Melatónín til inntöku getur verið sem nýtt tæki til taugavarna hjá fyrirburum?
Mar 26, 2022
Tengiliður: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 Netfang:audrey.hu@wecistanche.com
Francesca Garofoli1, Stefania Longo1, Camilla Pisoni1* , Patrizia Accorsi2, Micol Angelini1, Salvatore Aversa3, Camilla Caporali4,5,
Sara Cociglio4, Annalisa De Silvestri6, Elisa Fazzi2,7, Vittoria Rizzo8, Chryssoula Tzialla1, Marco Zecca1 og Simona Orcesi4,5
Ágrip
Bakgrunnur: Forvarnir gegntaugaþroskaskerðing vegna fyrirburafæðingar er mikil heilsuáskorun. Þrátt fyrir háþróaða fæðingar- og nýburaþjónustu eru þær fáar enn sem komið ertaugaverndandisameindir í boði. Sýnt hefur verið fram á að melatónín hefur andoxunar-/bólgueyðandi áhrif og dregur úr heilaskaða, aðallega eftir blóðþurrðarheilakvilla. Fyrirhuguð rannsókn verður sú fyrsta sem miðar að því að meta getu melatóníns til að draga úr heilaskerðingu vegna ótímabærrar fæðingar.
Aðferð: Í fyrirhugaðri tilvonandi, fjölsetra, tvíblindri, slembiraðaðri vs lyfleysu rannsókn okkar, munum við ráða, innan 96 klst. frá fæðingu, 60 fyrirbura nýbura með meðgöngulengd innan við eða jafnt og 29 vikur auk 6 daga; þessum ungbörnum verður úthlutað af handahófi í melatónín til inntöku, 3 mg/kg/dag eða lyfleysu í 15 daga. Eftir lyfjagjafartímabilið munum við mæla plasmaþéttni malondialdehýðs, lípíðperoxunarafurð sem er talin snemma líffræðilegt merki um virkni melatónínmeðferðar (aðal niðurstaða). Við jafngildan aldur munum við meta taugaástand (með heilaómskoðun, segulómun í heila, sjón- og heyrnarmati, klínískt taugafræðilegt mat og skimun fyrir sjónukvilla fyrirbura) sem og tíðni berkjukvilla og blóðsýkingar. Við munum einnig fylgjast meðtaugaþroskaniðurstöður á fyrstu 24 mánuðum leiðréttrar aldurs (með því að nota breytt Fagan Test of Infant Intelligence eftir 4–6 mánuði og staðlað tauga- og þroskamat eftir 24 mánuði).
Cistanche hefur mjög góða taugaverndandi áhrif
Umræða: Þeir sem lifa af fyrirburafæðingu koma oft fram til lengri tíma litiðtaugaþroskaafleiðingar, svo sem hreyfivandamál, nám, félagsleg hegðun og samskiptavandamál. Við stefnum að því að meta hlutverk melatóníns sem taugavarnarefnis á fyrstu vikum utan legs þegar fyrirburar geta ekki framleitt það af sjálfu sér. Þessi nálgun byggir á þeirri forsendu að andoxunarefni þess gæti verið gagnlegt til að koma í veg fyrirtaugaþroskaskerðingu. Með hliðsjón af skammtíma- og langtímasjúkdómum tengdum fyrirburafæðingum og fjárhagslegum og félagslegum kostnaði við umönnun fyrirbura, bæði við fæðingu og með tímanum, leggjum við til að gjöf melatóníns gæti leitt til talsverðs fjársparnaðar. Þetta væri fyrsta rannsóknin sem fjallar um hlutverk melatóníns hjá fyrirburum með mjög lága fæðingarþyngd, og hún gæti verið grunnur fyrir frekari rannsóknir á melatóníni semtaugavörnstefnu í þessum viðkvæma hópi.
Skráning prufu: ClinicalTrials.gov NCT04235673. Væntanlega skráð 22. janúar 2020.
Lykilorð: Fyrirburar, Ungbörn, Melatónín, Malondialdehýð,Taugavörn, Andoxunarefni, Tauga-vitsmunaþroski
Taugaverndandi áhrif cistanche
Kynning
Bakgrunnur og rökstuðningur {6a}
Fæðingartíðni á Ítalíu er um það bil 552,000/ári og 1 prósent þessara nýbura eru ungbörn með mjög lága fæðingarþyngd (minna en eða jafnt og 1500 g við fæðingu) eða fædd á meðgöngulengd (GA) minni en eða jafnt og 29 vikur auk 6 daga [1]. Þeir sem lifa af fyrirburafæðingu koma oft fram til lengri tíma litiðtaugaþroskaafleiðingar eins og hreyfi-, náms-, félagsleg hegðunar- og samskiptavandamál [2–4]. Tjón af dreifðu hvítu efni (WM), tengingargalla og truflun á vanþroska á WM og gráu efni í heila eru nú viðurkennd sem taugameinafræðileg undirlag þessara erfiðleika [5]. Niðurstöður segulómmyndar (MRI) staðfesta að WM er mjög viðkvæmt fyrir meiðslum sem tengjast fæðingu fyrir tímann [6] og nýlegar rannsóknir [5] hafa sýnt að inngrip sem miða að því að koma í veg fyrir eða draga úr "heilakvilla fyrirbura" (þ.e. sambland af WM meiðslum og truflunum á byggingu gráu efnisins) gæti verið möguleg.
