Þróun og framfarir MRNA bóluefna í meðferð sortuæxla: Framtíðarhorfur

Ágrip: mRNA bóluefni sem kóða æxlismótefnavaka geta hugsanlega gert ónæmiskerfi hýsilsins gegn krabbameinsfrumum, aukið mótefnavakakynningu og ónæmissvörun. Frá því að COVID-19 heimsfaraldurinn braust út hefur áhugi á mRNA bóluefnum farið vaxandi þar sem bólusetning gegn veirunni þjónaði sem ráðstöfun til að takmarka útbreiðslu sjúkdóma. Í ljósi þess að ónæmismeðferð hefur verið hornsteinn sortuæxlameðferðar undanfarna áratugi, gæti frekari meðfædd ónæmisaukning með markvissum mRNA bóluefnum verið næsti lykilafrek í sortuæxlameðferð. Forklínískar upplýsingar sem koma frá músakrabbameinslíkönum hafa þegar gefið vísbendingar um getu mRNA bóluefna til að framkalla ónæmissvörun hýsils gegn krabbameini. Þar að auki hefur sértæk ónæmissvörun sést hjá sortuæxlissjúklingum sem fá mRNA bóluefni, á meðan nýleg KEYNOTE-942 rannsókn getur leitt í ljós að mRNA-4157/V940 bóluefninu er innlimað í sortuæxlismeðferðaralgrímið, ásamt ónæmiskerfi. hindrun eftirlitsstaða. Eftir því sem fyrirliggjandi gögn eru prófuð og endurskoðuð frekar, eru rannsakendur þegar að öðlast eldmóð um þessa nýju, efnilegu leið í krabbameinsmeðferð

