GluN2B og GluN2A sem innihalda NMDAR taka þátt í óstöðugleika og endurstöðugleika í útrýmingarminni meðan á endurþéttingu stendur

Tengiliður: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 Netfang:audrey.hu@wecistanche.com

Andressa Radiske1, Maria CarolinaGonzalez1,2, DianaA. Nôga1, Janine I. Rossato1,3, Lia RM Bevilaqua1 & Martin Cammarota1*

1Memory Research Laboratory, Brain Institute, Federal University of Rio Grande do Norte, Av. Nascimento de Castro 2155, Natal, RN 59056-450, Brasilíu.

2Edmond og Lily Safra International Institute of Neuroscience, Av. Alberto Santos Dumont 1560, Macaiba, RN 59280-000, Brasilíu.

3Department of Physiology, Federal University of Rio Grande do Norte, Av. Sen. Salgado Filho 3000, Natal, RN 59064-741, Brasilíu.

Útrýmingarminni, sem er óstöðugt með innköllun, er komið í stöðugleika með mTOR-háðri endurþéttingu í hippocampus, en uppstreymisleiðirnar sem stjórna þessum ferlum eru enn óþekktar. Hippocampal NMDARs knýja staðbundna próteinmyndun með mTOR merkjum og geta stjórnað virku minni viðhaldi. Við komumst að því að hjá fullorðnum karlkyns Wistar rottum, innan dorsal-CA1 gjöf á NMDAR mótlyfinu AP5 sem ekki er undireining eða NMDAR mótlyfið TCN201 sem inniheldur GluN2A undireininguna, eftir þrep-down inhibitory avoidance (SDIA) extinction memory, rifjaði upp skerðingu á útrýmingarminni og olli Endurheimt SDIA minni. Þvert á móti hafði forinnköllun AP5 eða GluN2B undireiningarinnar sem innihélt NMDAR mótlyfið RO25-6981 engin áhrif á endurköllun minnis eða varðveislu í sjálfu sér en hindraði endurheimt forvarnarsvörunar sem framkallað er af eftir-innköllun í innköllun. -CA1 innrennsli mTOR hemlans rapamycin. Niðurstöður okkar benda til þess að NMDAR sem innihalda GluN2B séu nauðsynleg fyrir óstöðugleika í útrýmingarminni en NMDAR sem innihalda GluN2A taka þátt í endurstöðugleika þess, og benda til þess að lyfjafræðileg mótun á hlutfallslegu virkjunarástandi þessara viðtakaundirtegunda í kringum það augnabliki sem minnisminni er afturkallað getur stjórnað yfirráðum. útrýmingarminni yfir upprunalegu minnissporið.

cistanche ávinningur: bæta minni

Muna endurvekjar minningar sem liggja í dvala og geta haft áhrif á styrk þeirra og úthald. Þegar kveikt er á einni stuttri endursýningu á skilyrta áreitinu í fjarveru óskilyrta áreitsins getur innköllun valdið óstöðugleika í vel þéttum minningum, sem verða síðan að gangast undir próteinmyndun háð endurþéttingu til að haldast. Aftur á móti geta endurteknar óstyrktar endurköllunaratburðir valdið útrýmingu, próteinmyndun háð ferli sem býr til nýtt minni sem kemur í veg fyrir að upprunalega minnið haldi áfram að stjórna hegðun. Athyglisvert er að útrýmingarminni gæti einnig farið aftur inn í óstöðugleikastig við innköllun og verður að sameina það aftur til að viðhalda yfirráðum þess yfir slökktu upprunalegu sporinu1,2. Ef um er að ræða óttastýrða forðast, krefst endurþétting útrýmingarminni mTOR-háðrar BDNF tjáningar í bakhippócampus3,4, en andstreymisleiðirnar sem stjórna þessu ferli eru að mestu óþekktar.

N-metýl-D-asparssýruviðtakar (NMDAR) eru heterotetramerískir jónótrópískir viðtakar sem myndast með samsetningu sjö undireininga (GluN1, GluN2A-D og GluN3A-B) sem miðla Ca2 plús -gegndræpum hluta glútamatergískra taugaboða. Flestar innfæddar NMDAR innihalda tvær skyldubundnar GluN1 undireiningar og tvær GluN2 undireiningar, sem veita sérstaka rás, bindilbindingu og merkjaeiginleika til NMDAR undirtegunda og gera þeim kleift að uppfylla sérstakar lífeðlisfræðilegar aðgerðir. Sérstaklega, GluN2A- og GluN2B-innihaldandi NMDAR stjórna tvíátta synaptic plasticity5, gegna lykilhlutverki í styrkingu og útrýmingu minni6,7 og liggja til grundvallar óstöðugleika og endurstöðugleika mismunandi minnistegunda við endurþéttingu8-13. Hér greindum við hvort hippocampal NMDARs séu nauðsynlegar til að endurþétta útrýmingarminni með því að meta áhrif CA1 lyfjagjafar innan baks á óundireininga-sértækum og undireininga-sértækum NMDAR mótlyfjum á mismunandi tímapunktum í kringum það augnabliki þar sem hindrað er að lækka hömlun ( SDIA) innköllun á útrýmingarminni.