Meðal efnilegustu sameindanna í þessari atburðarás má líta á melatónín (ME) sem helsta frambjóðanda til að veitataugavörnhjá fyrirburum. Þetta hormón og umbrotsefni þess eru mjög dugleg andoxunarefni og hreinsiefni fyrir sindurefna. ME umbrotnar í lifur en getur einnig umbrotnað af sindurefnum og oxunarefnum og umbreytt í c3-hýdroxýME, sem aftur á móti hreinsar sindurefna beint. Í heilanum er það umbrotið í kynurenínafleiður, sem bera ábyrgð á andoxunar-/bólgueyðandi svörun þess [7, 8]. Þegar hefur verið sýnt fram á að ME virkar sem taugavarnarefni við heilablóðþurrð hjá fullorðnum [9], og sífellt fleiri rannsóknir hafa sýnt fram á að ME verndar heilann sem er að þróast með því að koma í veg fyrir óeðlilega mergmyndun og bólguviðbrögð í glium [10, 11] sem eru helstu orsakir WM meiðsla [12]. ME hefur einnig verið sýnt fram á að geta dregið úr heilaskaða eftir súrefnisskortsheilakvilla hjá nýburum (HIE) og komið í veg fyrir skerðingu sem tengist meðgöngueitrun, vaxtarskerðingu í legi, skaða af völdum loftræstingar og berkjulungnatruflun (BPD) [13-16 ]. Í framsýnum rannsóknum á nýburum með HIE [17, 18] var sýnt fram á að ME í bláæð bætir útkomu heilaskaða og dregur verulega úr styrk bæði lípíðperoxunarafurðarinnar malondialdehýðs (MDA) og nítríts/nítrats. Þar að auki, fjölmargar yfirstandandi rannsóknir sem fjalla um ME-gjöf hjá nýburum (skráð á ClinicalTrials.gov) tilkynna um fjarveru aukaverkana (AE) sem tengjast ME og staðfesta notagildi þess í nýburaumhverfi (þ.e. í HIE). Fóstrið seytir ekki ME heldur tekur við því með fylgjuflutningi, samkvæmt dægurseytingamynstri móður. Virk framleiðsla á ME er ekki staðfest fyrr en um 12 vikum eftir fæðingu, þó nýburi á brjósti geti nýtt sér ME, sem styrkur eykst á nóttunni [19]. Aftur á móti hafa fyrirburar verið sviptir móður ME sem þeir hefðu venjulega fengið á síðustu vikum/mánuðum meðgöngu og þar að auki getur innræn framleiðsla þeirra á hormóninu seinkað jafnvel um mánuði [20]. Þess vegna gæti utanaðkomandi ME gjöf á fyrstu vikum utan legs hjálpað til við að koma í veg fyrir/minnka neikvæð áhrif fyrirbura á heilaþroska.
Þar að auki sýna lyfjahvörf ME hjá fyrirburum [19] lengri helmingunartíma og úthreinsun og minnkað dreifingarrúmmál. Niðurstöður annarrar lyfjahvarfarannsóknar [21] lögðu áherslu á möguleikann á að viðhalda virkum styrk ME í blóði með einni inntöku endurtekinni á 12/24 klst.
Hingað til hefur engin rannsókn á mjög fyrirburum reynt að meta getu ME til að vernda heilann gegn skerðingu af völdum oxunarálags af völdum fyrirburafæðingar. Þetta er markmið verkefnisins þar sem við teljum að aukin þekking á þessu sviði gæti haft áhrif á, og jafnvel varanlega breytt,taugaþroskaútkomu hjá fyrirburum. Úr viðeigandi bókmenntum um fyrirbura [19, 21] og fósturbörn [13-18] sameinuðum við allar tiltækar upplýsingar um skammta, lyfjagjöf, skammtabil og lengd meðferðar. Í ljósi nýjungarinnar í rannsókninni hefur skammturinn 3 mg/kg/dag í 15 daga verið valinn.
cistanche heilsuhagur: andstæðingur-Alzheimer-sjúkdómur
Markmið {7}
Þessi rannsókn hefur 3 sértæk markmið:
1. Að mæla, í sýni af fyrirburum, eftir 15 daga blinda gjöf ME eða lyfleysu, MDA í plasma og fylgni þess við plasma ME (meginmarkmið rannsóknarinnar).
2. Að meta á aldursjafnvægi (TEA 40 vikur) hvort ungbörn hafi betri klínískan og hljóðfæralegan árangur eftir 15 daga meðferð með ME, eins og sést á fækkun nýburasjúkdóma eins og BPD, sýkingu/sýkingu, heyrnarskerðingu. , sjónskerðingu (sjónukvilli fyrirbura (ROP) eða óeðlileg sjónhegðun), sjúkleg taugaskoðun og heilaskaða metin með heilaómskoðun (cUS) og segulómun á heila.
3. Að meta ungbörnintaugaþroskaniðurstöðu, sem tengir niðurstöðurnar við ME vs lyfleysumeðferðina. Nánar tiltekið, við 4-6 mánaða leiðréttan aldur (CA), munum við meta nýnæmisval og tímalengd festingar með því að nota Fagan prófið [22] sem er breytt í augnspori [22], sem er í meðallagi spá fyrir síðari vitræna hæfileika; eftir 18–24 mánaða CA verður útkoman metin með því að nota mannfræðilegar mælingar, tauga- og þroskamat og staðlaðar þroskakannanir sem lagðar eru fyrir foreldra.
Reynsluhönnun {8}
Fyrirhuguð rannsókn mun hafa yfirburði, framsýna, fjölsetra, samhliða hópa, slembivalsaða, tvíblinda vs lyfleysu-stýrða hönnun. Þátttakendum verður skipt af handahófi í íhlutunarhópinn eða viðmiðunarhópinn, í hlutfallinu 1:1. Íhlutunartímabilið mun standa í 15 daga. Fyrirburar fylgikvilla ogtaugaþroskaNiðurstöður verða metnar alla fyrstu 24 mánuði CA. Tafla 1 sýnir matið sem á að gefa í upphafi og strax eftir inngrip. Þessi prufuaðferð er hönnuð í samræmi við Standard Protocol Items: Recommendations for Interventional Trials (SPIRIT) 2013.
við hvað er cistanche notað: vernda taugafrumur
Aðferðir: þátttakendur, inngrip og niðurstöður
Námsstilling {9}
Hlutverk samhæfingarmiðstöðvarinnar verður deilt af Fondazione IRCCS Policlinico San Matteo, Pavia, og IRCCS Mondino Foundation, Pavia, en samstarfsmiðstöðin verður ASST "Spedali Civili" barnasjúkrahúsið í Brescia (þar sem siðanefndin á staðnum hefur samþykkt ferli er enn í gangi). Fyrirburar verða ráðnir innan 96 klst. frá fæðingu á nýbura gjörgæsludeildum tveggja miðstöðvar (NICU). ME og lyfleysa verða gefin á þessum gjörgæsludeildum. Plasmastyrkur MDA og ME verður ákvarðaður á rannsóknarstofu samhæfingarstöðvarinnar. Starfsfólk á gjörgæsludeild samstarfsstöðvarinnar mun því senda frystivörslu sýni úr nýburaplasma á samhæfingarstöðina. Matið sem áætlað var að taka
Tafla 1 Atriði í staðlaðri bókun: Ábendingar um íhlutunartilraunir (SPIRIT) með tímalínu fyrir ráðningar, mat og inngrip
Skammstafanir: Heyrnartengd viðbrögð í heilastofni BAER, BDP berkjulungnadysplasia, CA leiðréttur aldur, CBCL Child Behavior Checklist, cUS heilaómskoðun, D dagur, GA meðgöngulengd, GMs almennar hreyfingar, M mánuður, MDA malondialdehýð, ME melatónín, MRI mynd, segulómun NAVEG Neonatal Assessment Visual European Grid, NNNS Neonatal Intensive Care Unit Network Neurobehavioral Scale, ROP sjónhimnukvilli fyrirbura, W vika staðsetning á TEA verður framkvæmd á NICU fæðingar. Eftirfylgnimat, sem á að fara fram eftir 4–6 mánaða og 18–24 mánaða CA, verður framkvæmt á barnataugageðdeildum Pavia og Brescia.