Leitarorð: mRNA; bóluefni; sortuæxli; krabbamein; ónæmismeðferð

cistanche viðbót bætur - Antitumor

1. Inngangur

Síðan mRNA var uppgötvað og viðurkennt sem ómissandi og öflugur genaumritunarmiðlari [1], hefur tilbúnum tjáningu próteina í frumuræktun og músalíkön verið notuð mikið í krabbameinsrannsóknum [2-4]. Á árunum 1990–2000 voru gerðar nokkrar tilraunir til að þróa mRNA byggt krabbameinsbóluefni á forklínískum vettvangi, með því að nota framkallaða tjáningu á þekktum krabbameinsmótefnavaka eins og krabbameinsmótefnavaka (CEA) og glýkóprótein 100 (gp100). [5–7]. Engu að síður höfðu mRNA-undirstaða bóluefni ekki verið tekin að mestu leyti inn í klínískar framkvæmdir fyrr en COVID-19 heimsfaraldurinn braust út, aðallega vegna skorts á fullnægjandi vísindalegum og tæknilegum úrræðum til að tryggja ónæmisvaldandi áhrif þeirra sem og stöðugleika þeirra [8 ,9]. Á síðustu áratugum jókst sérfræðiþekking varðandi framleiðslu mRNA bóluefna smám saman, sem gerði þeim að lokum kleift að verða aðal verndaráfanginn gegn nýlegum heimsfaraldri [8,9]. Reyndar, í gegnum árin 2020–2021, voru Pfifizer og Moderna mRNA bóluefni rannsökuð í klínískum rannsóknum, voru opinberlega samþykkt og voru gefin almenningi í viðleitni til að takmarka útbreiðslu veirunnar og draga úr alvarleika klínískra einkenna hennar hjá sýktum. einstaklingar [10–12]. Í þessu samhengi hefur vísindalegur áhugi á mRNA bóluefnum sem æxlishemjandi meðferð verið endurvakin. mRNA bóluefni miðla mótefnavakakynningu, þar sem þau eru innlimuð af dendritic frumum, sem þar af leiðandi tjá bóluefniskóðaða krabbameinsmótefnavaka á yfirborði þeirra og framkalla þannig frumudrepandi CD8 plús sem og hjálpar CD4 plús frumuvirkjun á sama tíma og auka losun bólgumiðla [13] . Þess vegna tákna þau efnilega leið til að koma erfðafræðilegum upplýsingum til ónæmisfrumna án þess að trufla kjarna DNA uppbyggingu eða hafa varanlega áhrif á frumupróteintjáningu, þar sem mRNA kemst ekki inn í frumukjarna, sem gæti valdið hættulegum stökkbreytingum [8,9,14 ,15]. Að auki getur mRNA verið flutt án veiru- eða plasmíðferja, er náttúrulega leyst upp af hýsilfrumunni og er ódýrara að framleiða samanborið við DNA-tengd meðferð, sem gerir enn öruggari gjöf og stórfellda framleiðslu [8,9,13, 16,17]. mRNA bóluefni má gefa ex vivo; frumur sem gefa mótefnavaka - eins og dendritic frumur - eru einangraðar frá sjúklingnum, ræktaðar með mRNA bóluefninu til að framkalla tjáningu mRNA-kóða mótefnavaka, og loks aftur kynntar til hýsilsins. Önnur aðferð felst í beinni gjöf mRNA bóluefnisins til sjúklingsins og krefst tryggrar bóluefnisbyggingar, sem er möguleg með samþættingu stöðugleika katjónískra fléttna eins og prótamíns (resínlíkt basískt prótein) og fjölliða eins og pólýetýlenimíns [8,9 ,18]. Nýlegri tækniframfarir hafa leitt til þróunar lípíð nanóagna sem notaðar eru sem mRNA ferjur, sem flytja mRNA á öruggan hátt inn í umfrymið, þar sem þær eru bæði stöðugar og viðkvæmar fyrir innfrumumyndun, án þess að trufla hlaðna mRNA virkni [8,9,18]. Undanfarna áratugi hefur framleiðsluferlið við mRNA bóluefni verið rannsakað mikið og betrumbætt. Umritun mRNA sameindarinnar sem um ræðir er framkvæmd in vitro, byggt á DNA röðinni sem kóðar markmótefnavakann, en sá síðarnefndi er felldur inn í línugerð plasmíð [8,9,18]. Eftir að hafa sloppið við niðurbrot af völdum utanfrumu RNasa (ensím sem brjóta