Erfðafræði Osteopontins hjá sjúklingum með langvinnan nýrnasjúkdóm: Þýska langvinna nýrnasjúkdómsrannsóknin Ⅲ

rs4253311; 4:187174683 (KLKB1 innrætt)

Annar endurtekinn stuðullinn SNP rs4253311 (MAF=0.50) á litningi 4 er innrætt afbrigði af KLKB1 geninu. Aftur, hvort þetta afbrigði sé orsakaafbrigðið sem ber ábyrgð á tengslum sem sést er ekki hægt að svara með þessari rannsókn. KLKB1 umritar prekallikrein (PK) einkeðju zymogen sem, eftir virkjun í kallikrein (KAL), serínpróteasa, tekur þátt í yfirborðsháðri virkjun blóðstorknunar, fibrinolysis, kininmyndun og bólgu. Sjúkdómar sem tengjast KLKB1 eru meðal annars lyfjaskortur og illkynja ómissandi háþrýstingur [51,52]. PK og í kjölfarið KAL eru hluti af kallikrein-kinin kerfinu (KKS). Meginhlutverk KAL felur í sér losun bradykinins (BK) [53]. Rannsóknir á erfðamengi tengsla í fortíðinni greindust tengd SNP í KLKB1 við æðavirka peptíð eða undanfara æðavirkra peptíða (BK [54,55], virkt renín [56], B-gerð natriuretic peptíð [57], aldósterón/renín hlutfall [57] ], miðsvæðis adrenómedúllín og C-enda-pro-endóþelín-1 [58], L-arginín [59]), og apólípóprótein A IV [60], en ekki OPN.

Lífræn fæðubótarefni fyrir heilsu nýrna

Leiðir sem tengjast þessu geni fela í sér komplement- og storkufall, svo og niðurbrot á utanfrumu fylkinu [61,62]. Mikilvæg hliðstæða KLKB1 er genið F11. Þar sem greining okkar leiddi í ljós samtengingar milli OPN tengingarmerkis fyrir rs4253311 og tjáningar í mörgum vefjum fyrir F11, mætti ​​ætla að rs4253311 sé tengt F11 frekar en KLKB1. Athyglisvert er að OPN inniheldur nokkra próteasa klofningsstaði sem stjórna virkni þess [31]. Sumir OPN víxlverkunarstaðir krefjast klofnings með trombíni, öðrum serínpróteasa, til að virka að fullu. Í staðinn er OPN hvarfefni fyrir aðra pro teases, sem stjórna virkni þess [31]. Maður gæti velt því fyrir sér að bólguferli innannýru hjá sjúklingum með langvinnan nýrnasjúkdómkoma saman annars vegar virkjaðri KKS og hins vegar hærri OPN stigum, þannig að það gæti verið trúlegt að ný lífvirk OPN brot gætu myndast með KAL.

Skilyrt staðsetningargreiningar með SNP sem staðsettar eru í kringum KLKB1 leiddu til jákvæðra niðurstaðna fyrir rs1593, kortlagningu kaldhæðnislega inn í F11 genið og DVT. DVT er alvarlegur sjúkdómur sem hefur áhrif á bæði erfða- og umhverfisáhættuþætti, en 60% af breytileika í áhættu fyrir DVT hefur verið rakið til erfðafræðilegra áhættuþátta í fortíðinni [63]. Erfðafræðilegar rannsóknir á DVT hafa greint frá nokkrum algengum SNP í 4q35.2 staðlinum sem tengjast DVT [63]. Þessar algengu SNPs voru staðsettar innan KLKB1 og F11 meðal annarra [63].