Hæfnisskilyrði {10}
Þrjátíu fyrirburar nýfæddir verða skráðir í hvorn tveggja rannsóknarhópa. Börnin sem skráð eru munu fá ME (3 mg/kg/dag) af handahófi eða lyfleysu í 15 daga.
Inntökuskilyrðin eru:
GA Minna en eða jafnt og 29 plús 6 (vikur plús dagar)
Geta til að fá 20 ml/kg/dag móður- eða þurrmjólk, innan 96 klst. frá fæðingu
Skriflegt upplýst samþykki undirritað af báðum foreldrum.
Útilokunarviðmiðin eru:
GA > 29 plús 6 (vikur plús dagar)
Vanhæfni til að fá lágmarks næringu í meltingarvegi
Erfðasjúkdómar, meðfæddir, efnaskiptasjúkdómar og/eða TORCH sjúkdómar
Periventricular/intraventricular blæðing (PVH/IVH) > gráðu III [23] og/eða periventricular leukomalacia (PVL) Stærra en eða jafnt og gráðu II [24] innan 96 klst. frá fæðingu (eins og metið af cUS)
Upplýstu samþykki hafnað.
Hver mun taka upplýst samþykki? {26a}
Læknar á NICU sem taka þátt í rannsókninni munu ráða þátttakendur og safna upplýstu samþykki frá báðum foreldrum. Foreldrar verða að fullu upplýstir um rannsóknina á meðan á ráðgjafartíma stendur og síðan afhent upplýsingablað.
Viðbótarákvæði um samþykki fyrir söfnun og notkun þátttakendagagna og lífsýna {26b} Á ekki við þar sem engar viðbótarrannsóknir eru fyrirhugaðar.
cistanche tubolosa
Inngrip
Skýringin á vali á samanburðarlyfjum {6b} ME verður borin saman við lyfleysu. Eins og er eru engar aðrar taugavarnarsameindir skráðar til notkunar hjá sjúklingum á gjörgæsludeild.
Íhlutunarlýsing {11a}
Inngripið mun felast í tvíblindri gjöf ME eða lyfleysu, samkvæmt slembiröðunarlista. Fyrirburar sem eru gjaldgengir fyrir inngöngu eftir að öll skilyrði fyrir inntöku og útilokun hafa verið notuð verða úthlutað af handahófi til að fá 3 mg/kg/dag af ME í dropum eða samsvarandi magn af lyfleysu í dropum í 15 daga. Námsstjórinn, eftir að hafa skoðað listann, mun gefa nýburafræðingnum viðeigandi dropaflösku. Hver flaska verður merkt „A“ eða „B“ — í samræmi við tvíblindri lyfjagjöf munu hvorki starfsmenn né sjúklingar (foreldrar) vita hver inniheldur ME og hvaða lyfleysu, og mun einnig sýna hver sjúklingurinn er, dagsetning kl. fyrstu gjöf, og lotunúmer. Nýburalæknirinn mun ákvarða og skrá skammtinn sem gefinn er á hverju kvöldi á grundvelli þyngdar sjúklings, mældur daglega. Hjúkrunarfræðingur mun gefa dropana klukkan 23:00 á hverju kvöldi, eftir garnafóðrun, í 15 daga samfleytt. Þessari tímasetningu er ætlað að líkja eftir ME styrkleika í móðurmjólk, sem er hæstur á nóttunni.
Skilyrði fyrir að hætta eða breyta úthlutuðum inngripum {11b}
Hægt er að stöðva rannsóknina hjá tilteknum þátttakanda í rannsókninni vegna eftirfarandi: upphaf aukaverkana sem hugsanlega tengjast inngripi, mati læknis eða afturköllun á samþykki foreldra.
Aðferðir til að bæta fylgni við inngrip {11c}
ME/lyfleysa verður gefin í 15 daga, meðan á sjúkrahúsvist stendur á gjörgæsludeildum, undir beinni eftirliti og ábyrgð rannsóknarmanna.
Viðeigandi samhliða umönnun leyfð eða bönnuð
meðan á prufutíma stendur {11d}
Allir þátttakendur rannsóknarinnar munu fá nauðsynlega staðlaða umönnun: allar meðferðir sem sjúklingar þurfa, í samræmi við klínískar aðstæður þeirra, verða leyfðar. Sérhver samhliða lyf eða inngrip verða skráð af læknum.
Ákvæði um umönnun eftir rannsókn {30}
Gert er ráð fyrir klínískri og tækjafræðilegri eftirfylgni fram að 24 mánaða CA, eins og greint er frá í kaflanum „Inngripalýsing“, og er hluti af rannsókninni. Engin viðbótarmeðferð eða sértæk umönnun eftir rannsókn er fyrirhuguð.
cistanche tubolosa þykkni
Niðurstöður {12}
1. Niðurstöður sem skipta máli fyrir aðalmarkmiðið:
Tölfræðilega marktæk lækkun á plasmaþéttni MDA (nmól/ml) í ME-meðhöndluðum hópi eftir 15 daga gjöf ME/lyfleysu var munur á hópunum tveimur.
Á sama tímapunkti var gert ráð fyrir tölfræðilega marktækri aukningu á plasmaþéttni ME (ug/mL), sem væri ábyrg fyrir ofangreindri MDA lækkun, sem myndar munur á milli hópanna tveggja.
2. Niðurstöður sem skipta máli fyrir aukamarkmiðið: tíðni, eftir 40 vikna CA, af:
Tilfelli af heilaskaða, í ljós með cUS og segulómun á heila.
Tilfelli af ROP, heyrnarskerðingu, blóðsýkingu, BPD
Tilvik með óeðlilegri taugaskoðun [25], óeðlilegar almennar hreyfingar (GMs) [26], óeðlileg sjónhegðun, eins og metið er með Neonatal Assessment Visual European Grid (NAVEG) [27].
3. Niðurstöður sem skipta máli fyrir þriðja markmiðið:
➣ Eftir 4–6 mánaða CA:
Sjónvirkniskor, á breyttu Fagan prófinu [22].
➣ Við 18–24 mánaða CA:
Mannfræðilegar mælingar
Taugaþroskiog hegðun, eins og hún er metin með því að nota Griffiths Scales of Child Development 3rd Edition [28] og Child Behavior Checklist (CBCL) [29].
Tímalína þátttakenda {13}
Sjá töflu 1.
