitilfrumna) [16], hlutfall daufkyrninga og eitilfrumna og blóðflagna (NLPR) ((fjöldi daufkyrninga × 100) )/(fjöldi eitilfruma × fjölda blóðflagna)) [21] og almenn ónæmisbólgustuðull (SII) (fjöldi blóðflagna × (fjöldi daufkyrninga/fjölda eitilfrumna)) [22] voru allir reiknaðir út frá heildar blóðfjölda. Breytt DNI og SMR voru innblásin af áður lýstri delta-daufkyrningavísitölu (DNI) og hlutfalli hlutlausra daufkyrninga til þroskaðra einfrumna (SeMo), í sömu röð [23,24]. Hins vegar, þar sem óviðjafnanleg aðferð var notuð til að ákvarða þroska hvítkorna, voru önnur nöfn valin til að lýsa þessum hlutföllum.

2.4. Niðurstöður og skilgreiningar

The primary outcome of this study was the development of AKI within 30 days after presentation at the emergency department. The diagnosis and staging of AKI were based on the Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) criteria, and were defined as an increase in SCr of 1.5 times the baseline value or an increase in SCr of 26.5 umol/L relative to the value measured at the emergency department within the first 48 h after presentation (stage 1) [2]. Baseline creatinine was defined as the most recent SCr measurement available from 7 days to 12 months before presentation at the emergency department. The median period between baseline SCr and presentation at the emergency department was 24 days (interquartile range [IQR] 13–56). The highest SCr within 30 days was used to stratify the KDIGO stages of AKI, with an increase of 2.0 to 2.9 times baseline SCr being classified as stage 2, and an increase of >3.0 sinnum grunnlína SCr eða 352,6 umól/L sem flokkast sem stig 3.

Afleidd niðurstaða var skilgreind sem dánartíðni af öllum orsökum innan 30 daga eftir kynningu á bráðamóttöku. Næmnigreiningar fyrir AKI og dánartíðni af öllum orsökum innan 14 daga eftir kynningu á bráðamóttöku voru teknar með til að meta styrkleika niðurstaðnanna.

2.5. Tölfræðigreiningar

(ARB), þvagræsilyf, prótónpumpuhemlar (PPI) og bólgueyðandi gigtarlyf (NSAID), alvarleiki sjúkdómsins (qSOFA) og bráðabirgðagreining á bráðamóttöku. Næmnigreiningar voru gerðar með því að nota sömu Cox hlutfallshættulíkön með mismunandi tímaendapunktum fyrir útkomuna. Tölfræðileg marktækni var skilgreind við p-gildi<0.05. Statistical analyses were performed with the statistical software package SPSS 25.0 for Windows (IBM Corp, Armonk, NY, USA). 

3. Úrslit

3.1. Rannsóknarþýði og grunneinkenni

Af 3.669 sjúklingum voru samtals 1.889 sjúklingar áfram gjaldgengir í lokagreiningu (mynd 1). Grunneiginleikar sjúklinganna sem tóku þátt eru sýndir í töflu 1. Miðgildi aldurs var 62 ár (IQR 50–70) og 54,5% sjúklinganna voru karlkyns. Neðri öndunarfærasýking (22,0%) var algengasta greiningin á bráðamóttöku, þar á eftir komu þvagfærasýking (17,7%) og veirusýking í öndunarvegi (15,5%). Af öllum sjúklingum voru 821 (43,3%) ónæmisbældir og 98 (5,2%) voru taldir alvarlega veikir miðað við qSOFA stig sem er hærra en eða jafnt og 2

Mynd 1. Flæðirit yfir námsáfall. Skammstafanir: AKI, bráður nýrnaskaði; ED, bráðamóttöku; RRT, nýrnauppbótarmeðferð; SCr, kreatínín í sermi.

3.2. Tíðni AKI

Innan AKI hópsins voru 123 (76,9%) sjúklingar með AKI stig 1, 20 (12,5%) sjúklingar með AKI stig 2 og 17 (10,6%) sjúklingar með AKI stig 3.

3.3. Blóðfræðileg hlutföll hjá AKI og non-AKI sjúklingum

Blóðfræðileg hlutföll reiknuð út frá CBC og dreifing milli AKI og non-AKI sjúklinga eru sýnd í töflu 2. NLR (miðgildi AKI hóps 8,52, IQR 4,38–17,92 á móti miðgildi non-AKI hóps 6,80, IQR 3,17–12,73) , SMR (miðgildi AKI hóps 10,97, IQR 7,03–17,10 á móti miðgildi non-AKI hóps 8,83, IQR 5,62–13,88) og NLPR (miðgildi AKI hóps 4,84, IQR 2,01–10,20 á móti hópi IQ 3-1 miðgildi 3-1. 6,55) voru marktækt hærri í AKI hópnum samanborið við hópinn sem ekki var AKI. Að auki var dreifing þessara þriggja hlutfalla verulega mismunandi á milli nokkurra stiga AKI (viðbótarmynd S1).