Aðrar niðurstöður samsetningar sýndu tengslamerki milli OPN staðsetningar við KLKB1 og 87 plasmaprótein. Þessi prótein sýndu auðgun fyrir prótein í taugafrumulíkamanum í plasma og heila- og mænuvökva sjúklinga. BK, aðaláhrifavaldur KKS í plasma, myndast kerfisbundið og staðbundið (æðavegg) og virkar á paracrine eða autocrine hátt sem hefur áhrif á æðatón og uppbyggingu í gegnum tvo G prótein-tengda viðtaka [64,65]. Sýnt hefur verið fram á að þættir KKS og einkum BK gegna mikilvægu hlutverki í miðtaugakerfinu með því að stjórna viðnám heilaæða, getu æða og gegndræpi blóð-heilaþröskuldar. Viðhald á gegndræpi æðajafnvægi í miðtaugakerfinu er mikilvægt til að viðhalda heilleika heilans. Samtök KKS í meinafræði í miðtaugakerfi innihalda nokkur sjúkdómsástand þar á meðal eru taugageðræn úlfa, Alzheimerssjúkdómur, geðklofi og flogaveikiheilkenni [66]. Þessar staðreyndir útskýra aftur auðgunargreiningar niðurstöður sameindaaðgerða: hormónavirkni með boðefnaviðtakabindingu sem og viðtakastjórnunarvirkni

rs2731673; 5:176839898 (F12/GRK6 intergenic)

Að lokum er vísitalan SNP rs2731673 (MAF=0.25) sem ekki var hægt að endurtaka í YFS hópnum sem byggir á þýði er staðsettur á milli genanna F12 og GRK6. Þó að þessi óstaðfesting gæti gefið til kynna falska jákvæða niðurstöðu af GWAS okkar, gæti afritunin hafa mistekist af einhverjum óþekktum ástæðum eins og að vera sértæk niðurstaða sem skiptir máli fyrir sjúklinga með langvinnan nýrnasjúkdóm. Þar sem ekki var til annar árgangur (hvort sem það er þýði eða langvinn árgangur) með nauðsynlegar upplýsingar um OPN og erfðafræði, gátum við ekki staðfest þetta frekar. Genið næst staðsetningunni er F12 genið sem kóðar storkuþátt XII, sem ásamt plasma PK tilheyrir snertivirkjunarkerfinu [67,68]. KAL getur virkjað storkuþátt XII (þáttur XIIa: virkt ensím storkuþáttar XII) sem aftur á móti stuðlar að bólgu í gegnum KKS, þar á meðal PK [69]. Þar sem sjúklingar með langvinna lungnateppu hafa verulega meiri bólgu og bandvefsbólgu eins og sameiginlega lokaleiðinnýrnasjúkdómurframfarir þessi innsýn og tengsl geta hvatt til frekari staðfestingar á þessum stað. Bólguferli gegna einnig stóru hlutverki hjá CVD og CKD sjúklingum, sem eru vel þekktir fyrir að þjást af of mikilli CVD pro sem veldur hærri sjúkdómum og dánartíðni.

Í hjarta- og æðakerfi manna er OPN fyrst og fremst tjáð í æðaþelsfrumum, átfrumum og froðufrumum úr sléttum vöðvum og er einnig hægt að greina það í æðakölkun manna í slagæðakerfinu [70,71]. Hærra OPN gildi í sermi fundust hjá sjúklingum með brátt kransæðaheilkenni samanborið við langvarandi kransæðaheilkenni. Hjá kransæðasjúkdómssjúklingum (CAD) voru há OPN-gildi tengd hraðri framgangi kransæðaskellu og endurþrengsli í stoðneti [72]. Vitað hefur verið að OPN tengist skaðlegum afleiðingum hjá sjúklingum með hjarta- og æðasjúkdóma [73-75], en virkni þess við hjarta- og æðasjúkdóma er fjölbreytt. Bráð aukning OPN í hjarta- og æðasjúkdómum er tengd við sársheilun og nýæðamyndun [76,77]. Langvarandi aukið OPN tengist hins vegar lélegum horfum á alvarlegum aukaverkunum á hjarta- og æðakerfi [78]. GRK6 tekur aftur á móti þátt í blóðþrýstingsstjórnun og reyndist hafa lækkaðtjáningu nýrnahjá rottum með sjálfkrafa háþrýsting, sem gefur svipaða rökstuðning [79].

