Farnesýltransferasa hemill LNK-754 dregur úr axonal dystrophy og dregur úr amyloid meinafræði í músum Part 4

LNK-754 og lonafarnib auka axonal endolysosomal mansal í ræktuðum taugafrumum

Til að kanna gangverk LNK-754 til að draga úr uppsöfnun LAMP1, BACE1 og LT í dystrophic neurites í 5XFAD músum, gerðum við in vitro rannsóknir með villigerð músa frumræktuðum taugafrumum. Við metum fyrst dreifingarmynstur endolysosomal frumfæra í taugafrumum sem voru meðhöndlaðir með burðarefni, LNK-754 eða lonafarnib með confocal immunofluorescence smásjá. Í taugafrumum sem fengu burðarefni, voru LAMP1 flúrljómandi blöðrur að mestu einbeitt í frumulíkama og nærtaugafrumur, en í taugafrumum sem fengu LNK-754 og lonafarnib jukust LAMP1 blöðrur á nærliggjandi og fjarlægum taugafrumum samanborið við taugafrumur sem fengu burðarefni ( mynd 6A-F).

Svipað og in vivo niðurstöður okkar og í samræmi við fyrri skýrslur [9], var aukið heildarmagn LAMP1 einnig til staðar í LNK-754 og ræktun sem fengu lonafarnib (mynd 6F-H). Meðferð með lonafarnib jók marktækt heildarfjölda LAMP1 og LAMP1 staðbundinnar í taugafrumur, en tilhneiging sást fyrir LNK-754 meðferð (Mynd 6D, F). LAMP1 merkir ósértækt ýmsar innkirtla- og sjálfsátsblöðrur, svo við greindum næst staðsetningu og súrnun seint endosóma og lýsósóma í lifandi taugafrumnaræktum sem meðhöndlaðir eru með LysoSensor Green, flúrljómandi litarefni sem sýnir pH-háða aukningu á flúrljómunarstyrk í sýrðum hólfum.

Neurite er eitt mikilvægasta starfræna mannvirkið í taugafrumum, sem getur sent taugaboð og átt samskipti við aðrar frumur. Í taugafrumur er LAMP1 mikilvægt himnuprótein sem tekur þátt í flutningsferli innanfrumuhimnukerfisins og tekur þátt í sjálfsát og blöðrumyndun. Að auki sýna rannsóknir að LAMP1 er einnig nátengt ónæmi.

Sumar rannsóknir hafa komist að því að LAMP1 gegnir mikilvægu hlutverki í sjúkdómum eins og æxlum, sýkingum og bólgu. Tjáning LAMP1 er nátengd æxlisinnrás, meinvörpum og horfum. Á sama tíma getur LAMP1 einnig tekið þátt í ónæmissvörun líkamans. Vísindamenn komust að því að LAMP1 getur stuðlað að virkjun T-frumna og náttúrulegra drápsfrumna og aukið drápsgetu þeirra. Að auki getur LAMP1 einnig stuðlað að úthreinsun líkamans á sýkla og bætt ónæmissvörun.

Að auki er LAMP1 einnig tengt tilviki sumra sjálfsofnæmissjúkdóma. Til dæmis er tjáningarstig LAMP1 marktækt aukið í sjálfsofnæmissjúkdómum eins og rauða úlfa (systemic lupus redhematosus). Að auki komust vísindamenn einnig að því að sumir sjúklingar með sjálfsofnæmissjúkdóma hafa einnig hærra magn af and-LAMP1 mótefnum, sem gefur til kynna að LAMP1 gæti tengst tilviki sjálfsofnæmisviðbragða.

