Extraosseous kalkun í nýrnasjúkdómum

Fyrir frekari upplýsingar. sambandtina.xiang@wecistanche.com

ÁSTANDUR

Afleiðing langvinns nýrnasjúkdóms og lokastigs nýrnasjúkdóms er meiri hætta á kalsíumútfellingu á öðrum stöðum en beinum. Höfundar þessarar úttektar gera grein fyrir núverandi skilningi á meingerð, framsetningu, greiningu og meðferð þessa hóps sjúkdóma.

LYKIL ATRIÐI

Kölkun utan kölkun er víðtækt hugtak sem nær yfir æðakölkun, mjúkvefskölkun og calciphylaxis, sem allt sést hjá sjúklingum á lokastiginýrnasjúkdómur.

Meingerð kölkun utan beins er virkt ferli sem felur í sér flókið samspil óeðlilegrar blóðsalta, frumuaðgreiningar og vanstjórnun margra lífefnafræðilegra ferla.

Æðakölkun greinist aðallega fyrir tilviljun, en mjúkvefskölkun og kalsífylax eru greind á grundvelli röntgenmynda og klínískrar framsetningar, sem stundum þarfnast vefjasýnis.

Stjórnun er byggð á lággæða sönnunargögnum og felur í sér að viðhalda hlutlausu kalsíumjafnvægi, leiðrétta of stóran fosfatahækkun og hafa stjórn á fylgisjúkdómum. Skurðaðgerðir og aðrar meðferðir sem ekki eru læknisfræðilegar geta hjálpað nokkuð við að meðhöndla kalsípýlax og einkenni mjúkvefja.

NHRONIC NÝRASJÚKDÓMUR, SKILGREGUR sem áætlaður gaukulsíunarhraði (eGFR) undir 60 ml/mín./1,73 m² eða nýrnaskemmdir á byggingu í 3 mánuði, eykst í algengi um allan heim. Talið er að það hafi áhrif á milli 2 prósent og 17 prósent allra fullorðinna og Bandaríkin eru í hámarki þessa algengisviðs.

Þegar langvarandi nýrnasjúkdómur þróast leiðir það til hærri tíðni beinsteinasjúkdóma, kerfislægrar röskun sem felur í sér eftirfarandi:

●Frávik í styrk kalsíums, fosfats, kalkkirtilshormóns (PTH) og D-vítamíns í sermi

● Truflanir á umbrotum í beinum (beinsjúkdómur í nýrum)

● Kalsíumútfelling í bæði æða- og mjúkvef.

Sjúklingar með nýrnasjúkdóm á lokastigi eru í mikilli hættu á fylgikvillum vegna truflana á efnaskiptum beina, sem eru sterklega tengdir aukinni tíðnihjarta- og æðakerfiog dánartíðni af öllum orsökum.

■ NÖFN OG KYNNINGAR

Kölkun utanaðkomandi vefja getur falið í sér bæði æðavef (slagæðar og hjartalokur) og mjúkvef. Ýmis hugtök hafa verið notuð til að lýsa því, byggt á staðsetningu og gerð vefja sem um ræðir (tafla 1), en að undirflokka hann nákvæmlega og rannsaka algengi þess er krefjandi vegna þess að framsetning hans er ólík.

STJÓRUN Á KALSÍUM OG FOSFAT Kalsíum- og fosfatgildum í sermi er haldið undir ströngu eftirliti með eftirlitshormónum sem losna af ýmsum líffærum, með flóknum endurgjöfaraðferðum (Mynd 1).

Athyglisvert er að bæði kalsíum og fosfat stjórnast af sama hormóninu, þ.e. PTH.75 Þegar kalsíumþéttni í sermi er lágt og fosfatmagn í sermi er hátt, losa kalkkirtlarnir meira PTH, sem virkar í nokkrum líffærum til að hækka kalkið og, á heildina, til að lækka fosfatmagnið.