Mynd 1. NMDAR blokkun eftir innköllun hindrar SDIA útrýmingarminni og örvar endurheimt SDIA minnis. (a) Dýr voru þjálfuð í SDIA (TR; 0.4 mA/2 s) og hófust 24 klst. síðar voru þau send í eina daglega útrýmingarþjálfunarprófun í 5 daga í röð. Tuttugu og fjórum tímum eftir síðustu útrýmingarþjálfunartilraunina var SDIA útrýmingarminnið endurvirkjað (RA) og 5 mínútum eftir það fengu dýrin tvíhliða CA1 innrennsli í bakið af burðarefni (VEH; 1 prósent DMSO í saltvatni) eða NMDAR mótlyfið AP5 (5 µg/hlið). Varðveisla var metin 1 degi og 7 dögum síðar (próf). (b) Dýr voru meðhöndluð eins og í A nema að þau fengu innan-CA1 innrennsli af VEH eða AP 5 6 klst. eftir RA. (c) Dýr voru meðhöndluð eins og í A, nema að RA var sleppt (Engin RA). (d) Dýr voru meðhöndluð eins og í A, en hópur þeirra fékk VEH eða AP5 5 mín. eftir gervi-endurvirkjunarútrýmingarlotu (pRA) sem framkvæmd var í SDIA þjálfunarboxi breytt til að vera óafskræmandi (NA) ) fyrir SDIA-þjálfuð dýr (prófunartími í SDIA: Miðgildi=162 s; IQR=74–244,5 sek.; próftöf í NA: Miðgildi: 10 s; IQR=7.5–17,5 s; U=3.00, p=0.0003, SDIA vs NA í Mann–Whitney prófi). Kassi sem ekki er afdráttarlaus var svipaður að stærð og SDIA-þjálfunartækið en var málað grátt og upphækkaði pallurinn var gerður úr gegnsættu plexígleri í stað viðar. Gögn eru gefin upp sem miðgildi±IQR. (***) bls<0.001 versus="" veh="" in="" mann–whitney="" test;="" n="10–12" animals="" per="">

cistanche tubulosa ávinningur: bæta minni

Niðurstöður

Innköllun eftir innköllun innan-CA1 á óundireininga-sértæka NMDAR mótlyfinu AP5 hindrar SDIA útrýmingarminni og veldur endurnýjun SDIA minnis.

Til að rannsaka hlutverk hippocampus NMDARs í endurþéttingu útrýmingarminni, þjálfuðum við fyrst fullorðna Wistar karlkyns rottur í einni tilraun til að koma í veg fyrir lækkandi hindrun (SDIA; 0.4 mA/2 s fótlost), lærdómsríkt verkefni sem framkallar langvarandi hippocampus-háð ótta-hvöt forðunarminni14,15 og síðan hófum við einn dag eftir þjálfun, endurútsettum við dýrin fyrir SDIA þjálfunarbúnaðinum í fjarveru fótsjokksins einu sinni á dag í 5 daga í röð. Þessi aðferð myndar hippocampus-háð SDIA útrýmingarminni16–18 sem er ónæmt fyrir sjálfsprottnum bata, endurnýjun og endurnýjun1,3. Tuttugu og fjórum tímum eftir síðustu útrýmingarþjálfunartilraunina sendum við dýrin í endurvirkjunarlotu fyrir útrýmingarminni (RA) og 5 mínútum eða 6 klukkustundum síðar fengu þau tvíhliða CA1 innrennsli af burðarefni í bakið (VEH; 1 prósent DMSO í saltvatni) eða sértæka NMDAR mótlyfið D(-)-2-Amínó-5-fosfónpentansýru (AP5; 5 µg/hlið) sem ekki er undireining. Varðveisla var metin tvisvar, 1 dag og 7 dögum eftir iktsýki. Við komumst að því að AP5 skerði varðveislu SDIA-útrýmingarminni og endurheimti SDIA-svörun þegar það var sprautað 5 mínútum en ekki 6 klukkustundum eftir RA (Mynd 1a,b, 1 degi eftir RA: U=1, bls.<0.0001, veh="" vs="" ap5;="" 7="" days="" after="" ra:="" u="0,"><0.0001, veh="" vs="" ap5="" 5="" min="" after="" ra="" in="" mann–whitney="" test).="" ap5="" did="" not="" affect="" sdia="" extinction="" memory="" when="" given="" 24="" h="" after="" the="" last="" extinction="" training="" trial="" in="" the="" absence="" of="" ra="" (fig.="" 1c)="" or="" when="" administered="" 5="" min="" after="" a="" pseudo-ra="" session="" carried="" out="" in="" a="" non-aversive="" training="" box="" (fig.="" 1d,="" ra:="" u="0,"><0.0001, veh="" vs="" ap5;="" pra:="" u="42.50," p="0.5875," veh="" vs="" ap5="" in="" mann–whitney="">

Innköllun innan-CA1 fyrir innköllun á óundireininga-sértæka NMDAR mótlyfinu AP5 hefur ekki áhrif á SDIA útrýmingarminni tjáningu eða varðveislu en hamlar minnisleysisáhrifum endurþéttingarblokka.