Í stuttu máli má segja að hlutverk LAMP1 í taugafrumur sé ekki takmarkað við virkni taugakerfisins heldur nær einnig til ónæmissvörunar líkamans. Þrátt fyrir að rannsóknir tengdar LAMP1 séu enn á frumstigi, gæti það orðið nýtt markmið til að koma í veg fyrir og meðhöndla suma sjúkdóma í framtíðinni. Frekari rannsóknir á tengslum LAMP1 og ónæmis munu gefa nýjar hugmyndir og tækifæri til þróunar nýrra lyfja. Það má sjá að við þurfum að bæta minni okkar. Cistanche deserticola getur bætt minni verulega, því Cistanche deserticola getur einnig stjórnað jafnvægi taugaboðefna, svo sem aukið magn asetýlkólíns og vaxtarþátta. Þessi efni eru mjög mikilvæg fyrir minni og nám. Að auki getur kjöt einnig bætt blóðflæði og stuðlað að súrefnisgjöf, sem getur tryggt að heilinn fái nægilega næringarefni og orku og þannig bætt heilaþrótt og úthald.

Smelltu á Vita til að bæta skammtímaminni

Heildar LysoSensor Green flúrljómunarstyrkur var óbreyttur í taugafrumum sem voru meðhöndlaðar með burðarefni, LNK-754 eða lonafarnib (mynd 6I, J). Í samræmi við niðurstöður okkar fyrir LAMP1, jókst staðsetning LysoSensor blaðra í fjarlægum taugafrumur í LNK-754 eða lónafarnib-meðhöndluðum ræktun (mynd 6I, örvar).

Töluvert hlutfall af LAMP1-jákvæðum blöðrum var staðbundið að nærliggjandi og fjarlægum taugafrumur í FTI-meðhöndluðum taugafrumum, sem bendir til þess að FTasa hömlun hafi áhrif á hreyfanleika endolysosomal frumfæra. Við metum áhrif FTI meðferðar á gangverki seint endósóma og lýsósóma með tímaskemmdum myndgreiningu á lifandi villigerð frumtaugafrumuræktunar sem lituð voru með LT (mynd 7A).

Kymograph greining á axonal LT blöðrum leiddi í ljós að, við allar meðferðaraðstæður, voru flestar axonal LT blöðrur kyrrstæðar, eða ferðuðust í lághraða, afturábak stefnu (mynd 7B). Hins vegar varð mikil breyting á hlutfalli kyrrstæðra, afturgráðra og framhluta axonal LT blöðru í LNK-754 og lonafarnib meðhöndluðum taugafrumum. Hlutfall bakþróaðra LT blaðra í LNK-754 (36%) eða lonafarnib (36%) meðhöndluðum taugafrumum var marktækt hærra en í taugafrumum sem fengu burðarefni (19%) á meðan hlutfall kyrrstæðra LT blaðra í LNK{{7 }} (62%) eða lonafarnib (60%) meðhöndlaðar taugafrumur voru lægri samanborið við burðargetu taugafrumur (74%) (Mynd 7C).

Marktæk aukning á fjölda LT blöðru á hverja axon lengd kom fram í taugafrumum sem fengu lonafarnib og tilhneiging sást fyrir LNK-754 meðferð (Mynd 7D), eins og í dreifingu LAMP1 (Mynd 6A-D) ) og LysoSensor (mynd 6I, J). Vegalengdin sem LT blöðrur fóru var marktækt aukin í LNK-754 og taugafrumum sem fengu lonafarnib (mynd 7E, G) og meðalhraði LT blöðrunnar var marktækt hraðari í LNK{{10}} (0.17μm/s) og lonafarnib (0}.18μm/s) meðhöndluðum taugafrumum en í burðargetu (0.11μm/s) taugafrumum (Mynd 7F, H; kvikmynd S1, S2, S3 ). Ásamt niðurstöðum okkar frá FTI-meðhöndluðum 5XFAD músum styðja þessi gögn hlutverk FTase við að stjórna bæði myndun og axonal hreyfanleika seint endosomes og lysosomes.

Umræða

Margir taugahrörnunarsjúkdómar einkennast af skertu leysikerfi og uppsöfnun sjúkdómssértækra próteinahópa. Sérstaklega AD heilar sýna umfangsmikla vanvirkni leysisóma og má greina frá öðrum taugahrörnunarsjúkdómum með uppsöfnun sjálfsáts og endolysosomal frumfæra í stækkuðum dystrophic taugafrumur sem umlykja amyloid plaques [54].