niður mRNA), fer hluti af mRNA sem gefið er inn í umfrymi markfrumunnar með frumufrumu, til að þýða það yfir í prótein með ríbósóma vélinni. Próteinið sem myndast getur annað hvort losnað utan frumu eða flutt og afhjúpað á utanfrumuyfirborðinu, tengt MHC (major histocompatibility complex) flokki I eða II próteinum [8,9,18]. Eins og áður hefur komið fram er stöðugleiki lykillinn að skilvirkri mRNA bólusetningu, í ljósi veikburða eðlis mRNA og mikillar tilvistar utanfrumu RNasa. Hægt er að búa til öflugt mRNA bóluefni með því að setja 50 og 30 óþýdd svæði, sem ná yfir kóðunarsvæðið, sem kemur í veg fyrir niðurbrot þess. Lokun með metýleringu á 50 svæðinu og festingu pólý(A) hala (röð margra adenósínmónófosfata) við 30 svæðið, eru bæði notuð til að koma á stöðugleika mRNA röðarinnar enn frekar [8,9,18]. mRNA-undirstaða meðferðir hafa víðtæka möguleika; þau geta verið notuð gegn illkynja sjúkdómum, smitsjúkdómum og ofnæmi. Í krabbameinslækningum er markmið mRNA bólusetningar, óháð inngjafaraðferð eða kóðuðu röð, að magna upp ónæmiseftirlit og styrkja ónæmiskerfi hýsilsins gegn krabbameinsfrumum [8,9,16,18]. Markprótein sem eru kóðað af mRNA bóluefnisröðum sem rannsökuð eru á sviði krabbameinsfræði tilheyra einum af þremur meginflokkum: 1. Nýmyndunarvaka eða stökkbreytt próteinform sem er eingöngu tjáð af æxlinu, vegna DNA breytinga, annarrar mRNA skeytings eða breytinga eftir umritun. Þau einkennast af mikilli og æxlissértækri ónæmingargetu og geta tengst æxlisgerð eða jafnvel verið sérsniðin, sjúklingasértæk mótefnavaka [19]. 2. Æxlistengdir mótefnavakar, sem geta fundist á venjulegum vefjum, tjáning þeirra víkur magn eða uppbyggingu frá venjulegu mynstrum, svo sem MAGE-A3 (MAGE fjölskyldunúmer A3), NY-ESO-1 (flögulaga vélinda í New York frumukrabbamein 1), týrósínasi, TPTE (transhimnu fosfatasi með tensín samsvörun) og gp100 [20]. 3. Bólgumiðlar, annaðhvort kemokín sem skiljast út utan frumu eins og IL-12 (interleukin-12) og GM-CSF (kyrninga-átfrumna nýlenduörvandi þáttur), eða tjáð á frumuyfirborði eins og TLR4 (tollur). -líkur viðtaki 4) [21]. Einangrun á ofangreindum próteinum og mRNA röðum, og þekking á ónæmisvaldandi nýmótefnavaka og samsvarandi DNA breytingum, hefur gert kleift að búa til viðeigandi DNA sniðmát sem hægt er að nota við framleiðslu ýmissa mRNA bóluefna, sem hægt er að nota á ýmsar gerðir af illkynja sjúkdómar [8,9,16,18,21]. Ónæmiseftirlitshemlar eru einstofna mótefni sem miða að sérstökum viðtökum á yfirborði ónæmis- eða illkynja frumna, sem gera óvirkjanir á frumudrepandi T eitilfrumum hýsilsins sem æxlisfrumurnar geta framkallað. Slík lyf (td pembrolizumab, nivolumab, ipilimumab) hafa gjörbylt krabbameinsmeðferð síðan 2010, aukið meðferðarlíkur fyrir ýmis æxli, framkallað varanleg hlutlæg svörun og lengt verulega lifun sjúklinga [22]. Meira um vert, ónæmismeðferð varð helsta meðferðin fyrir sjúklinga með æxli sem ekki eru næmir fyrir krabbameini eins og sortuæxli, sem gefur þolanleg og árangursrík meðferðarmöguleika [22]. Hins vegar getur ónæmisflótti enn átt sér stað; Eins og sýnt er af gögnum úr klínískum rannsóknum munu 50 prósent og 64 prósent sortuæxlissjúklinga, jafnvel undir öflugri samsetningu ipilimumabs og nivolumabs, upplifa versnun sjúkdómsins 1 og 5 árum eftir að meðferð er hafin, í sömu röð [23]. Undirliggjandi ónæmiskerfi gegn ónæmismeðferð má draga saman sem hér segir:

1. Minni tjáning marksameinda, eins og PD-L1 (forritaður dauðabindill 1) af krabbameinsfrumum, truflar virkni and-PD-1 (forritaðs frumudauðaprótein 1) mótefna. And-PD-1 lyf, eins og nivolumab og pembrolizumab, eru hönnuð til að hamla ónæmisbælandi víxlverkun milli ónæmis- og illkynja frumna, sem er miðlað af tengingu milli PD-1, tjáð af T eitilfrumum, og PD -L1, tjáð af illkynja frumum. Þar af leiðandi hefur lítil PD-L1 tjáning verið talin benda til frumviðnáms [24,25].

cistanche jurt-Æxlishemjandi

2. Lítil nýmótefnavaka byrði illkynja frumna. Nýmótefnavakar eru sértækir æxlismótefnavakar, sem koma frá erfðafræðilegum breytingum sem æxlið ber með sér; því hærra sem stökkbreytingarálag æxlis er, því meiri fjölbreytni breyttra mótefnavaka sem koma fram á yfirborði krabbameinsfrumna. Þessir breyttu krabbameinsmótefnavakar eru viðurkenndir sem framandi af ónæmiskerfinu hýsilsins, sem eykur ónæmisíferð og frumueiturhrif. Æxli sem bera takmarkaða nýmótefnavaka geta farið fram úr ónæmiseftirliti og bregst síður við ónæmiseftirlitshemlum [26,27].