Í nýrum eykur PTH beinlínis endurupptöku kalsíums í fjarpíplum og lykkju Henle og eykur útskilnað fosfats með því að hindra endurupptöku þess í nærpíplum. Einnig í nýrum stjórnar PTH framleiðslu á 1 alfa-hýdroxý-lasa. sem leiðir til aukinnar umbreytingar virks D-vítamíns (1,25-dihydroxycholecalciferol) úr forvera þess, 25-hydroxycholecalciferol. Í þörmum, í þörmum, eykur virkt D-vítamín frásog kalsíums og í minna mæli fosfats, og í beinum hefur það bein áhrif á bæði beinfrumur og beinfrumur, stuðlar að þroska, tjáningu beinagrindarhormóna eins og vefjafrumuvaxtarþáttar 23. (FGF-23), og rétta steinefnavæðingu.

FGF-23 er mikilvægt beinagrindarhormón sem lækkar fosfatmagn með því að stuðla að sóun þess (þ.e. bæla endurupptöku þess) í nýrum, bæla frásog þess í þörmum og, í neikvæðri endurgjöf, lækkar bæði PTH og 1, 25-dihydroxychole-calciferol framleiðsla.3Klotho, prótein sem hefur margvísleg áhrif í marga vefi, auðveldar bindingu FGF-23 við FGF viðtaka 1 í nýrum, sem leiðir til færri fosfatviðtaka í nærliggjandi, króknum píplum, meira fosfat skilst út í þvagi og lægra magn fosfats í sermi. Nettóáhrif þessara milliverkana eru jafnvægi í blóðþéttni kalsíums og fosfats í sermi.

KALSÍUM-FOSFAT ÁS FRÆÐI

Ílangvinnan nýrnasjúkdóm, nýrun tapast smám saman. Meðal skaðlegra áhrifa er hærra fosfatmagn, sem aftur stjórnar framleiðslu FGF-23 af beinfrumum og beinfrumum og leiðir til beinsteinasjúkdóma (Mynd 1). Beinsteinasjúkdómurinn getur byrjað snemma á ferli langvinns nýrnasjúkdóms, þegar eGFR getur samt verið allt að 69 ml/mín/l1,73 m. Á sama tíma er klotho framleiðsla minnkað, þannig að minna FGF.23 binst viðtaka sínum í nýrum minna 1 alfa-hýdroxýlasi og virkt vítamín Dare eru framleidd og meira fosfat endursogast í proximal convoluted tubule.

Eftir því sem langvarandi nýrnasjúkdómur þróast á lokastig, halda FGF-23 gildi að hækka og hækkuninni fylgja aðrar truflanir á kalsíum-fosfataxi eins og umfram PTH losun, minnkuð 1,25-dishy-hydroxy cholecalciferol og aukið sclerostin (hemill beinmyndunar). Saman leiða þessar truflanir til klínískra einkenna sem lýst er hér að neðan.

Æðakölkun

Æðakölkun er virkt ferli sem felur í sér aðgreiningu sléttra vöðvafrumna í æðum. Það byrjar með myndlausri þróun kalsíumfosfat nanókristalla ásamt öðrum kalsíumstýrandi próteinum í slagæðaveggnum.2 Útfelling þessara nanókristalla getur hafist í innri slagæðarinnar nálægt stöðum þar sem kólesteról safnast upp, annaðhvort þróast í miðilinn eða byrjar í fjölmiðlum sjálfum, en sá síðarnefndi er sértækastur fyrir nýrnasjúkdóma.

Í nýrnasjúkdómi á lokastigi á sér stað framgangur æðakölkun fyrr en við venjulega öldrun og er líklega knúin áfram af ofhækkun fosfats, jákvætt kalsíumjafnvægibólga, og regluleysi á milli stjórnandi þátta sem stuðla að kölkun og kölkun. Ítarleg umfjöllun um meingerð æðakölkun er utan viðfangsefnis þessarar greinar og er að finna víðar.