FTIs eru efnilegur lækningalegur frambjóðandi til að endurnýta að meðhöndla taugahrörnunarsjúkdóma sem deila meinafræði vanstarfsemi leysisóma og próteinsöfnunar. Með því að auka lysosomal virkni gætu FTIs haft umtalsverð lækningaleg áhrif á dystrophic neurites í AD heila. Hins vegar, þar til nú, hefur enn ekki verið prófað áhrif FTIs á A meinafræði og axonal dystrophy in vivo.

Við ákváðum áhrif heila-penetrant FTIs LNK754 og lonafarnib á AD-viðeigandi meinafræði í 5XFAD músalíkaninu og kynntum ný gögn sem sýna að langvarandi meðferð á 5XFAD músum með LNK-754 dró úr amyloid plaque byrði og dró úr myndun dystrophic taugafruma. Þótt það sé ekki beint í brennidepli þessarar rannsóknar, lækkuðu LNK-754 og lonafarnib meðferð einnig tau offosfórun í heila 5XFAD músa. Öfugt við niðurstöður okkar fyrir LNK-754 sýndu lonafarnib-meðhöndlaðar 5XFAD mýs aðeins smávægilegar framfarir í AD-viðeigandi meinafræði og stöðugt voru merki um FTasa hömlun að mestu óbreytt í heila lonafarnib músa.

LNK-754 og lonafarnib virkuðu bæði in vitro; Fjöldi og hraði axonal endolysosomal frumfæra sem flytja í afturábak átti sér stað stóraukin í lifandi ræktuðum frumtaugafrumum. LNK-754 og lonafarnib juku einnig magn endolysosomal markar LAMP1 í frumtaugaræktun og heila 5XFAD músa. Tus, FTI meðferð örvaði endolysosomal biogenesis og retrograde axonal mansal seint endosomes og lysosomes in vitro, sem gæti hafa hægt á axon hrörnun og hamlað dystrophic neurite myndun og plaque útfellingu í 5XFAD músum. Athyglisvert er að LNK-754 dró úr BACE1 uppsöfnun í dystrophic neurites og hindraði straumferil axonal dystrophy, A 42 kynslóð og skelluútfellingu. Niðurstöður okkar eru í samræmi við fyrri skýrslur sem benda á FTase sem lækningalegt markmið til að meðhöndla próteinkvilla og benda til þess að FTIs miði á dystrophic taugafrumur með því að efla lýsósómavirkni og stuðla að verslun með endólýsósóm.

Við bárum saman heila-penetrant FTIs LNK-754 og lonafarnib vegna þess að bæði eru þekkt fyrir að virkja ljósósóm og sjálfsát í músalíkönum af próteinkvilla og hafa verið rannsökuð klínískt til krabbameinsmeðferðar [8, 9, 41, 55-57]. Lonafarnib var sérstaklega áhugavert vegna þess að það dregur verulega úr tau-innihaldi [9], er FDA-samþykkt til að meðhöndla progeria og hefur þekkt öryggis- og aukaverkanasnið hjá mönnum [57]. Engu að síður komumst við að því að LNK-754 var töluvert skilvirkara en lonafarnib til að bæta AD meinafræði 5XFAD músarinnar.

Vísbendingar um að bæði LNK{{0}} og lonafarnib fari yfir blóð-heilaþröskuldinn hafa komið úr klínískum krabbameinsrannsóknum í mönnum [41, 57] en samanburður á LNK-754 og lonafarnib blóð-heila gegndræpi í Enn á eftir að framkvæma 5XFAD mýs, þannig að það er hugsanlegt að lonafarnib hafi ekki farið yfir blóð-heila múrinn eins skilvirkt og LNK-754. Misræmið á milli LNK-754 og lonafarnibs gæti einnig stafað af mismunandi styrkleika LNK-754 og lonafarnibs, þar sem IC50 fyrir H-Ras hömlun er 0,57nM fyrir LNK-754 [41] og 1,9nM fyrir lonafarnib [51]. Við fundum auðveldlega breytingar á þekktum merkjum um FTasa hömlun í heila LNK754-meðhöndlaðra 5XFAD músa, en ekki í lonafarnib músum, sem styður þá hugmynd að stærri skammtur af lonafarnib gæti þurft til að ná lækningaáhrifum.