3. Ónæmisbæling. Það hefur komið í ljós að krabbameinsfrumur, en einnig mergfrumur, stroma frumur í æxli og CD4 plús T-eitilfrumur, geta leitt til óvirkjunar ónæmisfrumna með því að stuðla að útskilnaði bælandi frumuefna eins og IL-10 (interleukin{{ 4}}) og önnur efnamiðlari eins og TGF-beta (æxlisvaxtarþáttur beta), sem hindra íferð og mögnun ónæmisfrumna og framleiðslu á bólgusýtókínum [28-30]. Í þessu samhengi stefnir mRNA bólusetningin að því að verða dýrmæt viðbót við ónæmiseftirlitshemla, sem snúa við ónæmisferlum (Mynd 1). Mótefnavaka sem skiptir sköpum fyrir örvun ónæmiskerfisins (þar á meðal bæði sjúklinga- eða æxlisgerða sértæka nýmótefnavaka og æxlistengda mótefnavaka) sem kóðuð eru af mRNA bóluefni geta verið tjáð á frumuyfirborði frumna sem sýna mótefnavaka, sem auðveldar greiningu á æxlishreiðrum af hýsilónæminu. kerfi, óháð meðfæddri æxlisnýmótefnamyndun eða PD-L1 tjáningu [8,9,16]. Samhliða því gætu mRNA bóluefni sem kóða ónæmisvirkjun tengdar sameindir, eins og IL-12, IFN (interferón-alfa), GM-CSF og TLR4, getað komið á móti ónæmisbælingu af völdum krabbameinsfrumna með því að endurheimta virkni ónæmisfrumna og framleiðslu bólgumiðla [8,9,16]. Reyndar, í nýlega birtri tilraun, mRNA bóluefni sem kóðar fyrir einkeðju IL-12 (samruni IL-12p40 og IL12p35 undireininga), IFN-, GM-CSF og IL{{39 }}sushi (samruni IL-15 við sushi lén IL-15 viðtakans), tókst að sigrast á mótstöðu gegn and-PD-1 meðferð í múslíkani með ristilkirtilkrabbameini, sem framkallaði æxli rýrnun og lengir lifun meðhöndluðu músanna [31]. Í kjölfarið hefur samhliða gjöf mRNA bóluefna og ónæmiseftirlitshemla orðið forvitnileg framtíðarmeðferðaraðferð [8,9,16]. Markvissri ónæmismeðferð hefur verið beitt með góðum árangri við sortuæxli, æxli með vel þekkt tengsl við ónæmiskerfið [32]. Hins vegar eru sortuæxli með meinvörpum enn banvænn sjúkdómur fyrir umtalsverðan hluta sjúklinga, sem gerir það að verkum að þörf er á frekari rannsóknum fyrir afgerandi meðferð. Ónæmisvaldandi mRNA bólusetning gæti orðið næsta mikilvæga skrefið í átt að þessu markmiði. Í þessari umfjöllun reynum við að lýsa nýlegum forklínískum og klínískum gögnum varðandi mRNA bóluefni í sortuæxlameðferð, sem og framtíðarhorfum og hugsanlegum notkunum.

Mynd 1. Skýringarmynd af milliverkun mRNA bóluefnis við ónæmiskerfið, með það að markmiði að auka ónæmiseftirlitsstöð ónæmismeðferðar. TMB: Æxlisstökkbreytingabyrði, ICIs: Ónæmiseftirlitshemlar.

2. Forklínísk sönnunargögn

mRNA bóluefni hafa verið metin í forklínískum músakrabbameinslíkönum í ýmsum tilraunum (tafla 1). Sýnt hefur verið fram á að stöðugleiki með lípíð kalsíumfosfat nanóögnum (LCPs) bætir skilvirkni mRNA bóluefnis sem kóðar gp100 og tyrosinasa-tengt prótein 2 (TRP-2) sem var gefið með ónæmishæfum músa B16F10 sortuæxlum. Bólusetning olli marktækum æxlissamdrætti, en lengdi á meðan lifun meðhöndluðu músanna [33].