Dæmi um stærð {14}
Bókmenntir innihalda aðeins eina grein sem er nógu lík rannsókninni okkar [30]; þessi grein var tekin sem viðmiðunarheimild til að velja aðal niðurstöðuna (MDA styrkur í hópunum tveimur) og reikna út úrtaksstærð fyrir fyrirhugaða rannsókn okkar. Alls 26 sjúklingar í hverjum hópi eru taldir nægja til að greina, með meiri kraft en 80 prósent, tölfræðilega marktækan mun sem jafngildir 8 nmól/ml (staðalfrávik í hópunum tveimur jafnt og 7) á milli núlltilgátunnar (H0) af sami styrkur MDA 16 nmól/ml í hópunum tveimur og önnur tilgáta (H1) um lækkun MDA styrks í 8 nmól/ml í hópi 2 (t-próf fyrir óháða hópa með alfavillu=5 prósent) . Miðað við hugsanlegt brottfall upp á 15 prósent verða 30 nýburar skráðir í hvern hóp.
Allir sjúklingar sem taka þátt verða skráðir af tveimur NICU-deildunum sem taka þátt.
Ráðning {15}
Ráðningin fer fram hjá Fondazione IRCCS
Policlinico S. Matteo, Pavia, Ítalíu (sameiginleg samhæfingarstöð) og ASST "Spedali Civili" di Brescia, Brescia, Ítalíu (þátttökumiðstöð). Samhæfingarstöðin fékk nauðsynlegar lagaheimildir til að hefja réttarhöld fyrr en þátttökumiðstöðin, sem bíður nú samþykkis siðferðis. Bæði sjúkrahúsin eru þriðja stigs miðstöðvar og taka við nýburum frá 23 vikna GA og áfram. Aðalrannsakandi (PI) og aðrir nýburalæknar sem taka þátt í rannsókninni vinna virkan á deildunum, með tímasetningu sem tryggir stöðuga viðveru (24 klst á dag) PI eða að minnsta kosti einn af meðrannsakendum sem bera ábyrgð á ráðningu sjúklinga , veita foreldrum fullnægjandi upplýsingar og fylgjast með áframhaldandi rannsókn. Miðstöðvarnar eru með um það bil 4 til 8 viðeigandi sjúklinga/mánuði (sjúklingar með GA innan við eða jafnt og 29 vikur auk 6 daga, geta fengið 20 ml/kg/dag þarmafóðrun innan 96 klst. frá fæðingu). Þetta ætti að tryggja nýliðun samtals 60 sjúklinga (jafnvel ef tekið er tillit til brottfalls).
Miðstöðvarnar tvær eru svipaðar hvað tiltæk tæki varðar og báðar eru með sérstaka barnatauga- og geðþjónustu. Rannsakendurnir sem tóku þátt í rannsókninni hafa álíka mikla sérfræðiþekkingu, gengust undir sömu sérfræðiþjálfun og nota sömu aðferðafræðilegu tækin. Jafnframt hafa flestir þeirra oft unnið saman að öðrum rannsóknarverkefnum undanfarin ár.
Úthlutun inngripa: úthlutun
Röð kynslóð {16a}
Slembivalið verður myndað af einingu klínískrar faraldsfræði og líffræði (óblindað teymi) í samræmingarstöðinni, samkvæmt úthlutunarhlutfalli 1:1, með tölvugerðum slembitölum sem gera ráð fyrir auka úthlutun sjúklinga ef brottfall. Slembivalaröðin verður mynduð af slembitöluframleiðanda í sömu einingu. PIs á tveimur NICU mun raða þátttakendum í tvo hópa á grundvelli myndaðra lista.
leynibúnaður {16b}
Starfsfólk klínískra faraldsfræði- og líffræðideildar sem býr til slembivalslistann mun þjóna sem óblindað teymi, sem ber ábyrgð á að búa til og einnig geyma slembivalslistann og fyrir samskipti við aðra meðrannsakendur eða við ME/lyfleysubirgja ef þörf krefur. ME/lyfleysa verður geymd í nafnlausum hettuglösum, sem bera alfa-númerakóða, lotunúmer og fyrningardagsetningar. Þessi hettuglös verða skráð og geymd í læstu herbergi á hverri NICU.
Innleiðing {16c}
Staðbundinn rannsóknarstjóri, eftir að hafa athugað hæfi sjúklings og slembiröðunarlista, gefur nýburafræðingnum viðeigandi dropaflösku. Hver flaska verður merkt „A“ eða „B“ og mun einnig gefa til kynna auðkenni sjúklings, dagsetningu fyrstu lyfjagjafar og lotunúmer.
Úthlutun inngripa: blindandi
Hver verður blindaður {17a}
Að undanskildum starfsfólki Klínískrar faraldsfræði- og líffræðideildar á samhæfingarstöðinni verður allt starfsfólk rannsóknarinnar (heilbrigðisstarfsfólk, niðurstöðumat og gagnafræðingar) blindað, sem og foreldrar hvers þátttakanda. Eining klínískrar faraldsfræði og líffræði mun bera ábyrgð á afblindingu ef nauðsyn krefur (alvarlegar aukaverkanir sem hugsanlega tengjast inngripi).
Aðferð við að afblinda ef þörf krefur {17b}
Afblindun verður framkvæmd að lokinni rannsókn. Undir venjulegum kringumstæðum verða allir þátttakendur afblindaðir samtímis þegar gagnagrunninum er lokið. Brýn, ófyrirhuguð afblindun fyrir þennan tímapunkt verður gerð ef þörf krefur til að tryggja öryggi þátttakenda, td til að bera kennsl á lyfið sem tekur þátt í bráðri viðbrögðum. Óblinduðum upplýsingum verður aðeins deilt eftir þörfum til að vita.
Gagnasöfnun og stjórnun
Áætlanir um mat og söfnun niðurstaðna {18a}
Allir starfsmenn rannsóknarinnar eru vel þjálfaðir í verklagsreglum og kröfum um góða klíníska starfshætti (GCP), viðmiðunarreglur um góða rannsóknarstofu og góða tilraunahætti og hafa þegar unnið að klínískum rannsóknum; Ennfremur mun gæðateymi siðanefndar (ECQT) fylgjast með rannsókninni allan tímann. Allir starfsmenn sem taka þátt í rannsókninni eru hluti af klínísku teymi sem sér reglulega um fyrirbura frá 23 vikna GA. Sérhver rekstraraðili sem tekur þátt í mati á niðurstöðum hefur samþætta reynslu í notkun valinna verkfæra og hefur gengist undir sérstaka þjálfun, þegar þess er krafist (td fyrir mat á erfðabreyttum einstaklingum eða til að framkvæma NAVEG-samskiptareglur fyrir mat á sjónrænni getu). Öll próf, aðgerðir og klínískt mat sem framkvæmt verður er staðfest. Í eftirfarandi málsgrein eru öll matin sem nota á við söfnun niðurstaðnanna ítarleg og studd með viðeigandi tilvísunum, sem staðfestir fullgildingu þeirra og núverandi notkun.