Stórir skammtar af FTI eru nauðsynlegir til að bæla sem mest farnesýleringu á Ras sem og öðrum kanónískum CAAX FTase hvarfefnispróteinum. Fylgst var með lágskammta (1mg/kg/dag) meðferðaráætlun í þessari rannsókn vegna þess að vísbendingar benda til þess að lágir skammtar af FTI geti virkjað próteinhvarfefni sem ekki eru kanónísk sem taka þátt í próteinúthreinsunarferlum [8, 28]. Ennfremur getur lágskammtameðferð hjá sjúklingum forðast aukaverkanir sem venjulega koma fram við mikla Ras-hömlun. LNK-754 meðferð (0.9mg/kg/dag) minnkaði -syn í heila PD erfðabreyttra músa og hækkaði lýsósómavirkni umfram grunngildi í villigerðamúsum [8]. Aftur á móti var tímabundin meðferð með lonafarnib með munnslöngu í skammti sem var verulega hærri (80 mg/kg/dag) nauðsynleg til að hindra tau samloðun [9].

Stærri skammtur af lonafarnib gæti verið nauðsynlegur til að auka bæði endolysosomal virkni og axonal mansal þar sem við fundum hækkuð magn af LAMP1 í heila lonafarnib-meðhöndlaðra músa en lágmarks áhrif á röskun og skellubyrði. Við prófuðum aðeins einn skammt af FTI og frekari rannsóknir verða nauðsynlegar til að ákvarða skammtinn og íkomuleiðina sem þarf til að ná sem bestum lækkun á A og taugafrumusjúkdómum. In vitro áhrif LNK-754 og lonafarnibs voru í samræmi, sem bendir til þess að lonafarnib myndi mynda svipaðar svipgerðir í 5XFAD músum ef sambærileg hemlavirkni á FTase fengist.

Hugsanlegt er að lyfjaútsetning í frumuræktum hafi verið líkari fyrir efnasamböndin tvö, samanborið við in vivo líkanið.

Ef sambærileg FTasa hömlun átti sér stað in vivo, er annar möguleiki að LNK-754 og lonafarnib breyttu farnesýleruðu próteóminu í 5XFAD heilanum á sérstakan hátt. Þetta hefur komið fram í hvítblæðisfrumulínum, þar sem greint var frá skýrum mun á farnesýleruðum próteinum í kjölfar meðferðar með FTI BMS241,662 og L-778,123 [24]. Auk þess sýndi þessi rannsókn fram á einstakt mynstur farnesýleringar í mismunandi frumulínum, sem gefur til kynna að sérstakt farnesýlerað prótein gæti verið til í hverri frumutegund, sem gæti aukið smámun á próteinfarnesýleringarhömlun milli LNK-754 og lonafarnib. Þess vegna er mögulegt að farnesýleruð prótein sem eru sérstaklega hömluð af LNK754, en ekki lonafarnib, séu ábyrg fyrir því að miðla til minnkunar á skellu og vöðvamyndun.

Annar möguleiki, þótt ólíklegur sé [58], er sá að hömlun á geranýlgeranýltransferasa (GGTase) utan markhóps með LNK-754 eða lonafarnib gæti hafa leitt til mismunandi hömlunar á hvarfefnum sem stjórnað er af GGTase. Að lokum var hægt að virkja prenýlunarleiðir fyrir hvarfefni sem taka þátt í minnkun skellu í músum sem fengu lonafarnib en ekki LNK-754 músum. Líklegt er að samtímis hömlun margra hvarfefna með LNK-754 hafi leitt til minnkunar á skellu í 5XFAD músum og sum eða öll þessi hvarfefni voru ekki hindruð í lonafarnib músum. Til að bera kennsl á aðferðir farnesýleraðs hvarfefna við að stjórna skelluvexti og sáningu, ætti að gera framtíðartilraunir til að bera kennsl á hvaða hvarfefni eru mest skert á heilasvæðum hippocampus og cortical heila, og hafa fylgni við minni skellubyrði og truflun í heila LNK-754 og lonafarnib meðhöndlaðar 5XFAD mýs.