Tafla 1. mRNA bóluefni sem meðferð við sortuæxlum: Forklínískar upplýsingar.

Árið 2018, Wang o.fl. [34] greint frá árangursríkri in vitro flutningi á dendritic frumum með LCP byggt bóluefni sem inniheldur mRNA sem kóðar tyrosinasa tengt prótein 2 (TRP-2) og þagga niður RNA (siRNA) sem miðar að PD-L1 tjáningu. TRP-2 er prótein sem miðlar nýmyndun melaníns í sortufrumum og hefur verið greint frá því að það veiti sortuæxli frumuþol gegn DNA-skemmandi efnum þegar þau eru oftjáð [38]. Þegar sortuæxlalíkön úr músum voru bólusett beint jókst CD8 plús T eitilfrumumyndun í eitlum, æxlismassa og milta samanborið við ómeðhöndluð dýr. T-eitilfrumusértæk viðbrögð við TRP-2 voru aukin, en PD-L1 (forritaður dauðabindill 1) tjáning var í raun slegin niður. Æxlisvöxtur seinkaði verulega hjá dýrum sem fengu meðferð, sem og vöxt krabbameins eitla. Athyglisvert er að bólusetning með samsetningu TRP-2-sem kóðar mRNA og siRNA seinkar áberandi æxlisvexti samanborið við samhliða gjöf TRP-2 mRNA bóluefnis og and-PD{{22} } (forritað frumudauðaprótein 1) einstofna mótefni. Það kom einnig fram að LCP-myndanir virtust stuðla að þroskun tannfrumna, með aukinni losun kalsíums innanfrumu. Annað LCP-undirstaða mRNA bóluefni, sem kóðar einnig TRP-2, tókst að síast inn frumur sem sýna mótefnavaka (APC) með átfrumum, framkalla öfluga virkjun T-frumna og stuðla að toll-like receptor 4 (TLR4)-miðluðum merkjum og bólgum. losun cýtókína við inndælingu undir húð í sortuæxlum úr múslíkönum. Þar af leiðandi seinkaði æxlisvexti töluvert hjá músum sem fengu bóluefni í samanburði við ómeðhöndlaða viðmiðunarhópa [35]. Sýnt hefur verið fram á að inndæling í æxli á samsettu bóluefni sem inniheldur tilbúið fosfórþíóat-breytt CpG oligodeoxýnukleótíð (CpG-ODNs) eykur ónæmissvörun og mRNA sem kóðar fyrir sértæka sortuæxli nýmótefnavaka í samsettum músamódelum, hamlar sortuæxlum auk CD4 ónæmis og CD8 ónæmissíun. auk eitilfrumna [36]. Í nýlega birtri tilraun tókst mRNA sem kóðar TRP-2 og eggjahvítuprótein, eggjahvítuprótein sem sýnt hefur verið fram á að efla nýmótefnavakaþekkingu með frumudrepandi eitilfrumum [39], afhent í eitla í múslíkönum sortuæxla, að stuðla að frumudrepandi frumuviðbrögðum. með CD8 plús T frumum. Samhliða því, ásamt and-PD-1 hemli, sáust algjör svörun hjá 40 prósentum meðhöndlaðra músa. Sýnt hefur verið fram á að bólusetning leiði til langtíma ónæmisminni í endurteknum tilraunum, þar sem æxlisvöxtur með meinvörpum var hindraður í bólusettum dýrum [37].