Til að meta áhrif NMDAR hömlunar í hippocampus fyrir innköllun á SDIA-útrýmingarminni sendum við SDIA-þjálfuð dýr til útrýmingarferilsins sem lýst er hér að ofan. Tuttugu og fjórum tímum eftir síðustu útrýmingarþjálfunartilraunina fengu dýrin tvíhliða CA1 innrennsli í bakið af VEH eða AP5 og 20 mínútum síðar voru þau send til RA. Við komumst að því að AP5 fyrir RA hafði ekki áhrif á minnisminni eða varðveislu SDIA-útrýmingar (Mynd 2a) en hindraði endurheimt forðast sem orsakast af gjöf rapamýsíns eftir RA innan CA1 (RAP; 0,02 µg/hlið), sem er hemill á spendýramarkmið RAP (mTOR), kínasa sem stjórnar synaptískri próteinmyndun með fosfórun á heilkjörnunga frumunarþáttar 4E bindandi próteini 1 og p70 ríbósómal S6 kínasa19 og er nauðsynlegt fyrir SDIA útrýmingarminni endurþéttingu í hippocampus4 (mynd 2b, 1 dagur eftir RA: U=0, bls<0.0001, veh="" vs="" rap;="" 7="" days="" after="" ra:="" u="0,"><0.0001, veh="" vs="" rap="" in="" mann–="" whitney="" test;="" fig.="" 2c,="" 1="" day="" after="" ra:="" h="17.73," p="0.0005;"><0.01 for="" veh+veh="" vs="" veh+rap,=""><0.01 for="" veh+rap="" vs="" ap5+veh,=""><0.05 for="" veh+rap="" vs="" ap5+rap;="" 7="" days="" after="" ra:="" h="17.74," p="0.0005;"><0.01 for="" veh+veh="" vs="" veh+rap,=""><0.01 for="" veh+rap="" vs="" ap5+veh,=""><0.05 for="" veh+rap="" vs="" ap5+rap="" in="" dunn's="" multiple="" comparisons="" after="" kruskal–wallis="" test).="" at="" the="" dose="" used="" in="" our="" experiments,="" ap5="" did="" not="" affect="" sdia="" memory="" recall="" (fig.="">

ávinningur af cistanche viðbót:bæta minni

Mynd 2. NMDAR blokkun fyrir innköllun hefur ekki áhrif á SDIA útrýmingarminni en hindrar minnisleysisáhrif hömlunar á endurþéttingu. (a) Dýr voru þjálfuð í SDIA (TR; 0.4 mA/2 s) og hófust 24 klst. síðar voru þau send í eina daglega útrýmingarþjálfunarprófun í 5 daga í röð. Einum degi eftir síðustu útrýmingarþjálfunarprófun fengu dýr tvíhliða innrennsli innan CA1 af burðarefni (VEH; 1 prósent DMSO í saltvatni) eða NMDAR mótlyfið AP5 (5 µg/hlið), og 20 mín. eftir það, SDIA útrýmingarminni var endurvirkjað (RA). Varðveisla var metin 1 degi og 7 dögum síðar (próf). (b) Dýr voru meðhöndluð eins og í A nema að þau fengu innan-CA1 innrennsli af VEH eða rapamýsíni (RAP; 0,02 µg/hlið), sem hindrar spendýramarkmið RAP (mTOR) 5 mínútum eftir RA. (c) Dýr voru meðhöndluð eins og í A og, 5 mínútum eftir RA, fengu þau tvíhliða CA1 innrennsli í bak af VEH eða RAP. (d) Dýr sem þjálfuð voru í SDIA fengu tvíhliða innan-CA1 innrennsli af VEH eða AP5 einum degi eftir þjálfun og, 20 mínútum síðar, voru þau gefin í SDIA minnisvörslupróf. Gögn eru gefin upp sem miðgildi±IQR. (**) bls<0.01, (***)=""><0.001 versus="" veh="" in="" dunn's="" multiple="" comparisons="" after="" kruskal–wallis="" test;="" n="9–12" animals="" per="">

NMDAR sem innihalda GluN2B í hippocampal miðla óstöðugleika SDIA útrýmingarminni meðan á innköllun stendur en GluN2A sem innihalda NMDAR eru nauðsynleg til að styrkja SDIA útrýmingarminni.