Tilhneiging kom fram í gegnum langvarandi rannsókn okkar þar sem marktækur munur fannst á milli burðarefnis og LNK-754 í heilaberki og á milli lonafarnibs og LNK-754 í hippocampus. Við sáum marktæka minnkun á skellum og heilasvæðum heilahimnunnar milli burðarefnis og LNK-754 meðhöndlaðra músa, en marktækur munur á LNK-754 og lonafarnib fannst í hippocampus. Amyloid meinafræði byrjar í lag 5 cortical taugafrumum og er alvarlegust á þessu heilasvæði [36] svo okkur grunar að þetta hafi verið vegna lágs fjölda skellu í hippocampus og breytileika í skellubyrði í 5XFAD músum. Við gerum ráð fyrir að niðurstöður okkar myndu ná tölfræðilegri marktekt milli LNK754 og burðarefnis fyrir allar niðurstöður með því að auka meðferðarlengd eða meta mýsnar á háum aldri þegar fleiri veggskjöldur myndu finnast í hippocampus. Hins vegar geta mismunandi aðferðir komið fram á milli hippocampus og heilaberki í LNK-754-meðhöndluðum músum. Til dæmis getur munur á lífeðlisfræðilegu magni FTasa í frumum sem eru einbeittar í hippocampus samanborið við heilaberki eða mismunandi tjáning FTase hvarfefna verið á milli hippocampus og heilaberki.

Til að kanna gangverk LNK-754 til að draga úr amyloid meinafræði í 5XFAD músum, beinum við rannsókn okkar sérstaklega að dystrophic taugafrumur. Dystrophic neurites innihalda mikið magn af LAMP1 og BACE1 og stuðla marktækt að utanfrumu skelluútfellingu og axonal dystrophy, sem leiðir til taugamótunartaps, taugahrörnunar og vitræna skorts [14, 16, 18]. Með því að meta mörg merki um dystrophic neurites, þar á meðal LAMP1, BACE1 og LT, komumst við að því að jafnstórar skellur hafa færri rýrnun í LNK-754 músum samanborið við burðarefni eða mús sem fengu lonafarnib. Miðlungs lækkun á hlutfalli LAMP1:A 42 á hverja skellu sást samanborið við meiri lækkun á öðrum dystrophic taugafrumumerkjum hjá LNK-754 músum sem fengu LNK-754, hugsanlega vegna þess að hluti af skelltengdu LAMP1 er til staðar í microglia [59 ].

LT safnaðist upp í röskun í kringum skellur í lifandi músarheilavefjum (Mynd 4A), sem sýnir að mjög sýrð síð innkirtla og lýsósóm eru til staðar í dystrophic neurites. Ennfremur sýndum við fram á að LNK-754 meðferð hafði mikil áhrif á að minnka hlutfall LT:TR, samanborið við hlutfall LAMP1:A 42. Byggt á niðurstöðum okkar með LT litun, gerum við tilgátu um að undirmengi LAMP 1-jákvæðar blöðrur sem minnkuðu í LNK-754 músum sem fengu langvarandi meðferð voru sýrð síð innkirtla og lýsósóm.