cistanche tubulosa-bæta ónæmiskerfið

3. Klínísk sönnunargögn

mRNA bóluefni hafa verið gefin langt gengnum sortuæxlissjúklingum í tengslum við nokkrar fasa I/II klínískar rannsóknir (tafla 2). Strax árið 2006 hefur bóluefni sem samanstendur af samgengum einfrumu-afleiddum dendritic frumum, ex vivo hlaðnar samgenu æxlis-mRNA, verið sprautað í hnúð eða í húð í 22 illkynja sortuæxlissjúklinga. Bóluefnasértæk ónæmisviðbrögð, sem einkenndust af stækkun T-eitilfrumna og myndun interferóns, sáust reyndar hjá níu af hverjum 19 sjúklingum, metin með T-frumufjölgun/interferón-ELISPOT prófum, sem og í 8/18 sem voru metin með seinkun á ofnæmisviðbrögðum [40]. Gjöf í húð eða í hnút olli ónæmissvörun hjá 70 prósentum (7/10) og 25 prósentum (3/12) sjúklinga sem fengu meðferð [40]. Síðar [41] var tilkynnt um ónæmissértæk CD4 plús og CD8 plús T frumu svörun gegn nýmótefnavaka sem kóðað er af mRNA bóluefninu meðal níu þeirra sem svöruðu; T-frumur sjúklinga sem voru einangraðar eftir bólusetningu gátu framleitt ýmsa T-frumuklóna sem bregðast sérstaklega við dendritic frumum, en tekið var fram fjölbreytt úrval af T-frumuviðtökum sem endurspegla litróf bóluefnis nýmótefnavaka. Bein gjöf í húð á prótamín-stöðuguðu mRNA sem kóðar fyrir sortuæxli mótefnavaka (Melan-A, Tyrosinase, gp100, MAGE-A1, MAGE-A3, Survivin) til 21 sjúklinga með sortuæxli með meinvörpum [42] þolaðist vel og olli engum aukaverkunum af stigi 3 eða hærra. Áberandi var blóðrásin á eftirlits- og mergbælingafrumum takmörkuð hjá bólusettum sjúklingum. Sértæk T eitilfrumna ónæmisviðbrögð gegn mótefnavaka bóluefnis komu fram hjá tveimur af hverjum fjórum sjúklingum sem hægt var að meta, og full svörun sást hjá einum af hverjum sjö sjúklingum með mælanlegan sjúkdóm.

Tafla 2. mRNA bóluefni við meðferð sortuæxla: Klínísk gögn.

TriMix mRNA bóluefnið, sem samanstendur af mRNA sem kóðar fyrir CD40 bindil (T hjálparfrumu yfirborðsprótein, miðlar mótefnavaka-sértæk viðbrögð), virkum tolllíkum viðtaka 4 (blóðmyndandi og ekki blóðmyndandi frumuyfirborðsmótefnavaka sem miðlar viðurkenningu á utanaðkomandi og innrænum mótefnavakum), og CD70 (tumor immune checkpoint antigen), hefur verið prófað í ýmsum rannsóknum. Í tilraunarannsókn [43] voru sjálfgengar TriMix-rafstungur dendritic frumur transfected með mRNA sem kóðar fyrir sortuæxli tengd mótefnavaka (MAGE-A3, MAGE-C2, tyrosinase, eða gp100), samtengdar með HLA flokki II merki. Smitaðar dendritic frumur voru gefnar á öruggan hátt til 35 stigs III/IV óaðgerða sortuæxlissjúklinga, en engin hlutlæg svörun samkvæmt RECIST viðmiðunum sást. Eftir viðbótar IFN- -2b gjöf upplifðu 1/17 metanlegir sjúklingar svörun að hluta en 5/17 sýndu stöðugan sjúkdóm. Húðsýni sem gerðar voru á 21 sjúklingi eftir fjórðu TriMix-DCs inndælingu sýndu íferð með bóluefnissértækum T-eitilfrumum í 12 þeirra. Sérstaklega hefur verið sýnt fram á að samgenga bólusetning með TriMix-DCs þíða með sortuæxlum tengdum mótefnavaka (MAGE-A3, MAGE-C2, tyrosinasa, gp100) getur valdið stækkun T-eitilfrumna sem stýrðar eru af bóluefni, sem finnast bæði í útlægum blóðsýnum í 11 /14 og í vefjasýni úr húð hjá 12/14 sjúklinga sem fengu metin meðferð [44]. Meðal 14 sjúklinga sem hægt var að meta komu fram tveir heilir og ein hlutlæg svörun að hluta, en aðrir 4/14 sjúklingar sýndu stöðugleika í sjúkdómnum. PFS og OS voru mismunandi frá 1,8 til 51 mánuði og 6,4 til 51 mánuði, í sömu röð; en engin sterk tengsl milli klínískrar niðurstöðu og ónæmissvörunar sáust í rannsókninni [44]. Tilkynnt hefur verið um að TriMix bólusetning framkalli metanleg ónæmissvörun hjá 4/10 sjúklingum með sortuæxli á langt stigi sem fá háskammtaáætlun og hjá 3/9 sjúklingum sem fengu lágskammtaáætlun, í ASCO 2019 [47].