Markmið tilraunahönnunar 1
Í samræmi við tvíblinda, samhliða handleggja hönnun rannsóknarinnar, alls 60 fyrirburar með GA minna en eða jafnt og 29 plús 6 (vikur plús dagar), ef þeir geta fengið 20 ml/kg/dag þarmafóðrun innan 96 ára. klst. frá fæðingu, verður úthlutað af handahófi til að fá 3 mg/kg/dag ME dropa, eða samsvarandi magn af lyfleysu dropum, í 15 daga. Að loknum 15 dögum stefnum við að því að meta mun á plasmaþéttni MDA og ME í hópnum sem fékk viðbótaruppbót á móti þeim hópi sem ekki fékk viðbót og miðað við upphafsstöðu.
Við ráðningu og síðan eftir 15 daga meðferð verða 250 ul plasmasýni tekin úr 500 ul blóðsýnum nýbura með etýlen-díamín-tetra-ediksýru. Þessi plasmasýni verða notuð til að mæla MDA styrk (nmól/ml), með hágæða vökvaskiljun (HPLC, Chromsystems Instruments & Chemicals; Grafelfing/Þýskalandi), og ME styrk (pg/ml), magngreind í einni litskiljun sem keyrt er af HPLC með flúormælingargreiningu [31] (LC-10AD dæla, RF-551 flúrljómunarskynjari og SIL-10AD sjálfssýnistæki, Shimadzu Italia, Ítalíu).
Allar mælingar verða gerðar á rannsóknarstofu samhæfingarmiðstöðvarinnar í klínískri efnafræði (Fondazione IRCCS Policlinico San Matteo, Pavia, Ítalíu).
Tilraunahönnunarmarkmið 2
Fæðingar- og burðarmálsgögn verða skráð fyrir hvert ungbarn samkvæmt Vermont Oxford Network viðmiðunum [32]. Ennfremur, á TEA (40 vikur), verða klínískar og tækjaútkomur metnar með því að safna / framkvæma eftirfarandi:
Mannfræðilegar mælingar;
Tíðni og stig ROP, mæld með óbeinni augnspeglun (Ophthalmic Imaging System, RetCam 3, Clarity Medical Systems, Pleasanton, CA, Bandaríkjunum);
Tíðni heyrnartruflana, metin með heyrnartengdum svörum í heilastofni (Otodynamics Audiology Systems, Hatfield, Herts, Bretlandi);
Tíðni og alvarleiki sýkingar/sýkingar;
Tíðni og alvarleiki BPD;
Niðurstöður taugarannsóknar sem framkvæmdar voru samkvæmt Amiel-Tison aðferðinni [25];
Mat á erfðabreyttum einstaklingum [26];
Mat á sjónhegðun, framkvæmt með því að nota nýtt staðlað tól (NAVEG) og rannsaka mismunandi þætti sjónvirkni nýbura [27];
Gjöf á gjörgæsludeild nýburakerfis taugahegðunarkvarða [33];
cUS niðurstöður: PVH/IVH sem flokkað er af Papile [23], PVL sem flokkað af de Vries [24] og sleglavíkkun samkvæmt Ment [34] (Úmhljóðslíkan: Hitachi ALOKA Arietta V70, Hitachi Medical Systems Europe Holding AG, Zug , Sviss, www.hitachi-medical-systems.com). CUS niðurstöður verða einnig flokkaðar og flokkaðar samkvæmt Rademaker [35];
segulómun á heila meðan á sjálfsprottnum svefni stendur, framkvæmd með 1.5-Tesla segulómun (Siemens) af geislafræðingum sem blindaðir voru fyrir úthlutun þátttakenda í lyfleysu eða ME hópinn; eigindleg og megindleg rúmmálstækni verður notuð til að áætla heildar- og svæðisbundið heilarúmmál fyrir mismunandi vefjagerðir; Dreifingartensor myndgreining verður notuð til að meta heilleika og þroska WM með sýnilegum útbreiðslustuðli og brota anisotropy. Samræming skanna á mismunandi stöðvum verður tryggð.
Streitumat foreldra með fullgiltum könnunum, sem viðmiðunarþátt, til að taka tillit til áhrifa streitu foreldra á þroska barnanna [33]. Þetta verður gert með því að leggja áherslu á Foreldrakvarða: Nýbura gjörgæsludeild, breyttan burðarfæðingaráfallastreituröskun spurningalista, State Anxiety Inventory og Edinburgh Postnatal De- depression Scale. Allar kannanir eru fullgiltar og verða framkvæmdar af þjálfuðu starfsfólki.
Markmið tilraunahönnunar 3
Eftir 4–6 mánaða CA munum við safna/framkvæma eftirfarandi:
Mannfræðilegar mælingar;
Taugaskoðun;
Breytt Fagan Test of Infant Intelligence [22], sem er í meðallagi spá fyrir síðari vitræna hæfileika. Prófið verður framkvæmt með nýstárlegri nýrri aðferð sem felur í sér sjálfvirka augnmælingu (Tobii TX 300, Tobii AB, publ, Danderyd, Stockholm, SE. https://www.tobiipro.com), sem miðar að því að tryggja nákvæmni og hlutlægni. Fyrsta markmiðið er nýnæmisval, sem er hlutfall tímans sem ungabarnið eyðir í að skoða nýtt áreiti samanborið við þann tíma sem fer í að skoða áður kynnt áreiti. Annað markmiðið er lengd festingar, þ.e. meðallengd augnaráðs á áreiti.
Við 18–24 mánaða CA,taugaþroskaNiðurstöður í hópunum tveimur verða metnar með:
Mannfræðilegar mælingar; Taugaskoðun; Staðlað þroskamat, framkvæmt með því að nota Griffiths Scales of Child Development 3rd Edition [28]; CBCL, er könnun sem foreldrar fylltu út af sjálfum sér [29].
Áætlanir um að stuðla að því að þátttakendur haldi áfram og ljúka eftirfylgni {18b}
Starfsfólk prufunnar mun bera ábyrgð á eftirfylgni sjúklinga. Við fyrstu eftirfylgni (40 vikna GA) verða sjúklingarnir aðallega enn lagðir inn á sjúkrahús. Eftirfarandi heimsóknir verða skipulagðar með foreldrum. Til að hvetja til þess að farið sé að áætlunarmati mun námsstjóri hringja í foreldra viku fyrir hvert áætlað námsmat. Einnig verður hringt í foreldra með áminningu ef sjúklingar missa af tíma.