Mikilvægast er að LNK-754 kom í veg fyrir óeðlilega uppsöfnun BACE1 í röskun. Að hindra virkni BACE1 í taugakvilla á fyrstu stigum A útfellingar bælir myndun nýrra skellu, frekar en vöxt upprunalega veggskjöldsins [18], þannig að svipaður gangur gæti átt sér stað í músum sem fengu LNK-754. Í APP/PS1 músamódelinu nær dystrophic neurites hálendi eftir veggskjöldur radíus upp á 10μm, sem má útskýra með algjöru axon tapi í jafnvægi við dystrophic neurite kynslóð [18]. Jákvæð fylgni á milli LAMP1 og skellubyrði eftir langvarandi LNK-754 meðferð, og LT og veggskjöldstærðar eftir bráða LNK-754 meðferð, gæti stafað af breytingu á jafnvægi milli rýrnunartaps og myndunar, aukningar í fjölda eða stærð lífvænlegra axóna og taugafrumna umhverfis veggskjöldur, eða minnkun á magni stórra veggskjala.

Lykilniðurstaða rannsóknarinnar okkar var að LNK-754 og lonafarnib jók verulega afturábak axonal verslun á endolysosomal hólf. Greint hefur verið frá því að FTI, þar á meðal lonafarnib, auka MT asetýleringu og stöðugleika í krabbameinsfrumulínum [31, 32, 60]. Þess vegna var aukin verslun með endolysosomal hólf í rannsókn okkar hugsanlega miðlað í gegnum hvarfefni sem bera ábyrgð á MT-stöðugleikaáhrifum FTIs. Athyglisvert er að samverkandi áhrif á milli hefðbundinna MT-stöðugleikaefna og FTIs hafa verið vel skjalfest í krabbameinsstillingum [32, 33, 61], sem vekur forvitnilegan möguleika á að svipuð meðferð gæti komið í veg fyrir dystrophic taugafrumamyndun í AD heila. Aukaáhrifin af því að auka niðurbrotsgetu leysisóma og verslun með þessi hólf ýttu líklega undir miðun BACE1 á þroskað leysisóm til niðurbrots.

Það er athyglisvert að bráðameðferð með LNK-754 dró úr vöðvafrumum í öldruðum 5XFAD músum og bætti staðbundið nám og minni hjá hAPP/PS1 músum. Þetta styður tvöfalt hlutverk FTIs í meðhöndlun á AD, með því að hamla A kynslóð og vernda gegn dystrophic taugafrumur og vitsmunalegri hnignun eftir háþróaða skelluútfellingu. Í samræmi við þetta bjargaði haplodeficiency á FTase sérstaklega í APP/PS1 músum vitræna skerðingu, en skortur á FTase eða GGTase minnkaði bæði A útfellingu [62]. Ennfremur hefur verið sýnt fram á að magn farnesýleringar stjórnar synaptic mýkt og hryggþéttleika í hippocampal sneiðum í villigerð músum [63], þannig að farnesýleruð prótein geta sérstaklega breytt synaptic plasticity og örpíplustöðugleika, og þessi hvarfefni gætu virkað óháð öðrum prenýleruðum hvarfefnum sem hafa áhrif á útfellingu veggskjölds.

Þó að við gerum tilgátu um að farnesýleruð hvarfefni sem stjórna stöðugleika örpípla og virkni endólýósa bæti dystrophic taugafrumur og björgunarhegðun í APP/PS1 músinni, þá eru aðrir aðferðir mögulegar. Til dæmis er Rhes lítill GTPase sem gengst undir farnesýleringu og er vitað að það framkallar sjálfsát [64]. Rhes miðlaði hegðun bata í tau erfðabreyttum músum með því að lækka fosfó-tau gildi [9], og á sama hátt gæti Rhes verið ábyrgur fyrir því að bæta minni í LNK754 meðhöndluðu hAPP/PS1 músinni með því að draga úr tau fosfórun (td p-tau ser404), eins og sést. í LNK-754 meðhöndluðum 5XFAD músum, óháð bata af völdum taugafruma.