Styrkleikar og takmarkanir

Greiningarnar sem kynntar eru hafa nokkra styrkleika og takmarkanir: Í fyrsta lagi eru greiningar okkar byggðar á sjúklingum með langvinnan nýrnasjúkdóm af evrópskum ættum og aðallega á stigi 3. nýrnasjúkdóms undir reglulegri umönnun nýrnalæknis. Þó að líffræðilegir kerfi geti verið uppstýrðir ískert nýrnastarfsemiog greinast því auðveldara hjá sjúklingum með langvinnan nýrnasjúkdóm, niðurstöður geta hugsanlega dregið úr alhæfingu fyrir almenning sem og önnur þjóðerni. Í öðru lagi gætum við endurtekið tvö af þremur auðkenndum staði í hópi sem byggir á þýði af YFS, sem einnig beitti ELISA tækni til að mæla OPN og staðfesti þannig möguleikann á að flytja niðurstöður frá CKD árgangi til almennings. Varðandi þriðju niðurstöðuna, sem ekki er endurtekið, ætti að bíða frekari staðfestingar á þessari niðurstöðu þar sem það væri ótímabær niðurstaða að líta á hana sem falska jákvæða. Í þriðja lagi var OPN í sermi mæld í GCKD rannsókninni úr grunnsýnum með því að nota fullkomnustu ELISA prófun. Þrátt fyrir að sermi hafi verið fullgilt til notkunar í notaðu OPN prófinu, er það ekki ráðlögð sýnistegund, vegna próteinsýrandi klofnings með trombíni meðan á storknunarferlinu stendur. Aftur á móti voru OPN mælingar fengnar úr plasmasýnum í YFS hópnum. Þó að sambærileg prófun hafi verið notuð gæti munur á styrkjum hjá sjúklingum með langvinnan nýrnasjúkdóm og þátttakendur í YFS því verið skýranlegur af fleiru en sjúkdómsstöðu.

Ályktanir

Í þessu fyrsta GWAS af sermi OPN stigum ístór CKDÍ hópi greindust tvö endurtekin tengsl á litningi 4. Ein staðsetning næst SPP1 geninu, auk staðsetningarkortlagningar inn í KLKB1 genið, sem tengir OPN við framleiðslu þess og KKS. Frekari rannsókna er þörf til að skýra að fullu hlutverk OPN í(meina)lífeðlisfræði nýrnaog útskýra virkni OPN í tengslum við KKS og hugsanlega bólguferli við nýrnatrefjun.

Efniviður og aðferðir Siðfræðiyfirlýsing ÞjóðverjinnLangvinn nýrnasjúkdómur(GCKD) rannsókn var samþykkt af öllum siðanefndum þátttökustofnana í Þýskalandi sem einnig ná yfir þetta verkefni. Það var skráð í þjóðskrá fyrir klínískar rannsóknir (DRKS 00003971; S1 Upplýsingar). Skriflegt upplýst samþykki var fengið fyrir alla þátttakendur.

Study population The GCKD study cohort consists of 5,217 adult CKD patients of European ancestry with (i) an eGFR between 30–60 mL/min per 1.73m2 or (ii) an eGFR >60 ml/mín./1,73 m2 og „bein“ albúmínmigu/próteinmigu við grunnlínu [20]. Í grunnheimsókninni (2010–2012) aflaði þjálfað starfsfólk gagna með því að nota staðlaðan spurningalista og líkamsskoðanir. Lífsýni voru tekin, unnin beint og síðan geymd við -80˚C í miðlægum lífsýnasafni [80]. Greint hefur verið frá rannsóknaraðferðum og helstu niðurstöðum í grunnlínum áður [20,81].