Gagnastjórnun {19} og trúnaður {27}
Öllum rannsóknatengdum upplýsingum verður fyrst safnað á eyðublöð fyrir tilviksskýrslur (CRFs) og síðan færðar inn í gagnagrunninn af sérstakri starfsmönnum rannsóknarinnar. Öll söfnuð gögn verða síðan geymd á öruggan hátt á samhæfingarstöðinni. Tvöföld gagnainnsláttur af sérstöku starfsfólki mun tryggja samsvörun milli CRF og gagnagrunnsgagna. Gagnagildisviðið sem notað er í rannsókninni verður fyrir fyrirbura, athugað af nýburafræðingi og gagnastjóra á samhæfingarstöðinni. Allar upplýsingar um þátttakendur verða geymdar í læstum skjalaskápum í öruggum herbergjum sem aðeins eru aðgengilegar tilnefndum rannsóknarstarfsmönnum (prúðafræðingar, meðrannsakendur, gagnafræðingar). Allar skrár sem innihalda nöfn eða önnur persónuauðkenni verða geymdar aðskildar frá rannsóknargögnum, nafnlausar og verndaðar með auðkenniskóða sem aðeins viðurkenndur starfsmaður getur nálgast. Rannsóknarupplýsingar þátttakenda verða ekki gefnar út utan samhengi þessarar rannsóknar nema með skriflegu leyfi frá þátttakanda (foreldrum).
Áætlanir um söfnun, mat á rannsóknarstofu og geymslu á lífsýnum til erfða- eða sameindagreiningar í þessari tilraun/framtíðarnotkun {33}
Á ekki við þar sem engum lífsýnum til erfða- eða sameindagreiningar verður safnað sem hluti af þessari rannsókn.
ávinningur af cistanche: vernda taugafrumur og and-Alzheimer-sjúkdóm
Tölfræðilegar aðferðir
Tölfræðilegar aðferðir fyrir aðal- og aukaniðurstöður {20a}
Með tilliti til greiningar á niðurstöðum rannsókna verður notað eðlilega próf (Shapiro-Wilk próf) til að ákvarða hvort gagnasöfn séu vel sniðin eftir normaldreifingu. Flokksbreytum verður lýst sem tölum og prósentum og þær bornar saman á milli meðferðarhópa með kí-kvaðratprófi eða Fishers nákvæmu prófi. Samfelldar breytur verða gefnar upp sem meðaltal og staðalfrávik eða miðgildi og millifjórðungsbil og samanburður milli meðferðarhópa verður
gert með því að nota t-prófið fyrir óháða hópa eða an
sambærilegt próf án færibreytu ef breytan er ekki normaldreifð. Möguleg fjölbreytugreining verður gerð með aðhvarfslíkönum. Til að gera grein fyrir ósjálfstæði athugana ef tvíburar eru skráðir, verða almennar matsjöfnur (GEE) eða blönduð aðhvarfslíkön notuð. Tölfræðileg greining verður framkvæmd af klínískri faraldsfræði og líffræðideild í samræmingarstöðinni með því að nota STATA tölfræðipakkann (Stata, útgáfa 16 eða síðar, StataCorp, College Station, TX, USA).
Engar bráðabirgðagreiningar hafa verið fyrirhugaðar þar sem ekki er gert ráð fyrir neinum vandamálum sem gætu skaðað þátttakendur.
Aðferðir fyrir viðbótargreiningar (td undirhópagreiningar) {20b}
Þetta á ekki við. Engar viðbótargreiningar eru fyrirhugaðar.
Aðferðir í greiningu til að meðhöndla ekki samskiptareglur og allar tölfræðilegar aðferðir til að meðhöndla gögn sem vantar {20c} Allir slembivalsaðir þátttakendur, óháð því að siðareglur fylgja, verða greindir. Vantar gögn verða meðhöndluð með margvíslegum útreikningum.
Ætlar að veita aðgang að fullri samskiptareglu, gögnum á þátttakendastigi og tölfræðikóða {31c}
Eigi síðar en 3 árum eftir lok rannsóknarinnar (eftirfylgni og tölfræðileg greiningaráfangi innifalinn), munum við afhenda algjörlega afgreindan gagnasafn í viðeigandi gagnasafn til að deila þeim.
Eftirlit og eftirlit
Samsetning samhæfingarmiðstöðvar og prófunarstýrinefndar {5d}
Starfsfólk samhæfingarstöðvarinnar samanstendur af nýburalæknum og barnataugageðlæknum sem bera ábyrgð á skráningu sjúklinga og mati á klínískum niðurstöðum, og starfsfólki á rannsóknarstofum, vísindamönnum og gagnagreiningum sem bera ábyrgð á að geyma og útvega lyfleysu og ME til nýburalækna, mæla lífmerki, safna gögnum og setja saman CRF og gagnagrunninum. Saman munu allir þessir starfsmenn samræma starfsemi hinna læknanna og rannsakenda frá þátttökumiðstöðinni.
Stýrinefndin (SC) er skipuð PI frá hverri miðstöð og „Stuðningur við rannsóknarstarfsfólk“. Skyldur SC eru að hafa umsjón með framgangi rannsóknarinnar, greina vandamál og framkvæma viðeigandi úrbætur.
Samsetning gagnaeftirlitsnefndar, hlutverk hennar og skýrslugerð {21a}
Á sjúkrahúsum okkar höfum við sérstakt gagnaeftirlitsfólk sem styður siðanefndir stofnana og PIs og Co-PIs; við vísum sérstaklega til ECQT í samræmingarmiðstöðinni. Umrædd ECQT er utan við fyrirhugaða rannsókn og mun fylgjast virkt með og endurskoða það sama til loka eftirfylgninnar. Starfsfólk gagnaeftirlitsnefndar (DMC) mun fylgjast með yfirstandandi rannsókn með reglulegu millibili (tvisvar á ári).
Þar að auki lýsum við því yfir að við höfum engan bakhjarl. Fyrirhuguð tilraun er sjálfsprottinn rannsókn og við höfum engin samkeppnishagsmuni.
Tilkynning um aukaverkanir og skaða {22}
Allir sjúklingar fá meðferð meðan á sjúkrahúsvist stendur og þeir verða undir stöðugu eftirliti læknis. Búist er við einhverjum aukaverkunum vegna eðlis rannsóknarþýðisins: drepandi þarmabólga, BPD, ROP, blóðsýking, dauði. Ekki er búist við neinum aukaverkunum við gjöf ME. Mismunur á gengi ofangreindra aukaverkana í þessum tveimur
rannsóknarhópar verða teknir sem vísbending um verkun ME; þær verða skráðar á viðeigandi hátt og færðar inn í tölfræðigreininguna sem afleiðing (tíðni atburðanna) og sem aukaverkanir. Öllum AE verður stjórnað í samræmi við alþjóðlega ráðstefnu um samræmingu og GCP leiðbeiningar. Allt starfsfólkið hefur fengið þjálfun í verklagsreglum og tímasetningu skráningar á mismunandi tegundum aukaverkana. Alvarlegar aukaverkanir og grun um óvæntar alvarlegar aukaverkanir verða skráðar og tilkynntar til viðeigandi lögbærra yfirvalda, siðanefnda og DMC innan 24 klst. frá viðurkenningu þeirra.