Kölkun mjúkvefja

Kölkun mjúkvefja er nokkuð algeng við langvinnan nýrnasjúkdóm og lokastigsnýrnasjúkdóm, en aðeins lítill hluti sjúklinga þróar æxlisbólga, sem einkennist af gríðarlegu kalsíumfosfatútfellingu á stöðum í kringum lið með tilhneigingu til smááverka.

Æxlisbólga er vel lýst í fjölskyldum, þar sem sjálfhverfa víkjandi arfleifð stafar af fjölda gena, þar á meðal stökkbreytingu með tap á virkni á FGF23 og missense stökkbreytingu á alfa-Klotho, sem stuðlar að fosfatshækkuninni. Blóðfosfahækkun er líklega nauðsynlegur þáttur í þessum fjölskylduformum æxlisbólga, en það getur einnig útskýrt tilvist þeirra í langvinnum og lokastigi nýrnasjúkdóma, sem stafar af staðbundinni vefjaframleiðslu eða frá utanaðkomandi fosfatsöfnun.

KYNNING OG GREINING Blákaþynning er mjög sársaukafull, ólíkt öðrum kynningum (Mynd 2).27 Hún sést oftast í fituþéttum vefjum en getur þróast miðlægt og á botnlangasvæðum, þar með talið kynfærum. Húðskemmdir geta verið breytilegar frá þrengingu til sáramyndunar með skorpumyndun. Greining þess er aðallega klínísk. Vefjasýni úr húð í dýpt undirhúðarinnar getur aðstoðað við greiningu en hefur í för með sér verulegan aðferðaráhættu sem felur í sér aukningu á verkjum, lélegri lækningu og aukasýkingu.

Kölkun í mjúkvef eru aftur á móti venjulega sársaukalaus, nema róteinkenni komi fram vegna massaáhrifa. Þess í stað er venjulega minnkun á hreyfisviði viðkomandi liða, þar af 30 (í lækkandi tíðni) mjöðm, olnbogi, öxl, fótur og úlnlið eru oftast fyrir áhrifum (Mynd 3), 3 Mjúkvefur kölkun hefur tilhneigingu til að vera formlega greind út frá staðsetningu kalsíumútfellingar, auk formfræðilegra lýsinga til að útilokakrabbameinhermir.

Æðakölkun. Hefðbundnir áhættuþættir sem spá fyrir um æðakölkun útskýra ekki að fullu hversu mikið algengi æðakölkun er hjá sjúklingum með langvinnan nýrnasjúkdóm og nýrnasjúkdóm á lokastigi. Sýnt hefur verið fram á að fleiri hugsanlega breytanlegir áhættuþættir sem tengjast nýrnasjúkdómi eða meðferð hans flýta fyrir kölkun (tafla 2)

LÆKNISMEÐFERÐ

Flestar rannsóknirnar hafa beinst að meðferðum sem beinast að æðakölkun, miðað við klínískar afleiðingar þess fyrir hjarta- og æðasjúkdóma. auðvelda nýrnasjúkdóm á lokastigi. Fosfattakmörkun í mataræði, fosfatbindiefni.

Með hliðsjón af aðalhlutverki hækkaðs fosfats og FGF-23 í sjúkdómsvaldandi kölkun utan vöðva, er það að stjórna sermisþéttni fosfats, fyrst með takmörkun á fosfati í mataræði og síðan með fosfatbindiefnum í þörmum, rökrétt og ódýrt stjórnunarval til að koma í veg fyrir æðakerfi. kölkun.

Algengustu fosfatbindiefnin í þörmum eru kalsíumbundin (td kalsíumkarbónat, kalsíumasetat) og eru mikið notuð hjá sjúklingum með langvinnan nýrnasjúkdóm og nýrnasjúkdóm á lokastigi fyrir margar ábendingar.

Hins vegar sýndu fyrri rannsóknir samband á milli meiri kalsíuminntöku og hærri tíðni æðakölkun, og síðari rannsóknir vöktu athygli á þessu sambandi, sem leiddu til ráðlegginga um að nota fosfatbindiefni í þörmum sem ekki eru byggð á kalsíum til að endurheimta eðlilegt fosfatmagn en takmarka kalsíuminntöku til viðhalda eðlilegu kalsíum í sermi.

