Mæla hlutverk og áhrif lyfjamilliverkana og endurnýtingar í taugahrörnunarsjúkdómum 7. hluti

6.5.2. Alzheimer-sjúkdómur

AD táknar hrikalegt ND sem leiðir til óafturkræfra, stigvaxandi skerðingar á vitrænni virkni, minnisleysis og sjálfstæðis og óvenjulegrar hegðunar (Vargas o.fl., 2018).

Heilinn okkar er ótrúlegt og flókið líffæri sem getur unnið úr gríðarlegu magni upplýsinga og búið til ótrúlegar minningar. Hins vegar gætum við stundum gleymt mikilvægum hlutum eða minnið fer að hraka, sem getur haft áhrif á líf okkar og starf. Því hvernig á að bæta minni er vandamál sem við þurfum að hugsa um og leysa.

Taugaþroski (ND) er nálgun sem stuðlar að þróun mannsheilans. Þegar við eldumst hægir heilinn okkar smám saman á sér, en það þýðir ekki að hann geti ekki jafnað sig. Taugaþroski getur hjálpað okkur að auka minni og einbeitingu með því að æfa og þjálfa heilann.

Í fyrsta lagi getur taugaþroskanálgun aukið sveigjanleika og aðlögunarhæfni heilans. Með margvíslegri örvandi þjálfun getur heilinn okkar orðið sveigjanlegri og skilvirkari og hraðari við að vinna úr og leggja á minnið upplýsingar. Til dæmis getur lestur, hlusta á tónlist, æfa á hljóðfæri og læra ný tungumál örvað breytingar á formgerð og uppbyggingu heilans og þar með aukið minni.

Í öðru lagi getur taugaþroski bætt einbeitingu. Einbeiting er einn af mikilvægum hæfileikum mannsheilans til að vinna úr og muna upplýsingar. Skortur á athygli getur skert minni, en með taugaþroskaaðferðum getum við bætt hæfni okkar til að einbeita okkur. Til dæmis, hugleiðsla, Tai Chi, jóga og aðrar aðferðir geta á áhrifaríkan hátt bætt skilvirkni einbeitingar.

Að auki getur taugaþroski aukið vitræna þröskulda. Vitsmunaleg þröskuldur vísar til þess ferlis sem við flytjum upplýsingar úr skammtímaminni yfir í langtímaminni. Með taugaþroskaaðferðum getum við aukið minnisgetu með því að þjálfa heila okkar til að umbreyta upplýsingum í langtímaminni á skilvirkari hátt.

Á heildina litið er taugaþroski nátengdur minni. Með taugaþroskanálgun getum við aukið minni okkar með því að auka sveigjanleika heilans, bæta einbeitingu og hækka vitræna þröskulda. Í raunveruleikanum getum við notað margvíslegar aðferðir til að þjálfa og æfa taugaþroska til að ná fram áhrifum þess að bæta minni. Tökum áskorunina um að auka minni með jákvæðu hugarfari! Það má sjá að við þurfum að bæta minnið og Cistanche deserticola getur bætt minnið verulega því Cistanche deserticola er hefðbundið kínverskt lyfjaefni sem hefur mörg einstök áhrif, ein þeirra er að bæta minni. Virkni Cistanche deserticola kemur frá mörgum virku innihaldsefnum sem það inniheldur, þar á meðal tannínsýra, fjölsykrur, flavonoid glýkósíð osfrv. Þessi innihaldsefni geta stuðlað að heilaheilbrigði með ýmsum leiðum.

Smelltu á Vita skammtímaminni hvernig á að bæta

Sameindaeinkenni AD eru utanfrumuútfelling amyloid-beta (A) skellur og innanfrumuútlit taugatrefja sem samanstanda af offosfóruðu tau (Parihar og Hemnani, 2004; Kumar og Singh, 2015).

Alheimstíðni AD er 4–8% og áætlað hefur verið að fjöldi einstaklinga sem verða fyrir áhrifum AD muni ná allt að 100 milljónum árið 2050 (Association, 2012). Þetta sýnir bilun á tiltækum meðferðarúrræðum, miklar óuppfylltar klínískar þarfir og þar með þörfina á sjúkdómsbreytandi lyfjum til að lækna AD.