NMDAR sem inniheldur GluN2A og NMDAR sem inniheldur GluN2B stjórna mismunandi frumuviðburðum í amygdala við endurþéttingu óttaminnis, stjórna endurstöðugleika og óstöðugleikastigum, í sömu röð13,20. Þess vegna, vegna þess að niðurstöður okkar með AP5 eru í samræmi við tvöfalt hlutverk hippocampal NMDAR í endurþéttingu útrýmingarminni, greindum við hvort GluN2A-innihaldandi NMDAR og GluN2B-innihaldandi NMDAR miðla einnig SDIA-útrýmingarminni endurstöðugleika og óstöðugleika. Til að meta þátttöku þessara tveggja NMDAR undirtegunda í endurstöðugleika útrýmingarminni, sendum við SDIA-þjálfuð dýr til SDIA útrýmingarferilsins, eins og lýst er hér að ofan. Einum degi eftir síðustu útrýmingarþjálfunarlotu var SDIA útrýmingarminnið endurvirkjað og 5 mínútum síðar fengu dýrin tvíhliða CA1 innrennsli í munn af VEH, GluN2B-innihaldandi NMDAR mótlyfinu RO25-6981 (RO; 2,5 µg/hlið), eða NMDAR mótlyfið TCN201 sem inniheldur GluN2A (TCN; 0,05 µg/hlið). Eins og sést á mynd 3, TCN, en ekki RO, skert varðveisla útrýmingarminni og olli endurheimt SDIA minni 1 degi og 7 dögum eftir RA (Mynd 3a, 1 degi eftir RA: H=20.10 , bls<0.0001;><0.001 for="" veh="" vs="" tcn,=""><0.01 for="" ro="" vs="" tcn;="" 7="" days="" after="" ra:="" h="21.51,"><0.0001;><0.001 for="" veh="" vs="" tcn,=""><0.001 for="" ro="" vs="" tcn="" in="" dunn's="" multiple="" comparisons="" after="" kruskal–wallis="">

SDIA-þjálfuð dýr. Kassi sem ekki er afdráttarlaus var svipaður að stærð og SDIA-þjálfunartækið en var málað grátt og upphækkaði pallurinn var gerður úr gegnsættu plexígleri í stað viðar. Gögn eru gefin upp sem miðgildi±IQR. (***) bls<0.001 versus="" veh="" in="" dunn's="" multiple="" comparisons="" after="" kruskal–wallis="" test;="" n="10–12" animals="" per="">

Hvorki RO né TCN höfðu áhrif á útrýmingarminni varðveislu þegar þau voru gefin 24 klst. eftir síðustu útrýmingarþjálfunarprófun án iktsýki (Mynd 3b) eða þegar þau voru gefin 5 mínútum eftir gervi-RA lotu sem var framkvæmd í þjálfunarboxi sem ekki er afdráttarlaus (Mynd 3b) 3c, RA: H=19.30, bls<0.0001;><0.001 for="" veh="" vs="" tcn,=""><0.01 for="" ro="" vs="" tcn;="" pra:="" h="2.006," p="0.3667" in="" dunn's="" multiple="" comparisons="" after="" kruskal–wallis="" test).="" we="" next="" evaluated="" whether="" glun2b="" and="" glun2a-containing="" nmdar="" mediate="" sdia="" extinction="" memory="" destabilization.="" to="" that="" end,="" sdia-trained="" animals="" were="" submitted="" to="" the="" sdia="" extinction="" protocol,="" and="" 24="" h="" after="" the="" last="" extinction="" training="" trial="" received="" bilateral="" intra-dorsal="" ca1="" infusions="" of="" veh,="" ro,="" or="" tcn.="" sdia="" extinction="" memory="" was="" reactivated="" 20="" min="" after="" the="" injections="" and="" 5="" min="" thereafter="" the="" animals="" received="" veh="" or="" rap="" in="" dorsal="" ca1.="" retention="" was="" assessed="" 24="" h="" post-ra.="" tcn="" did="" not="" affect="" extinction="" memory="" recall="" 20="" min="" post-injection="" but="" tcn,="" rap,="" and="" tcn+rap="" impaired="" sdia="" extinction="" memory="" retention="" 1="" day="" and="" 7="" days="" after="" ra,="" causing="" the="" reappearance="" of="" the="" sdia="" response="" (fig.="" 4a,="" 1="" day="" after="" ra:="" h="20.65," p="0.0001;"><0.001 for="" veh+veh="" vs="" veh+rap,=""><0.001 for="" veh+veh="" vs="" tcn+veh,=""><0.05 for="" veh+veh="" vs="" tcn+rap;="" 7="" days="" after="" ra:="" h="19.96," p="0.0002;"><0.001 for="" veh+veh="" vs="" veh+rap,=""><0.01 for="" veh+veh="" vs="" tcn+veh,=""><0.01 for="" veh+veh="" vs="" tcn+rap="" in="" dunn's="" multiple="" comparisons="" after="" kruskal–wallis="">