Fjöldi slembiraðaðra rannsókna á síðustu 20 árum hefur reynt að útkljá umræðuna um fosfatbindiefni sem byggjast á kalsíum og ekki kalsíum og hjarta- og æðasjúkdóma, margar þeirra nota æðakölkun sem staðgönguendapunkt.

IMPROVE-CKD rannsókn36 (Impact of Phosphate Reduction on Vascular End-points in Chronic Kidney Disease) prófaði lanthanumnotkun hjá sjúklingum með langt genginn langvinnan nýrnasjúkdóm (eGFR)< 30="" ml/min/1.73="" m²）="" and="" evaluated="" changes="" in="" aortic="" calcification="" and="" arterial="" stiffness.="" it="" did="" not="" find="" statistically="" significant="" differences="" between="" lanthanum="" compared="" with="" placebo.="" of="" note,="" the="" trial="" was="" limited="" by="" recruitment,="" including="" patients="" with="" normal="" phosphate="" levels="" and="" excluding="" those="" with="" end-stage="" kidney="">

Treat-to-Goal rannsóknin7 hjá sjúklingum með nýrnasjúkdóm á lokastigi í blóðskilun fann minni kransæða- og ósæðakölkun og lægri tíðni blóðkalsíumlækkunar hjá þeim sem voru slembiraðaðir í sevelamer samanborið við kalsíumasetat. Þessar niðurstöður gætu tengst bættri lifunartíðni af öllum orsökum hjá sjúklingum sem eru nýbúnir í blóðskilun, þrátt fyrir lægri tíðni normofosfatlækkunar þegar sevelamer er notað.5,3s Síðari rannsóknir þar sem lanthanumkarbónat var borið saman við kalsíumkarbónat hjá sjúklingum sem voru nýbyrjaðir í blóðskilun, fundu ekki tölfræðilega marktækt. munur á kölkun í hjartagildum.

LANDMARK rannsóknin“ (Útkomarannsókn á lantankarbónati borið saman við kalsíumkarbónat á hjarta- og æðadauða og sjúkdóma hjá sjúklingum með langvinna nýrnasjúkdóm á blóðskilun), sem birt var árið 2021, skoðaði sjúklinga með nýrnasjúkdóm á lokastigi í Japan sem höfðu áhættuþætti fyrir æðasjúkdóma. kölkun sem var slembiraðað til að fá lantan eða kalsíumkarbónat. Það fannst enginn tölfræðilega marktækur munur

í tíðni dánartíðni af öllum orsökum eða hjarta- og æðasjúkdómum milli hópanna tveggja, þó tíðni atburða væri lág. Ennfremur, samanborið við Bandaríkin, hefur Japan minni kalsíuminntöku í fæðunni, meiri notkun á slagæðafistlum til skilunaraðgangs og mismunandi skimunaraðferðir á hjarta- og æðakerfi, sem gætu takmarkað víðtækt notagildi niðurstaðnanna. Í stuttu máli stangast gögn á um hvort fosfatbindiefni í þörmum sem ekki eru byggð á kalsíum séu betri en kalkbindiefni til að koma í veg fyrir æðakölkun og hjarta- og æðasjúkdóma.

Beineyðandi efni

Pýrófosföt (bisfosfónöt), algengasti lyfjaflokkurinn til að koma í veg fyrir beinupptöku, hindra virkni beinþynningar og sum þessara lyfja framkalla einnig frumudauða. Bisfosfónöt eru ýmist geymd í beinum eða hreinsuð af nýrum.