Greint verður frá öllum minniháttar aukaverkunum og þeim lýst í CRFs og gagnagrunninum, tölfræðilega greind og tekin með í niðurstöðunum.
Tíðni og áætlanir um endurskoðun prufuhegðunar {23}
ECQT samhæfingarmiðstöðvarinnar mun endurskoða rannsóknina þar til eftirfylgni lýkur.
Áætlanir um að miðla mikilvægum samskiptareglum
breytingar á viðeigandi aðila (td þátttakendur í tilraunum, siðanefndir) {25}
Starfsfólk samhæfingarstöðvarinnar ber ábyrgð á að koma mikilvægum breytingum á siðareglum á framfæri við viðkomandi aðila. Öll frávik frá bókuninni verða skjalfest að fullu með því að nota brotaskýrslueyðublað og allar uppfærslur á siðareglunum verða sendar á milli samhæfingarmiðstöðva og þátttakenda.
Miðlunaráætlanir {31a}
Við stefnum að því að birta megindlegar og eigindlegar niðurstöður úr rannsóknum í ritrýndum vísindatímaritum. Þó að ekki sé gert ráð fyrir kynningu á niðurstöðum á ráðstefnum/námskeiðum fyrirfram er sá möguleiki ekki útilokaður.
Umræða
Sambland af WM áverka í heila og vanþroska atburðum, bæði í WM og í tauga-axonal byggingum, sem stafar af fyrirburafæðingu er alvarlegt heilsufarslegt áhyggjuefni. Þeir sem lifa af fyrirburafæðingu þjást oft í langan tímataugaþroskaafleiðingar eins og hreyfi-, nám, félagsleg hegðunar- og samskiptavandamál [2–4]. Fjölskyldur verða líka fyrir áhrifum af efnahagslegum afleiðingum, sem án efa auka á ævilanga sálræna byrði sem þær þurfa að bera. Að því er varðar aðilann sem kallast „heilakvilli fyrirbura“ er augljóst að sérstaklega hjá mjög fyrirburum nýburum, þróast vanþroska atburðir yfir langan tíma, sem þýðir að tiltölulega langur gluggi er fyrir inngrip sem miða að því. að koma í veg fyrir eða draga úr þeim [5]. Eins og er eru þeir þó fáirtaugaverndandisameindir sem eru tiltækar til meðferðar á þessum tilfellum.
ME er náttúrulegt hormón með sýnt andoxunarefni/bólgueyðandi eiginleika, auðvelt í gjöf (til inntöku), ódýrt og með mikla öryggi. Eins og við höfum lýst ítarlega hér að ofan, hafa mismunandi rannsóknir sýnt fram á að ME er möguleiki til að koma í veg fyrir WM meiðsli og þar að auki eru þessi fyrirburi svipt móður ME og geta heldur ekki seyta því. Þessi umfangsmikla bókmenntafræði [7-18] fær okkur til að trúa því eindregið að utanaðkomandi ME gjöf gæti dregið úr áhrifum heilaskaða vegna fyrirburafæðingar, þar með talið langtíma einkenni.
Með hliðsjón af mögulegum skammtíma- og langtímasjúkdómum sem tengjast fyrirburafæðingu og fjárhagslegum og félagslegum kostnaði við að annast fyrirbura við fæðingu og með tímanum, má gera ráð fyrir að ME-gjöf, snemma eftir fyrirburafæðingu, gæti leitt til talsverðs sparnað á félagslegum og efnahagslegum auðlindum.
Með rannsókninni okkar stefnum við að því að fylgjast með taugahegðunarþroska ungbarna á fyrstu 2 árum ævinnar. Við munum einbeita okkur að klínískum einkennum og hlutlægum niðurstöðum, þar sem tilvik (meðhöndlaðir sjúklingar) eru bornir saman við viðmið (sjúklingar sem fengu lyfleysu). Til að ganga úr skugga um hvort ME viðbót geti talist mögulegtaugaverndandimeðferð gegn heilaskaða reynum við að komast að því hvaða sjúklingar og fötlun nutu mests ávinnings af ME-uppbót og hverjir minnst og skilja hvers vegna. Þessi rannsókn gæti verið skref í átt að því að búa til fyrirbyggjandi meðferð sem er sérsniðin að eiginleikum einstaks sjúklings, svo sem GA, fæðingarþyngd, kyni eða öðrum breytum og sjúkdómum sem tengjast fyrirburafæðingu.
Það er undirstrikað að fyrirhuguð tilraun yrði fyrsta rannsóknin sem fjallar um hlutverk ME ítaugavörnhjá fyrirburum: við ætlum að meta mismunandi niðurstöður (efnaskiptaefni, tækja- og klínískt mat), en sumar tilgátur gætu reynst aðeins að hluta til sannanlegar. Engu að síður erum við fullviss um að rannsókn okkar muni skila niðurstöðum sem gætu lagt grunn að frekari rannsóknum á ME-gjöf semtaugavörnstefnu. Annað hugsanlegt vandamál er að tíðni fyrirburafæðingar getur fylgt óreglulegri skútulaga feril, sem gerir það ómögulegt að skipuleggja, með nákvæmni, nýliðunarhlutfall þátttakenda. Verði dráttur á ráðningu tilskilins fjölda þátttakenda er heimilt að lengja innritunartíma úr 12 í 18 mánuði. Önnur lausn gæti verið að ráða sjúklinga frá öðrum stöðvum sem eru með nýdeildir og taugageðdeildir og nota sömu matsaðferðir og við.
Að lokum miðar þessi rannsókn að því að meta mögulegataugaverndandihlutverk ME hjá mjög fyrirburum. ME gjöf gæti hugsanlega verið áhrifarík leið til að draga úr taugaskerðingu og styrkja flókna stuðningsmeðferð sem þegar er veitt á nýliðadeildum. Þar að auki gætu fyrirbyggjandi áhrif þess einnig hjálpað til við að draga úr kostnaði í heilbrigðiskerfinu sem tengist endurhæfingu á þroskahömlun vegna fyrirburafæðingar.