RO hafði heldur ekki áhrif á útrýmingarminni 20 mínútum eftir inndælingu heldur en hafði engin áhrif í sjálfu sér á varðveislu og hindraði endurheimt forðunar af völdum RAP gjafar eftir RA (Mynd 4b, 1 degi eftir RA: H=21 .18, bls<0.0001;><0.001 for="" veh+veh="" vs="" veh+rap,=""><0.01 for="" veh+rap="" vs="" ro+veh,=""><0.05 for="" veh+rap="" vs="" ro+rap;="" 7="" days="" after="" ra:="" h="22.77,"><0.0001;><0.001 for="" veh+veh="" vs="" veh+rap,=""><0.01 for="" veh+rap="" vs="" ro+veh,=""><0.05 for="" veh+rap="" vs="" ro+rap="" in="" dunn's="" multiple="" comparisons="" after="" kruskal–wallis="" test).="" neither="" ro="" nor="" tcn="" affected="" sdia="" memory="" recall="" or="" locomotor="" activity="" when="" given="" in="" dorsal="" ca1="" 20="" min="" before="" an="" sdia="" memory="" retention="" test="" (fig.="" 4c)="" or="" a="" 5="" min-long="" free-exploration="" session="" in="" an="" open-field="" arena,="" respectively="" (fig.="" 4d;="" f(8,="" 92)="1.710," p="0.1065" for="" interaction;="" f(2,="" 23)="0.02170," p="0.9786" for="" treatment="" effect;="" f(4,="" 92)="50.11,"><0.0001 for="" time="" effect="" in="" two-way="" rm="">

auka minni cistanche þykkni

Umræða

Niðurstöður okkar staðfesta að nám í útrýmingarhættu eyðir ekki SDIA minni heldur skapar nýja ummerki sem keppir við það um að stjórna hegðun og staðfestir að SDIA útrýmingarminni fer í óstöðugleikafasa þegar það er rifjað upp og verður að endurheimta stöðugleika með endurþéttingu til að viðhalda hindruðu forðunarviðbrögðum. Mikilvægt er að gögn okkar sýna að óstöðugleika og endurstöðugleika SDIA útrýmingarminni krefjast virkjun hippocampal NMDARs og benda til þess að GluN2B- og GluN2A-innihaldandi NMDAR undirgerðir, hver um sig, séu mismunandi þátt í þessum ferlum.

Mynd 4. GluN2B-NMDAR eru nauðsynlegar fyrir SDIA-útrýmingarminni óstöðugleika. (a) Dýr voru þjálfuð í SDIA (TR; 0.4 mA/2 s) og, sem hófst 24 klst. síðar, voru þau send í eina daglega útrýmingarþjálfunarpróf í 5 daga í röð. Einum degi eftir síðustu útrýmingarþjálfunarprófun fengu dýr tvíhliða innrennsli innan CA1 af burðarefni (VEH; {{10}}.1 prósent DMSO í saltvatni) eða GluN2A-innihaldandi NMDAR mótlyfið TCN2{{20} }1 (TCN; 0,05 µg/hlið), og 20 mínútum síðar var SDIA útrýmingarminni endurvirkjað (RA). Fimm mínútum eftir iktsýki fengu rottur tvíhliða CA1 innrennsli í bakið af VEH eða rapamýsíni (RAP; 0,02 µg/hlið), sem hindrar spendýramarkmið RAP (mTOR). Varðveisla var metin 1 degi og 7 dögum síðar (próf). (b) Dýr voru meðhöndluð eins og í A nema að 20 mínútum fyrir RA fengu þau tvíhliða innrennsli innan CA1 af VEH eða GluN2B-innihaldandi NMDAR mótlyfinu RO25-6981 (RO; 2,5 µg/hlið). (c) Dýr sem þjálfuð voru í SDIA fengu tvíhliða innrennsli innan CA1 af VEH, RO eða TCN einum degi eftir þjálfun og 20 mínútum síðar voru þau gefin í SDIA minnisvörnpróf. (d) Dýr sem fengu tvíhliða CA1 innrennsli í bakið af VEH, TCN eða RO og 20 mínútum síðar voru send í 5 mínútna langa könnunarlotu á opnu sviði til að ákvarða hreyfivirkni. Fulltrúi ummerki sýna hreyfivirkni frá rottum sem fengu VEH, TCN eða RO. Gögn eru gefin upp sem miðgildi±IQR eða meðaltal±SEM. (*) bls<0.05, (**)=""><0.01, (***)=""><0.001 versus="" veh="" in="" dunn'multiple="" comparisons="" after="" kruskal–wallis="" test;="" n="9–13" animals="" per="">

Þessi fullyrðing er byggð á tilraunum sem sýna að innrennsli AP5 og TCN eftir innköllun, en ekki RO, skerði varðveislu útrýmingarminni til frambúðar og olli endurheimt forðunar á tímaháðan hátt en gjöf AP5 og RO fyrir innköllun, en ekki af TCN, gerði endurvirkjað útrýmingarminni snefil ónæm fyrir minnisleysi af völdum mTOR hömlunar. Ályktanir okkar eru enn frekar studdar af þeirri staðreynd að hvorki AP5 né TCN höfðu áhrif á útrýmingarminni þegar endurvirkjun þess var sleppt eða þegar þau voru gefin eftir að hafa verið könnuð í umhverfi sem ekki var öfugsnúið, sem og niðurstöðum sem sýna að innrennsli AP5, TCN fyrir innköllun. , og RO hafði engin áhrif á SDIA minni tjáningu.