Farneslyation er mikilvægt fyrir rétta virkni margra lífeðlisfræðilega viðeigandi próteina sem gætu verið ábyrg fyrir að miðla þeim jákvæðu áhrifum sem fram komu í rannsókn okkar. Yfir 32 farnesýleruð hvarfefni voru nýlega auðkennd með efnaskiptamerkingum í æðaþelsfrumulínu úr mönnum [65], og í annarri nýlegri rannsókn voru 11 farnesýleruð prótein auðguð í framheila-taugasértækum FTase knockout músum [63]. Stór fjölskylda próteina sem verða fyrir áhrifum í taugafrumum í framheila af farnesýleringu er Ras GTPases [63], sem miðla mörgum frumuaðgerðum, þar með talið mansal í innkirtlum. Ras prótein eru tengd við meingerð AD; í heilavef eftir slátrun sjúklinga með AD og væga vitræna skerðingu, tengist aukin virkjun Ras boðefna við amyloid meinafræði og hækkuðu magni af straums boðsameindinni ERK [30].

Ennfremur var Ras fjölskyldumeðlimurinn Rhes auðkenndur sem skotmark lonafarnibs til að virkja lýsósóm og draga úr stökkbreyttum tau sameindum [9]. Umritun á taugafrumu FTase útslátt í APP/PS1 músum benti á mTORC1 merkjasendingar og eflingu vinnslu sem ekki er amyloidogenic sem helsti þátturinn í jákvæðum áhrifum á vitsmuni og amyloid meinafræði, hugsanlega miðlað með lækkun á Ras eða Rheb merkjum [30]. Breytingar á Rhes eða Rheb virkni gætu dregið úr A byrði í 5XFAD músum, þó ólíklegt sé að Ras hafi verið algjörlega óvirkt við LNK-754 og lonafarnib þéttni sem notuð var í þessari rannsókn. Nokkur óábyrgð hvarfefni sem ekki eru Ras FTase gætu í staðinn miðlað þeim áhrifum sem komu fram. Til dæmis eykur SNARE próteinið ykt6 verslun með lysosomal hydrolasa og gæti stuðlað að lysosomal virkni [8]. Bein FTase áhrif gætu einnig verið ábyrg, þar sem FTase getur beint bundið örpíplum og haft áhrif á virkni histón deacetylasa HDAC6 og þar með komið í veg fyrir túbúlín afasetýleringu [33].

Ályktanir

Uppstjórnun FTase-boða og próteinfarnesýleringar virðist vera snemma upphafsatburður í AD meinmyndun [30]. Í þessari rannsókn tökum við lyfjafræðilega nálgun til að hindra FTase in vivo í 5XFAD músarlíkani. Í múslíkönum af synucleinopathies og tauopathies, voru eitruð próteinsamstæður hreinsaðar beint með auknu niðurbroti leysis sem framkallað var af FTI meðferð [8, 9]. Aftur á móti gerum við tilgátu um að A kynslóð hafi verið hindruð með óbeinum aðferðum þar sem aukin axonal mansal hindraði dystrophic neurite myndun og BACE1 hækkun. Eftir að skellusjúkdómur hófst dró skammtíma LNK-754-meðferð úr taugakvilla í 5XFAD músum og bætti minni og staðbundna námshegðun í hAPP/PS1 músum.

Niðurstöður okkar veita sönnun á hugmyndafræði um notkun FTIs til að koma í veg fyrir A uppsöfnun og bæta við umfangsmikla vinnu sem hefur sýnt fram á að FTase erfðaáhrif bætir amyloid meinafræði og bjargar vitrænni virkni í AD músalíkönum [30, 62, 66 ]. Sérstök FTase hvarfefni og niðurstreymisleiðir sem bera ábyrgð á svipgerðunum sem komu fram í rannsókn okkar ætti að skýrast frekar í framtíðarrannsóknum. Með því að lækka BACE1 uppsöfnun í taugakvilla með FTI meðferð getur það hægt á útfellingu A 42 á sama tíma og það býður upp á meðferðaraðferð sem forðast aukaverkanir sem eru venjulega séð þegar BACE1 hemlar eru notaðir [67, 68]. Ennfremur, að draga úr amyloid plaque byrði í heilanum mun líklega spá fyrir um klínískan ávinning AD sjúklinga [67], og sem slík gætu FTIs haft mikilvægar lækningalegar afleiðingar fyrir AD.