Misheppnuð tilraunir til að þróa betri lyf en þau sem fyrir eru ásamt misheppnuðum klínískum rannsóknum á AD varð til þess að notkun lyfsins var notuð í AD. Þessum endurteknu frambjóðendalyfjum með háan forgang á grundvelli hærra stigs stuðnings sönnunargagna má skipta í blóðþrýstingslækkandi lyf, sýklalyf, sykursýkilyf, og þunglyndislyf (Corbett o.fl., 2012).

6.5.2.1. Blóðþrýstingslækkandi lyf. Ýmsar rannsóknir hafa greint frá tengslum háþrýstings og aukinnar hættu á þróun AD sem sýnir möguleika á að miða meðferðir gegn háþrýstingi og draga þar með úr hættu á AD (Shih o.fl., 2018; Carnevaleet al., 2016).

Jafnvel þó að tengsl séu á milli háþrýstings og AD á sama tíma er einnig greint frá því að þessi áhætta tengd háþrýstingi virðist ekki vera marktæk á síðari stigum lífsins (Qiu o.fl., 2005).

Það hefur verið lagt til að blóðþrýstingslækkandi lyf sýni einhvers konar sjálfstæða aðferð til taugavarna gegn AD ásamt beinni virkni þeirra á blóðþrýsting. Þessir blóðþrýstingslækkandi lyf, angíótensínviðtakablokkar (ARB) og kalsíumgangalokar (CCB) eru aðallega ábyrgir fyrir taugavarnaráhrifum (Corbett o.fl., 2012).

ARB sýna taugavörn með því að verka beint á heilann eða með því að sýna útlæga áhrif. Miðlæg áhrif ARB á heilann eru að hindra angíótensín II tegund 1 viðtaka (AT1R) inni í heila eða blokkun á AT1R utan heilans.

Ýmsar ARB lyf eins og lósartan, telmisartan, irbesartan, olmesartan, valsartan og kandesartan hafa verið skimuð til að rannsaka taugavarnaráhrif þeirra við AD, og ​​á skammtaháðan hátt hafa þau sýnt að miðlæg áhrif angíótensíns II minnka (Culman o.fl., 2002; Royea og Hamel, 2020).Wang o.fl. skimaði 55 klínískt viðurkennd blóðþrýstingslækkandi lyf fyrir taugaverndandi virkni þeirra í AD með hjálp frumtaugaræktunar sem myndast úr Tg2576 AD mús.

In vitro greining sýndi að valsartan væri eina hugsanlega efnið til að draga úr fáliðun A-peptíða í fáliðapeptíð með mikla mólþunga sem eru ábyrg fyrir versnun á vitrænni virkni. Þynnkun á fáliðun A-peptíða reyndist vera í 2-falt lægri skammti samanborið við skammtinn sem notaður var við háþrýstingsmeðferð (Wang o.fl., 2007).

Rannsóknin var stækkuð enn frekar í Tg2576 ADmice líkanið þar sem þeir gáfu valsartan í skömmtum upp á 10 mg/kg/dag til 6-mánaðargamla eða 40 mg/kg/dag til 11.5- mánaðarins -gamlar mýs.

Niðurstöður rannsóknarinnar sáu að hugsanlegur ávinningur væri við skammtinn 40mg/kg/dag (Wang o.fl., 2007). Merkilegasta niðurstaðan kom fram í rannsókninni sem Danielyan o.fl., þar sem þeir sáu vernd valsartaníns APP/ PS1 erfðabreytt múslíkan af AD eftir gjöf í nef.

Í þessari rannsókn gáfu þeir valsartan í nef í skammtinum 10 mg/kg/dag til APP/PS1 músa í 2 mánuði sem leiddi til 3.7-faldrar minnkunar á A-skellum samanborið við mús sem fengu ökutæki.

Valsartan-meðhöndlaðar mýsnar sýndu einnig lækkun á sermiþéttni ýmissa bólgusýtókína og sýndu aukið magn IL-10 í sermi sem er ábyrgt fyrir bælingu á bólgu.

Að auki jók lósartan einnig tjáningu týrósínhýdroxýlasa í striatum sem og locus coeruleus (Danielyan o.fl., 2010). Efnilegar forklínískar niðurstöður ARB sem taugavarnarlyfja við AD hafa leitt til klínískrar rannsóknar á sumum þessara ARB. Samantekt á lokið, sem og áframhaldandi klínískum rannsóknum, er tekin saman í töflu 2.