Þar að auki eru gögn okkar sammála skýrslum um að forinnköllunargjöf á sértækum eða GluN2B-sértækum NMDAR mótlyfjum sem ekki eru undireiningar komi í veg fyrir uppfærslu á samhengis ótta minni10,21 og aðrar sýna að óstöðugðar minningar krefjast GluN2A sem inniheldur NMDAR uppstjórnun til að ná stöðugleika og viðvarandi13,22, 23. Milton og félagar13 töldu mismunaða þátttöku GluN2B og GluN2A sem innihalda NMDAR í óstöðugleika og endurstöðugleika endurþéttingar minninga til þeirrar staðreyndar að GluN2B-NMDARs stjórna virkjunarástandi prótein niðurbrotskerfisins sem mótar minni óstöðugleika24 en GluN2A-NMD2phos og stuðlar að breytingum á minni. langtímastyrking26, sem tengjast endurkóðun minni og viðhaldi27–29.

Sálfræðileg inngrip sem byggjast á minnisútrýmingu eru í upphafi árangursrík til að draga úr versnandi muna á áfallaviðburðum sem hafa áhrif á áfallastreituröskun (PTSD) sjúklinga. Hins vegar koma einkenni áfallastreituröskun venjulega aftur af sjálfu sér, eða vegna óvæntra kveikja, eftir að sálfræðimeðferð lýkur. Þess vegna hafa flestar rannsóknir á sállyfjafræði útrýmingarhættu snúist um leit að verkfærum til að bæta útrýmingarnám, byggt á þeirri forsendu að þetta gæti komið í veg fyrir bata ótta. Vegna þess að það hefur ítrekað verið sýnt fram á að NMDAR blokkun dregur úr varðveislu útrýmingar á meðan NMDAR virkniaukning auðveldar útrýmingu ótta hjá tilraunadýrum 30–33, hafa NMDAR verið í aðalhlutverki í þessu fyrirtæki. Í þessu sambandi hefur verið greint frá því að NMDAR hlutaörvandi d-cycloserine (DCS) eykur áhrif útsetningarmeðferðar34–36, þó að fyrirliggjandi gögn séu ófullnægjandi37,38 og tilraunadýr, sem og menn sem meðhöndlaðir eru með DCS við útrýmingarnám, sýna verulegur bati á lærðum ótta, sem bendir til þess að DCS gæti ekki komið í veg fyrir áfallastreituröskun39–42. Þessar rannsóknir, ásamt nokkrum öðrum, benda til þess að vissulega sé hægt að stilla útrýmingu með lyfjum, en ekki varanlega43–45.

Niðurstöður okkar um að SDIA-minni sé enn fær um að stjórna hegðun eftir að hafa gengist undir útrýmingaraðferð sem myndar útrýmingarminni sem er ónæmt fyrir sjálfsprottnum bata, endurnýjun og endurnýjun en er viðkvæmt fyrir inköllun af völdum GluN2B-innihaldandi NMDAR-háðrar óstöðugleika. óstöðugleika sem gerir það kleift að forðast að koma aftur fram og leiða okkur til að leggja til að blokkar þessara viðtaka gætu verið hentug tæki til að koma í veg fyrir bakslag áfallastreituröskunnar. Hér er mikilvægt að leggja áherslu á að óstöðugleiki í minni getur ekki aðeins stafað af skýrri muna heldur einnig af útsetningu fyrir fíngerðum merkjum og vísbendingum sem geta ekki framkallað greinanleg hegðunarviðbrögð46. Að auki er mikilvægt að hafa í huga að vegna staðbundinna reglna um dýrahald og takmarkana á aðstöðu voru tilraunir okkar eingöngu gerðar á fullorðnum karlkyns rottum þó að greint hafi verið frá kyni og aldurstengdum mun á innrænni mótun NMDAR og samsetningu undireininga47–49, konur eru tvisvar sinnum líklegri til að fá áfallastreituröskun en karlar50,51 og meðferð áfallastreituröskun hjá börnum gæti þurft mismunandi meðferðaraðferð52,53.

cistanche viðbót: bæta minni

Heimildir

1. Rossato, JI, Bevilaqua, LR, Izquierdo, I., Medina, JH & Cammarota, M. Endurheimt veldur endurþéttingu á minni sem dregur úr hræðslu. Frv. Natl. Acad. Sci. Bandaríkin 107, 21801–21805 (2010).

2. Garcia-Delatorre, P., Rodríguez-Ortiz, CJ, Balderas, I. & Bermúdez-Rattoni, F. Mismunandi þátttaka tímalegra mannvirkja í styrkingu og endurþéttingu útrýmingar bragðfælni. Eur. J. Neurosci. 32, 1018–1023 (2010).

3. Radiske, A. o.fl. Krafa um BDNF í endurþéttingu ótta útrýmingar. J. Neurosci. 35, 657 –6574 (2015).

4. Radiske, A. o.fl. hömlun á mTOR hamlar endurþéttingu útrýmingarminni. Læra. Mem. 28, 1–6 (2021).

5. Rebola, N., Srikumar, BN & Mulle, C. Virkniháð synaptic plasticity of NMDA receptors. J. Physiol. 588, 93–99 (2010).

6. Morris, RG NMDA viðtakar og minniskóðun. Neuropharmacology 74, 32–40 (2013).

7. Radulovic, J., Ren, LY & Gao, C. N-metýl D-aspartat viðtaka undireining merkja í útrýmingu ótta. Psychopharmacology 236, 239–250 (2019).