Skammstafanir: ACE, angíótensínbreytandi ensím; AKI, bráður nýrnaskaði; CKD-EPI, Faraldsfræðisamvinna við langvinna nýrnasjúkdóma; ED, bráðamóttöku; eGFR, áætlað gaukulsíunarhraði; IQR, interquartile range; NSAID, bólgueyðandi lyf sem ekki eru sterar; qSOFA, fljótlegt mat á blóðsýkingu sem tengist líffærabilun.

Tafla 3 sýnir hættuhlutföllin fyrir nokkur blóðfræðileg hlutföll og tilvik AKI<30 days after the emergency department visit. In the univariate Cox regression, there was a significant association between AKI and the highest tertiles of the NLR, SMR, NLPR, and SII index. After adjustment for age, sex, comorbidities, baseline renal function, immune status, medication use, disease severity, and diagnosis in the emergency department, the highest tertile of the NLR (adjusted HR 1.8, 95% confidence interval [95% CI] 1.2–2.8), middle tertile of the SMR (adjusted HR 1.7; 95% CI 1.1–2.6), highest tertile of the SMR (adjusted HR 2.0; 95% CI 1.3–3.0) and highest tertile of the NLPR (adjusted HR 2.1; 95% CI 1.4–3.2) remained independently associated with the occurrence of AKI <30 days after emergency-department presentation. In a continuous analysis, NLR and SMR were significant as well (adjusted HR 1.002; 95% CI 1.001–1.002 and adjusted HR 1.005; 95% CI 1.003–1.008, respectively). 

Skammstafanir: HR, hættuhlutfall; AKI, bráður nýrnaskaði; DNI, delta-daufkyrningavísitala; NLR, hlutfall daufkyrninga og eitilfrumna; MLR, hlutfall einfrumna og eitilfrumna; SMR, hlutfall hlutlausra daufkyrninga og einfrumna; PLR, hlutfall blóðflagna og eitilfrumna; NLPR, hlutfall daufkyrninga og eitilfrumna blóðflagna; SII stuðull, kerfisbundinn ónæmisbólgustuðull. Feitletraðar tölur gefa til kynna tölfræðilega marktekt. a Leiðrétting gerð fyrir aldri og kyni. b Leiðrétting gerð fyrir aldri, kyni, fylgisjúkdómum, nýrnastarfsemi í upphafi, ónæmisstöðu. c Leiðrétting gerð fyrir aldur, kyn, stig fyrir fylgikvilla, nýrnastarfsemi í upphafi, ónæmisstöðu, lyfjanotkun. d Leiðrétting gerð fyrir aldri, kyni, fylgisjúkdómum, grunngildi nýrnastarfsemi, ónæmisstöðu, lyfjanotkun, alvarleika sjúkdómsins og bráðabirgðagreiningu á bráðamóttöku.

3.5. Samband blóðfræðilegra hlutfalla og dánartíðni

Af 1889 sjúklingum dóu 102 innan 30 daga (5,4%). Greining á Cox hlutfallshættulíkönum sýndi fram á tengsl nokkurra blóðfræðilegra hlutfalla og 30-dagadauða (tafla 4). Eftir leiðréttingu fyrir ruglinga, hæsta tertil í NLR (aðlöguð HR 1,7; 95% CI 1,0–2,9), hæsta tertil í SMR (leiðrétt HR 1,8; 95% CI 1,1–3,1), hæsta tertil í PLR (leiðrétt HR) 1,7; 95% CI 1,1–2,8), mið- og hæsta þjórstig í NLPR (leiðrétt HR 2,5; 95% CI 1,4–4,4 og leiðrétt HR 2,1; 95% CI 1,2–3,7) og hæsta tertil af SII vísitölu (leiðrétt HR 1,8; 95% CI 1,1–2,8) sýndi sig vera óháð tengdum við 30-daga dánartíðni samanborið við lægstu tertiles. Í samfelldri greiningu var NLPR marktækt tengt 30-daga dánartíðni (leiðrétt HR 1,008; 95% CI 1,003–1,013).

Skammstafanir: HR, hættuhlutfall; AKI, bráður nýrnaskaði; DNI, delta-daufkyrningavísitala; NLR, hlutfall daufkyrninga-eitilfrumna; MLR, hlutfall einfrumna og eitilfrumna; SMR, hlutfall hlutlausra daufkyrninga og einfrumna; PLR, hlutfall blóðflagna og eitilfrumna; NLPR, hlutfall daufkyrninga og eitilfrumna blóðflagna; SII stuðull, kerfisbundinn ónæmis\bólgustuðull. Feitletraðar tölur gefa til kynna tölfræðilega marktekt. a Leiðrétting gerð fyrir aldri, kyni. b Leiðrétting gerð fyrir aldri, kyni, fylgisjúkdómum, nýrnastarfsemi í upphafi, ónæmisstöðu. c Leiðrétting gerð fyrir aldur, kyn, stig fyrir fylgikvilla, nýrnastarfsemi í upphafi, ónæmisstöðu, lyfjanotkun. d Leiðrétting gerð fyrir aldri, kyni, fylgisjúkdómum, grunngildi nýrnastarfsemi, ónæmisstöðu, lyfjanotkun, alvarleika sjúkdómsins og bráðabirgðagreiningu á bráðamóttöku.

3.6. Næmnigreining