Staða prufa
Prófunarferlið vísar til útgáfu v4– 11/2019. Gert var ráð fyrir að ráðningar hæfist í apríl 2020, en núverandi kórónuveirusjúkdómur-19 seinkaði því. Búist er við að sextíu sjúklingar verði ráðnir á næstu 12–18 mánuðum og fyrir hvern sjúkling sem ráðinn er mun eftirfylgnin standa í 18–24 mánuði, með 4 útlestrarpunktum áætluðum: eftir 15 daga, á TEA, eftir 4–6 mánaða CA og við 18–24 mánaða CA. Mögulega þarf tvo mánuði til viðbótar fyrir lokagreiningu gagna og skýrslugerðar. Við munum skila virkniskýrslum um hvern útlestrarpunkta og halda mánaðarlega eftirfylgnifundi til að fylgjast með framvindu mála.
Fyrsti áfanginn er 18 mánuðum eftir upphaf rannsóknarinnar: Á þessum tíma stefnum við að því að hafa lokið
skráningu sjúklinganna og náð markmiðum 1 og 2.
Annar áfanginn er 36 mánuðir, en þá gerum við ráð fyrir að hafa náð markmiði 3, safnað saman lokaniðurstöðum og lokið tölfræðilegri greiningu. Um leið og endanlegar niðurstöður liggja fyrir verður hafist handa við gerð vísindarits.
Skammstafanir
BPD: Bronchopulmonary dysplasia; CA: Leiðréttur aldur; CBCL: Gátlisti fyrir hegðun barna; CRFs: Málaskýrslueyðublöð; cUS: Heilaómskoðun; DMC: Gagnaeftirlitsnefnd; ECQT: Gæðatryggingateymi siðanefndar; GA: Meðgöngualdur; GCP: Góðar klínískar starfsvenjur; GMs: Almennar hreyfingar; HIE: Blóðþurrðarheilakvilli af völdum blóðþurrðar; HPLC: High-performance vökvaskiljun; IVH: Blæðing í slegli; MDA: Malondialdehýð; ME: Melatónín; MRI: Segulómunarmynd; NAVEG: Neonatal Assessment Visual European Grid; NICUs: Nýbura gjörgæsludeildir;
PI: Aðalrannsakandi; PVH: Periventricular blæðing; PVL: Periventricular leukomalacia; ROP: Sjónukvilli fyrirbura; SC: Stýrinefnd; TEA: Tímajafngildi aldur; WM: Hvítt efni
Viðurkenningar
Við þökkum Buona Srl í persónu Steve Jones (Via Alfieri, 8 - 50019 Sesto Fiorentino - FI) fyrir ókeypis afhendingu ME (BuOna Circadiem drops) og lyfleysu, takmarkað við rannsóknarsjúklinga og tímabil.
Framlög höfunda {31b}
FG og SO bera ábyrgð á hugmyndafræði, gagnrýnni hönnun og ritun bókunar. CP lagði sitt af mörkum til að skrifa siðareglur, mun bera ábyrgð á að samræma hluta af klínísku mati meðan á eftirfylgni stendur og er samsvarandi höfundur. SL, CT, SA og MZ munu sjá um nýliðun og mat á nýburum og fyrir ME og lyfleysugjöf. SO, CC, PA og EF munu bera ábyrgð átaugaþroskamat. MA hannaði CRF og gagnagrunn á gagnrýninn hátt. ADS er ábyrgt fyrir hönnun blindunar, fyrir slembiúthlutun, fyrir mat á stærð úrtaks og fyrir alla tölfræðilega greiningu. SC endurskoðaði á gagnrýninn hátt allar tilraunaaðferðir og samdi ritgerðina. VR sannreyndi hagkvæmni aðalniðurstöðunnar og staðfesti HPLC aðferðafræðina. Höfundur/höfundar las og samþykkti lokahandritið.
Samkeppnishagsmunir {28}
Höfundar lýsa því yfir að þeir hafi engra hagsmuna að gæta.
Fjármögnun {4}
Þetta rit er stutt af styrkjum frá ítalska heilbrigðisráðuneytinu RC 2020 til IRCCS Mondino Foundation, Pavia, Ítalíu (takmarkað við ensku endurskoðunar- og útgáfugjöld). Það er engin frekari fjármögnunaraðili sem tekur þátt í hönnun rannsóknarinnar eða í söfnun, greiningu og túlkun gagna eða ritun handritsins.
Framboð gagna og efnis {29}
Öll gögn sem myndast eða greind í þessari rannsókn verða innifalin í birtu greininni (og viðbótarupplýsingaskrám hennar).
Samþykki fyrir birtingu {32}
Foreldrar allra nýbura sem taka þátt í rannsókninni munu undirrita samþykkiseyðublað fyrir nafnlausa notkun klínískra gagna í vísindalegum tilgangi, samþykkt af lífsiðfræðinefnd. Samhæfingarstöðin verður eigandi gagnanna og samþykkir birtingu niðurstaðna fyrirhugaðrar tilraunar og einnig útgáfu handritsins sem fyrir liggur.
Siðfræðisamþykki og samþykki fyrir þátttöku {24}
Vísindasiðfræðisamþykki hefur þegar verið veitt af lífsiðnaðarnefnd samhæfingarstöðvarinnar: frv. 20180004210, Pavia, 17.01.2018; breyting P- 20170030405, frumv. 20190114388, Pavia, 30.12.2019. Í tengslum við rannsóknina varðar upplýst samþykki sem krafist er vernd ólögráða barna og hefur skjalið sem tilheyrir verið samþykkt af lífsiðnaðarnefndinni.
Upplýsingar um höfund
1Neonatal Unit og Neonatal gjörgæsludeild, Fondazione IRCCS Policlinico San Matteo, Piazzale Golgi 1, 27100 Pavia, Ítalíu. 2Child and Adolescence Neuropsychiatry Unit, Children's Hospital, ASST Spedali Civili of Brescia, 25123 Brescia, Ítalía. 3Neonatal Unit og Neonatal gjörgæsludeild, Barnaspítala, ASST Spedali Civili í Brescia, 25123 Brescia, Ítalíu. 4Barnatauga- og geðdeild, heila- og atferlisvísindadeild, Pavia háskóla, 27100 Pavia, Ítalíu. 5Child Neurology and Psychiatry Unit, IRCCS Mondino Foundation, 27100 Pavia, Ítalíu. 6Unit of Clinical Epidemiology & Biometry, Fondazione IRCCS Policlinico San Matteo, 27100 Pavia, Ítalíu. 7Department of Clinical and Experimental Sciences, University of Brescia, 25123 Brescia, Ítalía. 8Klínísk efnafræðirannsóknarstofa og sameindalæknisfræðideild, Fondazione IRCCS Policlinico San Matteo, 27100 Pavia, Ítalíu.