Með hliðsjón af hinum ýmsu in vivo og in vitro forklínískum líkönum sýndu lofandi meðferðarmöguleikar lósartans og valsartans sem hugsanlega frambjóðendur fyrir taugavörn við AD. En samt, klínískar niðurstöður hinna ýmsu ARB eru misvísandi í samanburði við in vitro forklínískar rannsóknir þeirra.

Kalsíumgangalokar (CCB) eru annar flokkur blóðþrýstingslækkandi lyfja sem eru aðallega notaðir til að stjórna blóðþrýstingi og hjartaöng (Eisenberg o.fl., 2004). Í ljós kemur að þessi lyf komast auðveldlega yfir blóð-heilaþröskuldinn og valda þar með æðavíkkun í heila og valda auknu blóðflæði til heilans (Landmark o.fl., 1995; Hanyu o.fl., 2007; Forsman o.fl., 1990).

Anekonda o.fl. rannsakað áhrif fjögurra L-gerðar kalsíumgangaloka, þar á meðal diltiazem, isradipin, verapamil og nimodipin, til að kanna meðferðaráhrif þess við AD.

Þessi rannsókn var gerð á taugafrumukrabbameini/MC65 frumulínum úr mönnum. Öll fjögur efnasamböndin sýna verndandi áhrif á þessar frumulínur gegn taugaeiturhrifum af völdum amyloid próteins forvera C-terminal fragment (APP-CTF).

Isradipin reyndist vera öflugra samanborið við hin þrjú efnasamböndin sem sýndu verndandi áhrif gegn APP-CTF taugaeiturhrifum í nanómólstyrk (Anekonda o.fl., 2011). Í annarri rannsókn Paris o.fl. rannsakað áhrif blóðþrýstingslækkandi lyfja eins og díhýdrópýridína og ódíhýdrópýridína CCBs á A framleiðslu.

Þessi rannsókn var gerð á eggjastokkafrumum kínverskra hamstra sem voru transsmitaðir með APP751 úr mönnum. Niðurstöður in vitro rannsóknarinnar sýndu að af öllum prófuðum díhýdrópýridínum (DHP), amlodipíni, nítrendipíni og nilvadipíni sýndu hömlun á A framleiðslu á meðan önnur lækkuðu hvorki þéttni A né hækkuðu magnið.

In vivo sýndu rannsóknir á nitrendipin og nilvadipini í erfðabreyttu músalíkani af AD (TgPS1/APPsw) bráða lækkun á A þéttni í heila ásamt bættri úthreinsun A yfir blóð-heila þröskuldinn.

Meðal annarra DHPs reyndist nilvadipin vera áhrifaríkasta lyfið sem sýndi minnkað álag á A í Tg APPsw (Tg2576) og Tg PS1/APPswmúsheila til hliðar sem bætir námsgetu og staðbundið minni (Paris o.fl., 2011).

Efnileg útkoma in vitro og in vivo sumra CCB hvatti til þátttöku þessara CCBs í AD sjúklingum í mönnum. Tafla 3 sýnir samantekt á klínískum rannsóknum á CCB sem gerðar voru á AD sjúklingum.

Hinar ýmsu rannsóknir á CCB gegn AD sýndu mikla möguleika þessara frambjóðenda til að lækka tilvik AD eða vitglöp. Það er aðeins til ein klínísk rannsókn á CCB, þ.e. með nilvadipin, reyndist vera áhrifarík gegn AD.

Forklínískar og klínískar rannsóknir sýndu fram á virkni nitrendipins, nilvadipins og nimodipins í þeim skömmtum sem ávísað er á heilsugæslustöðinni. Þessar sönnunargögn sýna lofandi möguleika CCBs til meðferðar sem og forvarnar gegn AD.

6.5.2.2. Sykursýkislyf. Einn af áhættuþáttum fyrir þróun AD er sykursýki af tegund 2. Sambandið á milli sykursýki af tegund 2 er nokkuð flókið og mikilvægir þættir eru insúlínviðnám sem og bólguboðleiðir (Mittal og Katare, 2016).