Sterk gögn eru til um notkun þessa lyfjaflokks í beinasjúkdómum hjá sjúklingum á fyrstu stigum langvinns nýrnasjúkdóms (eGFR > 35 ml]mín/1,73 m), en gögn eru verulega takmörkuð hjá þeim sem eru með langvinnan nýrnasjúkdóm á stigi 4 eða 5. -stigs nýrnasjúkdóms, og það eru fræðilegar áhyggjur af öryggi. Bisfosfónötum er sjaldnar ávísað hjá þessum síðarnefndu þýðum, hugsanlega vegna áhyggjuefna um eiturverkanir, þar sem þessi lyf eru skilin út um nýru. Tilkynningar um versnandi nýrnasjúkdóm eða nýrnaskaða eru til fyrir flest lyf í bisfosfónatflokknum, en stærri athugunarrannsóknir hafa leitt í ljós að bisfosfónöt til inntöku eru nokkuð örugg við langt genginn langvinnan nýrnasjúkdóm, þó að bisfosfónatneytendur hafi 14 prósent meiri hættu á framgangi langvinns nýrnasjúkdóms. .

Forðast skal Zoledronsýru, öfluga blöndu í bláæð ef eGFR er minna en 30ml/mín/1,73 m², í ljósi sterkari tengsla við bein pípuskaða,bráðum nýrnaskaða, og versnandi eGFR.s Pamidrónat er almennt ákjósanlegur lyfjaform í bláæð fyrir sjúklinga með langt genginn langvinnan nýrnasjúkdóm, venjulega gefið í lægri skömmtum eða gefið í lengri tíma. Mjög sjaldan getur fallið focal segmental glomerulosclerosis komið fram.

Sýnt hefur verið fram á að bisfosfónöt lækka bæði heildar æðakölkun og dánartíðni af öllum orsökum í ákveðnum hópum (td sjúklingum með beinþynningu eða krabbamein), en ekki tíðni hjarta- og æðasjúkdóma.* Etidronat, fyrstu kynslóðar bisfosfónat, er nú hætt vegna mikillar tíðni af osteomalacia, var notað til að meðhöndla mjúkvefskölkun, f-9 Eti-gjafar minnkaði einnig æðakölkun í rottulíkönum af langvinnum nýrnasjúkdómum, en rannsóknir á mönnum sýndu minnkaða kransæðakölkun hjá sjúklingum með langt genginn langvinnan nýrnasjúkdóm og lokastig nýrnasjúkdómur.4-5i Nýrri bisfosfónöt hafa takmarkaðar upplýsingar um áhrif þeirra á æðakölkun í nýrnasjúkdómum á lokastigi, þar sem ein rannsókn á alendrónati sýndi enga bata í kransæðakölkun.

Denosumab, RANK bindilhemill (RANK stendur fyrir receptor activator of nuclear factor kappa B) sem kemur í veg fyrir þroska beinþynninga, hefur ekki verið rannsakað við kölkun mjúkvefja. Litlar tilraunarannsóknir hafa skoðað áhrif denosumabs á æðakölkun hjá mönnum og hafa gefið til kynna að það gæti hægt á kransæðakölkun, en þessu hefur verið mótmælt í öðrum rannsóknum. Fleiri rannsóknir eru nauðsynlegar til að ákvarða klínískt mikilvægi þessara niðurstaðna. Okkur er ekki kunnugt um neinar rannsóknir sem hafa skoðað denosumab í mjúkvefskölkun eða calciphylaxis.

Teriparatid er tilbúið samsetning PTH. Einu vísbendingar um notkun þess til að meðhöndla æxlisbólga koma frá tilfellum og engar stórar rannsóknir hafa skoðað notkun þess við nýrnasjúkdóm á lokastigi til að koma í veg fyrir kalkkölkun í æðum.

Kalsímalyf

Kalsímalyf eru lyf sem bindast ósamsteypum við kalsíumskynjunarviðtakann á kalkkirtilsfrumum til að bæla losun PTH fyrir tiltekið kalsíummagn í sermi.