8. Przybyslawski, J. & Sara, SJ Endurþétting minnis eftir endurvirkjun þess. Hegðu þig. Brain Res. 84, 241–246 (1997).

9. Sadler, R., Herzig, V. & Schmidt, WJ Endurtekin meðferð með NMDA mótlyfinu MK-801 truflar endurþéttingu minnis fyrir amfetamín-skilyrt staðval. Hegðu þig. Pharmacol. 18, 699–703 (2007).

10. Ben Mamou, C., Gamache, K. & Nader, K. NMDA viðtakar eru mikilvægir til að losa um samþættar heyrnarhræðsluminningar. Nat. Neurosci. 9, 1237–1239 (2006).

11. Lopez, J., Gamache, K., Schneider, R. & Nader, K. Minni endurheimt krefst áframhaldandi próteinmyndunar og NMDA viðtaka virkni miðlað AMPA viðtaka mansal. J. Neurosci. 35, 2465–2475 (2015).

12. Finnie, PS & Nader, K. Hlutverk metaplasticity aðferðir við að stjórna minni óstöðugleika og reconsolidation. Neurosci. Lífhegðun. 36. 1667–1707 (2012).

13. Milton, AL o.fl. Tvöföld sundrun kröfunnar um NMDA viðtaka sem innihalda GluN2B og GluN2A við óstöðugleika og endurstöðugleika á endurþéttandi minni. J. Neurosci. 33, 1109–1115 (2013).

14. Bernabeu, R. o.fl. Námssértæk, tímaháð aukning á bindingu [3H]forbol bútýrats við prótein kínasa C á völdum svæðum í rottuheilanum. Brain Res. 685, 163–168 (1995).

15. Paratcha, G. o.fl. Þátttaka hippocampal PKCbetaI ísóforms í fyrstu stigum minnismyndunar á hindrandi forðast nám. Brain Res. 855, 199–205 (2000).

16. Cammarota, M. o.fl. Tengsl skammtíma- og langtímaminni og skammtíma- og langtímaútrýmingar. Neurobiol. Læra. Mem. 84, 25–32 (2005).

17. Rossato, JI o.fl. Um þátttöku hippocampal p38 mítógenvirkjaðs próteinkínasa í útrýmingu og enduröflun á hamlandi forðast minni. Taugavísindi 143, 15–23 (2006).

18. Bonini, JS o.fl. Histamín auðveldar styrkingu á útrýmingu ótta. Alþj. J. Neuropsychopharmacol. 14, 1209–1217 (2011).

19. Hay, N. & Sonenberg, N. Upstream og downstream mTOR. Genes Dev. 18, 1926–1945 (2004).

20. Holehonnur, R. o.fl. Með því að auka GluN2A/GluN2B hlutfallið í taugafrumum í basal og lateral amygdala músar hindrar breytingar á fyrirliggjandi hræðsluminni. J. Neurosci. 36, 9490–9504 (2016).

21. Haubrich, J. o.fl. Endurþétting gerir hræðsluminninu kleift að uppfærast á minna afgerandi stig með því að innlima lystarupplýsingar. Neuropsychopharmacology 40, 315–326 (2015).

22. Wells, AM o.fl. Framlag SFK-miðlaðrar merkjaleiðar í dorsal hippocampus til endurþéttingar kókaínminni í rottum. Neuropsychopharmacology 41, 675–685 (2016).

23. Hafenbreidel, M., Rafa Todd, C. & Mueller, D. Infralimbic GluN2A-innihaldandi NMDA viðtaka mótar endurþéttingu kókaíns sjálfsstjórnarminni. Neuropsychopharmacology 42, 1113–1125 (2017).

24. Lee, JL Endurþétting minni miðlar styrkingu minninga með viðbótarnámi. Nat. Neurosci. 11, 1264–1266 (2008).

25. Hardingham, GE & Bading, H. Tenging utantaugamóta NMDA viðtaka við CREB lokunarferil er þroskastýrt. Biochim. Lífeðlisfræði. Acta 1600, 148–153 (2002).

26. Liu, L. o.fl. Hlutverk NMDA viðtaka undirtegunda við að stjórna stefnu mýktar taugamóta í hippocampus. Vísindi 304, 1021–1024 (2004).

27. Mamiya, N. o.fl. Heilasvæðissértæk virkjun genatjáningar sem þarf til að endurþétta og eyða samhengis óttaminni. J. Neurosci. 29, 402–413 (2009).

28. Clarke, JR, Cammarota, M., Gruart, A., Izquierdo, I. & Delgado-Garcia, JM Plastbreytingar framkallaðar af minnisvinnslu hlutgreiningar. Frv. Natl. Acad. Sci. USA 107, 2652–2657 (2010).

29. Okubo-Suzuki, R. o.fl. Tíðnisértækar örvunar örvun framkalla endurþéttingu langtímastyrkingar hjá rottum á frjálsri hreyfingu. Mol. Brain 9, 36 (2016).