Fyrirliggjandi bókmenntir hafa leitt í ljós að ýmis AD tilfelli sem tengjast sykursýki af tegund 2 sýndu offosfórun oftu próteina, aukinn styrk IL -6 í heilaberki og óeðlilega stjórnun á úthreinsun A-gilda samanborið við einstaklinga án sykursýki (Kulstad o.fl., 2006; Freude o.fl., 2005).

Þessar vaxandi vísbendingar sem sýna margvísleg tengsl á milli sykursýki af tegund 2 og AD hvatti til notkunar sykursýkislyfja til meðhöndlunar á AD. Ýmsar rannsóknir hafa greint frá mögulegum tengslum milli insúlínboða og þróun AD. Þessi tenging virðist vera svo mikilvæg að AD er oft nefnt taugainnkirtlasjúkdómur eða sykursýki af tegund 3.

Rannsóknirnar hafa leitt í ljós skerðingu á insúlíni sem og asinsúlínlíkri tjáningu vaxtarþáttar I, og II og boðefna í heila AD sjúklinga (Steen o.fl., 2005). Insúlín og insúlínlíkir vaxtarþættir sýna taugavörn og eru ábyrgir fyrir stjórnun fosfórunar á tau próteinum sem eru helstu þættir taugatrefja sem koma fram í AD (Carro og Torres-Aleman, 2004).

Gjöf í slegla langverkandi insúlíns (detemír) í streptósótósín (STZ) rottum líkani af AD hefur sýnt taugaverndandi áhrif í AD með því að bæta vitræna hegðun og námsgetu (Shingo o.fl., 2013).

Nokkrar forklínískar rannsóknir á insúlíni í nef í AD dýralíkönum hafa sýnt vænlegar niðurstöður (Chapman o.fl., 2018). Árangur forklínískra rannsókna leiddi til prófunar á klínískum insúlínrannsóknum fyrir AD-stjórnun.

Nú eru til 57 klínískar rannsóknir á taugaverndandi áhrifum ýmissa insúlínhliðstæða hjá AD sjúklingum, þar af er 30 rannsóknum lokið og þær sem eftir eru í gangi (Department of Health). insúlínnæmi.

Hins vegar er notkun metformíns við AD enn umdeild vegna forklínískra rannsókna sem hafa leitt í ljós dempun tau próteina af völdum metformíns (Kicksteinet al., 2010; Li o.fl., 2012) á meðan sumar klínískar rannsóknir hafa sýnt lítilsháttar aukningu á hættu á AD eftir meðferð með metformíni (Imfeldet al., 2012; Moore o.fl., 2013).

Annar flokkur tilbúinna sykursýkislyfja sem kannaður er til endurnýtingar við AD er tíasólídíndíón. Rökin fyrir notkun þessara lyfja við AD eru vegna einkenna um aukna tjáningu á peroxisomeproliferator-activated receptor gamma (PPAR) hjá AD sjúklingum (Kitamura et al., 1999).

Forklínískar rannsóknir með þessum lyfjum hafa sýnt að veikingu sumra meinafræðilegra aðferða AD, aðallega dregið úr bólgutjáningu gena og amyloid skellubyrði (Jiang o.fl., 2008).

Þessi lyf verka ekki aðeins á PPAR viðtakann heldur hafa einnig nokkra aðra verkunarmáta og bæta þar með taugahrörnun (Perez og Quintanilla, 2015). Niðurstöður klínískra rannsókna á rósíglítazóni og píóglítazóni leiddu í ljós vænlegar niðurstöður fyrir píóglítazón hjá vægum til í meðallagi alvarlegum AD sjúklingum (Cheng o.fl., 2016).

GLP-1 peptíðin eins og exenatíð og liraglútíð eru viðbótarflokkur sykursýkislyfja sem bæta losun insúlíns. Ýmsar rannsóknir hafa greint frá möguleikum þessara peptíða sem taugavarnarefna í AD (Cheng o.fl., 2016). Forklínískar rannsóknir hafa sýnt taugaverndandi hegðun þessara peptíða með því að draga úr meinafræðilegum merkjum AD eins og A veggskjöldshleðslu, draga úr virkjun örvera og bæta minnishegðun (McClean o.fl., 2011; Li o.fl., 2010b).