Cinacalcet, algengasta lyfið í þessum flokki, hefur verið rannsakað ítarlega við afleidd kalkvakaóhóf í 2 rannsóknum, EVOLVEs (Evaluation of Cinacalcet Hydro-chloride Therapy to Lower Cardiovascular Events) og ADVANCE (A Randomized Study to Evaluate the Effects of Cinacalcet plus Low) -D-vítamínskammtur við æðakölkun hjá einstaklingum með langvinnan nýrnasjúkdóm sem eru í blóðskilun). Það sýndi ekki bata í kölkun ósæðar eða minnkun á hjarta- og æðasjúkdómum eða dánartíðni af öllum orsökum þrátt fyrir bata á PTH-gildum í sermi. Aftur á móti fann nýlegri metagreining á notkun cinacalcets við nýrnasjúkdómum á lokastigi ávinning í skilmálar af lægri tíðni dánartíðni af öllum orsökum og hjarta- og æðadauða. Önnur kalsímalyf hafa aðeins verið rannsökuð í dýralíkönum og því eru klínísk áhrif þeirra á menn óákveðin.

Natríumþíósúlfat

Natríumþíósúlfat er eldra lyf meðandoxunarefnieiginleikar sem hafa verið notaðir utan merkimiða í mörg ár við kalsíumsjúkdóma eru ma. ing æðakölkun og calciphylaxis. Það var nýlega kerfisbundið endurskoðað við meðhöndlun á calciphylaxi, með misvísandi niðurstöðum.

Nýlega sýndi slembiröðuð klínísk rannsókn minnkun á kalkkölkun og slagæðastífleika með natríumþíósúlfati samanborið við lyfleysu í kalsifýlaxi. Væntanlegar og slembiraðaðar rannsóknir sem eru í gangi munu vonandi gefa skýrleika um ávinning natríumþíósúlfats við æðakölkun og kalsífylax. Í lítilli tilvikaröð hefur lyfið sýnt framfarir á einkennabyrði í mjúkvefskölkun í öxl og mjöðm, með afturhvarfi að hluta.

K-vítamín

K-vítamín er ómissandi þáttur fyrir karboxýleringu fjölmargra próteina, þar á meðal sumra sem hamla æðakölkun, svo sem Gla prótein. framfarir á karboxýleringar staðgöngumerkjum með viðbótum.

Warfarín, K-vítamín mótlyf, flýtir fyrir kölkun í miðlægum slagæðum, sérstaklega við nýrnasjúkdóm á lokastigi.65 Ennfremur hefur warfarín verið auðkenndur athugull jónabandamaður sem áhættuþáttur fyrir kalsifýlax og lágt magn karboxýleringar á Gla próteini í fylki tengist calciphylaxis í lokastigi nýrnasjúkdóms. Hinn grunur leikur á að warfarín geti stuðlað að kalsifýlaxi er með því að hindra K-vítamín háða karboxýleringu á Gla próteini, steinefnabindandi utanfrumupróteini sem kemur í veg fyrir kalsíumútfellingu í slagæðum.

Nokkrar 3. stigs rannsóknir eru gerðar til að ákvarða ávinninginn af K-vítamínuppbót við æðakölkun og cal ciphylaxis, þó nýleg rannsókn á sjúklingum með 4. stigs langvinnan nýrnasjúkdóm hafi ekki sýnt framfarir á æðastífleika með K-vítamín viðbót. Það eru engar núverandi rannsóknir sem skoða æxlisbólga og K-vítamín viðbót.

Nýjar meðferðir, ólæknisfræðileg meðferð SNF472, myoinositol hexaphosphate sem hindrar vöxt hýdroxýapatits, hefur sýnt loforð í fyrstu klínískum rannsóknum við minnkun á magni kalsíums í kransæðum, en vefjaósérhæfðir basískir fosfatasahemlar eru á fyrri stigum þróunar.

Magnesíum- og D-vítamínuppbót við langvinnum nýrnasjúkdómum og nýrnasjúkdómum á lokastigi hefur náð misjöfnum árangri við að koma í veg fyrir kalkkölkun í æðum, þó þörf sé á fleiri rannsóknum til að staðfesta klínískt notagildi þess.70,7i Sérstaklega þýðingu fyrir kalkkölkun í mjúkvef, skurðaðgerð. , og súrefnismeðferð með háþrýstingi lofar miklu sem viðbótarmeðferð við áðurnefndum læknismeðferðum.