Viðurkenningar

Við þökkum D. Kirchenbuechler, P. Dluhy og C. Arvanitis frá Center for Advanced Microscopy við Northwestern University fyrir sérfræðiráðgjöf um magngreiningu ónæmisflúrljómunarmynda og gagnlegar umræður og fjármögnunarstuðning frá NIH R01 AG030142. Að lokum þökkum við S. Kemal og J. Popovic frá Vassar rannsóknarstofunni fyrir sérfræðiþekkingu þeirra og aðstoð við lifandi myndgreiningartilraunir og músaflæði, í sömu röð.

Upplýsingar um höfund

Ken og Ruth Davee taugalækningadeildin, Northwestern University Feinberg School of Medicine, Chicago, IL 60611, Bandaríkjunum. 2 BioEnergetics, Boston, MA 02115, Bandaríkjunum. 3 Bial Biotech, Cambridge, MA 02139, Bandaríkjunum. 4 Taugalækningadeild, Harvard Medical School, Cambridge, MA 02139, Bandaríkjunum. 5 Mesulam Center for Cognitive Neurology and Alzheimer's Disease, Northwestern University Feinberg School of Medicine, Chicago, IL 60611, Bandaríkjunum.

Heimildir

1. Hardy J, Allsop D. Amyloid útfelling sem aðalatburður í orsökum Alzheimerssjúkdóms. Trends Pharmacol Sci. 1991;12(10):383–8.

2. Hardy J, Selkoe DJ. Amyloid tilgátan um Alzheimerssjúkdóm: framfarir og vandamál á leiðinni til lækninga. Vísindi. 2002;297(5580):353–6.

3. Selkoe DJ. Sameindasjúkdómafræði Alzheimerssjúkdóms. Taugafrumur. 1991;6(4):487–98.

4. Liu PP, Xie Y, Meng XY, Kang JS. Saga og framvindu tilgáta og klínískra rannsókna á Alzheimerssjúkdómi. Signal Transduct Target Ther. 2019;4:29.

5. Sevigny J, Chiao P, Bussière T, Weinreb PH, Williams L, Maier M, o.fl. Mótefnið aducanumab dregur úr A skellum við Alzheimerssjúkdóm. Náttúran. 2016;537(7618):50–6.

6. Cuddy LK, Prokopenko D, Cunningham EP, Brimberry R, ​​Song P, Kirchner R, et al. A-hröðun taugahrörnun af völdum Alzheimer-tengdrar. Sci Transl Med. 2020;12(563):eaaz2541.

7. Cummings J, Lee G, Ritter A, Sabbagh M, Zhong K. Lyfjaþróunarleiðsla Alzheimerssjúkdóms: 2020. Alzheimers heilabilun (NY). 2020;6(1):e12050.

8. Cuddy LK, Wani WY, Morella ML, Pitcairn C, Tsutsumi K, Fredriksen K, o.fl. Streituvöldum frumuúthreinsun er miðlað af SNARE próteininu ykt6 og truflað af -Synuclein. Taugafrumur. 2019;104(5):869–84.e11.

9. Hernandez I, Luna G, Rauch JN, Reis SA, Giroux M, Karch CM, et al. Farnesýltransferasa hemill virkjar lýsósóm og dregur úr tau meinafræði í músum með tauopathy. Sci Transl Med. 2019;11(485):eaat3005.

10. Mazzulli JR, Zunke F, Tsunemi T, Toker NJ, Jeon S, Burbulla LF, et al. Virkjun á -Glucocerebrosidasa dregur úr meinafræðilegum -Synuclein og endurheimtir virkni lysosomal í miðheilataugafrumum Parkinsons sjúklinga. J Neurosci. 2016;36(29):7693–706.

11. Nixon RA. Hlutverk sjálfsáfalls í taugahrörnunarsjúkdómum. Nat Med. 2013;19(8):983–97. 12. Bonam SR, Wang F, Muller S. Lysosomes sem lækningamarkmið. Nat Rev Drug Discov. 2019;18(12):923–48.

For more information:1950477648nn@gmail.com