Forrannsóknin (NCT01255163) á AD sjúklingum hefur sýnt fram á öryggi og þol exenatíðs hjá AD sjúklingum.

En exenatíð sýndi engan marktækan mun í samanburði við lyfleysu í klínískum og vitsmunalegum mælingum, rúmmáli barkar og þykkt í segulómun og sermi, plasma, CSF og utanfrumublöðrur í plasma (EV) fyrir utan lækkun á A 42 í EVs (Mullins et al. al., 2019). Klínísk rannsókn á liraglútíð (NCT01843075) hjá stórum sjúklingahópi með AD er nú í gangi við Imperial College í London.

6.5.2.3. Sýklalyf.

Nýlegar vísbendingar benda til sambands milli dysbiosis örvera í þörmum og þróun AD (Jianget al., 2017). Vaxandi sönnun um tengsl milli örvera í þörmum og heila leiddi til rannsóknar á sýklalyfjum við meðhöndlun á AD.

Hins vegar hafa aðeins ákveðin sýklalyf sýnt nokkra von um að minnkun innri bólgu í tengslum við dysbiosis geti haft jákvæð áhrif á AD. Sýklalyf eins og rifampicin (Yulug o.fl., 2018), minósýklín (Budni o.fl., 2016) og rapamýsín (Wang o.fl., 2014) í ADanimal líkaninu hafa sýnt lækkun á A-gildum í heila, bólgueyðandi. cýtókín og örvun á örverum.

Þrátt fyrir að þessi sýklalyf hafi sýnt bólgueyðandi áhrif og bætt vitræna virkni í AD dýralíkönum en hafa sýnt umdeildar niðurstöður í AD (Angelucci o.fl., 2019).

6.5.2.4. Þunglyndislyf. Ýmsar rannsóknir hafa sýnt að þunglyndi sé áhættuþáttur fyrir þróun AD, sérstaklega þegar þunglyndi sést innan tveggja ára frá greiningu á heilabilun (Ownby o.fl., 2006).

Það hefur sést 30–50% sem algengi fylgikvilla þunglyndis ásamt AD (Aboukhatwa o.fl., 2010). Nokkrar meinafræðilegar aðferðir hafa verið settar fram sem hafa veitt vélrænu sambandi þessara tveggja sjúkdóma. Þetta felur í sér eyðingu á locus coeruleus taugafrumum og central superior raphe nucleus (Aboukhatwa o.fl., 2010; Zweig o.fl., 1988).

Þegar um þunglyndi er að ræða leiðir það til losunar á miklu magni sykurstera sem hafa skaðleg áhrif á hippocampus og valda myndun heilabilunareinkenna (Sapolsky, 2000).

Þunglyndi og streita geta verið ábyrg fyrir minnkun á taugamyndun (Warner-Schmidt og Duman, 2006). Minnkun á taugamyndun leiðir til þróunar AD-líkra einkenna eins og öflun og geymslu upplýsinga (Verret o.fl., 2007).

Nokkrar rannsóknir hafa sýnt fram á hlutverk þunglyndislyfja fyrir taugamyndun í heilanum, sérstaklega á tveimur svæðum í tannbeygjunni í hippocampus; undirkorna svæðið og subventricular svæði sem gegna mikilvægu hlutverki í námi og minni (Abrous o.fl., 2005; Pechnick o.fl., 2011; Dumanet al., 2001; Malberg o.fl., 2000).

Þunglyndislyfjum hefur verið skipt í ýmsa flokka eins og mónóamínoxídasahemla, þríhringlaga þunglyndislyf, sértæka serótónín endurupptökuhemla (SSRI) og serótónín-noradrenalín endurupptökuhemla. Ýmis lyf úr hverjum flokki þunglyndislyfja hafa sýnt taugamyndun í ýmsum dýralíkönum með mismunandi verkunarháttum (Kim o.fl., 2013).

SSRI lyf tákna áhugaverðan flokk þunglyndislyfja samanborið við önnur þunglyndislyf vegna þátttöku serótónvirka kerfisins í varðveislu minnis auk þess að bæta námshæfni. Sýnt hefur verið fram á að lyfin í flokki SSRI-lyfja seinka upphaf AD (Mdawar o.fl., 2020).

For more information:1950477648nn@gmail.com