30. Falls, WA, Miserendino, MJ & Davis, M. Útrýming hræðslu sem veldur ótta: blokkun með innrennsli NMDA mótlyfs í amygdala. J. Neurosci. 12, 854–863 (1992).

31. Burgos-Robles, A., Vidal-Gonzalez, I., Santini, E. & Quirk, GJ Samþjöppun á útrýmingarhættu krefst NMDA viðtakaháðs springa í forfrontal heilaberki. Neuron 53, 871–880 (2007).

32. Lee, JL, Milton, AL & Everitt, BJ Endurþétting og útrýming skilyrts ótta: hömlun og styrking. J. Neurosci. 26, 10051–10056 (2006).

33. Walker, DL, Ressler, KJ, Lu, KT & Davis, M. Auðveldun skilyrtrar útrýmingar hræðslu með almennri gjöf eða innrennsli í amygdala af D-cycloserine eins og metið er með hræðslu-mögnuðu skelfingu hjá rottum. J. Neurosci. 22, 2343–2351 (2002).

34. Heresco-Levy, U. o.fl. Lyfleysu-stýrð rannsókn á D-sýklóseríni bætt við hefðbundin sefandi lyf, olanzapin eða risperidon við geðklofa. Am. J. Psych. 159, 480–482 (2002).

35. Difede, J. o.fl. D-sýklóserínaukning á útsetningarmeðferð við áfallastreituröskun: slembiraðað klínísk rannsókn. Neuropsychopharmacology 39, 1052–1058 (2014).

36. Rodrigues, H. o.fl. Eykur D-sýklóserín útsetningarmeðferð við kvíðaröskunum hjá mönnum? Meta-greining. PLoS ONE 9, e93519 (2014).

37. Davis, M. NMDA viðtakar og ótta útrýmingarhættu: afleiðingar fyrir hugræna atferlismeðferð. Samræður Clin. Neurosci. 13, 463–474 (2011).

38. Tart, CD o.fl. Auka útsetningarmeðferð með gjöf D-sýklóseríns eftir lotu. J. geðlæknir. Res. 47, 168–174 (2013).

39. Woods, AM & Bouton, ME D-sýklóserín auðveldar útrýmingu en útilokar ekki endurnýjun á skilyrtu tilfinningaviðbrögðum. Hegðu þig. Neurosci. 120, 1159–1162 (2006).

40. Guastella, AJ, Lovibond, PF, Dadds, MR, Mitchell, P. & Richardson, RA slembiraðað samanburðarrannsókn á áhrifum D-cycloserins á útrýmingu og hræðsluskilyrði hjá mönnum. Hegðu þig. Res. Ter. 45, 663–672 (2007).

41. Mickley, GA o.fl. Bráð, en ekki langvarandi, útsetning fyrir d-sýklóseríni auðveldar útrýmingu og mótar sjálfkrafa endurheimt skilyrtrar bragðfælni. Physiol. Hegðu þig. 105, 417–427 (2012).

42. Hofmann, SG o.fl. Áhrif d-sýklóseríns á þjálfun í útrýmingarhættu hjá fullorðnum með félagslegan kvíðaröskun. PLoS ONE 14, e0223729 (2019).

43. Fitzgerald, PJ, Seemann, JR & Maren, S. Er hægt að auka ótta við útrýmingu? Yfirlit yfir lyfjafræðilegar og hegðunarfræðilegar niðurstöður. Brain Res. Naut. 105, 46–60 (2014).

44. Goode, TD, Holloway-Erickson, CM & Maren, S. Útrýming eftir endurvirkjun óttaminni tekst ekki að útrýma endurnýjun hjá rottum. Neurobiol. Læra. Mem. 142, 41–47 (2017).

45. Chalkia, A. o.fl. Engin viðvarandi dempun á óttaminningum hjá mönnum: Skráð afritun endurvirkjunar-útrýmingaráhrifa. Cortex 129, 496–509 (2020).

46. ​​Gisquet-Verrier, P. & Riccio, DC Endurvirkjun minnisáhrifa óháð endurþéttingu. Læra. Mem. 19, 401–409 (2012).

47. Hönack, D. & Löscher, W. Kynmismunur í NMDA viðtakamiðluðum svörum í rottum. Brain Res. 620, 167–170 (1993).

48. Zhao, X. o.fl. Áhrif öldrunar á N-metýl-D-aspartat viðtaka undireiningar í taugamótahimnunni og tengsl við langtíma rýmisminni. Taugavísindi 162, 933–945 (2009).

49. Magnusson, KR Minnkun á mRNA tjáningu mismunandi undireininga getur skýrt frá mismunandi áhrifum öldrunar á bindingu örva og mótlyfja við NMDA viðtaka. J. Neurosci. 20, 1666–1674 (2000).

50. Tolin, DF & Foa, EB Kynmunur í áföllum og áfallastreituröskun: megindleg endurskoðun á 25 ára rannsóknum. Psychol. Naut. 132, 959–992 (2006).

51. Velasco, ER, Florido, A., Milad, MR & Andero, R. Kynjamunur í útrýmingu ótta. Neurosci. Lífhegðun. 103, 81–108 (2019).