Superman jurtir cistanche-antitumor

Sama TriMix-DC-MEL bóluefni, byggt á mRNA sem kóðar fyrir fjóra sortuæxli tengda mótefnavaka (tyrosinasa, gp100, MAGE-A3 og MAGE-C2), hefur einnig verið sameinað með ipilimumab gjöf í 30 langt komnum sortuæxlissjúklingar [46]. Tilkynnt var um fimm ára heildarlifun og lifunartíðni án versnunar var 28 prósent og 18 prósent í sömu röð. Mat á ónæmissvörun með því að endurheimta einkjarna frumur í útlægum blóði (PBMC) og mat á auðgun sortuæxla bóluefnis mótefnavaka var framkvæmanlegt fyrir 15/30 sjúklinga (4/15, 4/15 og 2/15 með CR, PR og SD, í sömu röð). Ónæmissvörun við bóluefninu kom fram hjá 12/15 sjúklingum og var marktækt tengd klínískum hlutlægum svörum, var sterkari hjá sjúklingum með að hluta og fullkomna svörun samanborið við sjúklinga með stöðugan eða versnandi sjúkdóm. Sérstaklega kom í ljós að heildarlifun tengdist hlutfalli CD8 plús T frumuvirkjunar hjá ónæmissvörunum [46]. Bólusetning með samgengum dendritic frumum hlaðnar mRNA sem kóðar fyrir sortuæxlissértæka mótefnavaka (MAGE-A1, -A3, -C2, tyrosinasa, MelanA/MART-1 eða gp100), og HLA flokki II miðunarröð, hefur einnig verið metið hjá 30 skornum stigs III/IV sortuæxlissjúklingum [45]. Tilkynnt miðgildi lifunar án bakslags var tæp tvö ár (22 mánuðir; 95 prósent CI 12-32 mánuðir). Þegar það kom út voru tólf sjúklingar látnir og fjögurra ára heildarlifun var 70 prósent. Miðgildi heildarlifunar náðist ekki. Í tilraun til að víkka litróf sortuæxla tengdra nýmótefnavaka sem notað er á mRNA bóluefni, Ping o.fl. [48] ​​bar saman 471 sortuæxlisvefssýni við 812 eðlileg húðsýni. Alls fundust fimm æxlismótefnavakar sem hugsanlega var hægt að miða á (PTPRC, SIGLEC10, CARD11, LILRB1, ADAMDEC1); mikil mótefnavaka tjáning tengdist langvarandi OS og DFS, sem og meiri æxlisíferð frá frumum sem sýna mótefnavaka. Öflug tjáning þessara fimm mótefnavaka af krabbameinsfrumunum tengdist öflugri ónæmisíferð æxlis og bættri heildarlifun sjúklinga, en lægra tjáningarstig og styttri lifunartími tengdist ónæmisvaldandi „köldum“ sortuæxlum. Slíkar athugunarrannsóknir gætu stuðlað að því að þekkja mjög ónæmisvaldandi mótefnavaka, sem gætu þjónað sem grundvöllur fyrir byggingu nýs mRNA bóluefnis. Eins og er er verið að meta mRNA bólusetningu í sex klínískum sortuæxlarannsóknum, sem þegar hafa sýnt vænlegar niðurstöður [49,50]. KEYNOTE-942 (NCT03897881) [33,34], opin stig IIb rannsókn sem er í gangi, hefur þegar sýnt sérstaklega uppörvandi niðurstöður varðandi viðbótarmeðferðarstillingar. Í þessari rannsókn hefur sambland af sérsniðnu mRNA bóluefni sem kóðar 20 mismunandi stökkbreytta nýmótefnavaka og and-PD-1 hemillinn pembrolizumab verið gefin sjúklingum með algjörlega skorið stig III/IV sortuæxli samanborið við meðferð með pembrolizumab með einum lyfi. Samkvæmt nýlegri fréttatilkynningu frá framleiðslufyrirtækinu [51] virðast sjúklingar sem fá viðbótarmeðferð með pembrolizumabi ásamt mRNA-4157/V940 bóluefninu vera í 44 prósent minni hættu á bakslagi eða dauða, samanborið við sjúklinga undir eins lyfs pembrolizumab meðferð (HR=0.56, 95 prósent CI, 0.31–1.08; einhliða p-gildi=0.0266). Tilkynnt var um alvarlegar meðferðartengdar aukaverkanir með hlutfallinu 14,4 prósent og 10 prósent, í samsettri meðferð og eins lyfs pembrolizumab armi, í sömu röð [51]. Prófessor Georgina Long við Melanoma Institute of Australia íhugaði eldmóð rannsakenda um KEYNOTE-942 fyrstu niðurstöðurnar að þessi rannsókn gæti framkallað „penicillín augnablik“ varðandi sortuæxlameðferð [52]. Ennfremur er einnig verið að skipuleggja áfanga III rannsókn til að hefjast sem næsta skref [53]. Öryggi og þol BNT111 mRNA bóluefnisins, sem kóðar fjóra sortuæxlamótefnavaka: NY-ESO-1, tyrosinasa, MAGE-A3 og TPTE, er í mati í I. stigs rannsókn (NCT02410733). Þetta sama bóluefni er gefið samhliða öðrum PD-1 hemli, cemiplimab, í þriggja arma samanburðarstigi II rannsókn (NCT04526899) ​​[50]. Vísindamenn munu reyna að bera saman einlyfjameðferð með BNT111 bóluefni eða cemiplimabi við samsetningu beggja lyfjanna, sem önnur meðferðarúrræði gegn ónæmiseftirlitshemlum, óviðráðanlegu sortuæxli [50]. Í rannsókn á Memorial Sloan Kettering Cancer Center I. stigs rannsókn er nú verið að meta gjöf samgena Langerhans-tengdafrumna úr mönnum, rafboraðar með mRNA bóluefni sem kóðar fyrir TRP-2, handa sjúklingum með sortuæxli IIB til IV, eftir viðeigandi skurðaðgerð. (NCT01456104) [50]. Samgengt mRNA bóluefni byggt á gp100, tyrosinasa, PRAME, MAGE-A3, IDO og öðrum stökkbreytingum á æxlisstökkbreytingum, hlaðið á dendritic frumur, á að gefa sjúklingum með sortuæxli í æð, ásamt hefðbundinni meðferð, í I. stigs rannsókn ( NCT04335890) [33]. Ennfremur, I. stigs opin rannsókn (NCT05264974) [50], sem áætlað er að hefja ráðningu sjúklinga árið 2023, miðar að því að kanna þol samgena æxlis mRNA nanóagna bóluefnis á stigi IIIB til stigi IV sortuæxlissjúklingum, eftir bakslag sjúkdóms þrátt fyrir hjálparefni. ónæmismeðferð. Gert er ráð fyrir að rannsókninni ljúki árið 2027 [50].

4. Niðurstöður og framtíðarhorfur

Kostir cistanche viðbót - hvernig á að styrkja ónæmiskerfið

Smelltu hér til að skoða Cistanche Enhance Immunity vörur

【Biðja um meira】 Netfang:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

Meðan á COVID-19 heimsfaraldrinum stóð voru mRNA bóluefni rannsökuð vandlega og leiddi í ljós möguleika þessarar nýjustu tækni til nýsköpunar í meðferð sortuæxla. Dýralíkanatilraunir og klínískar rannsóknir hafa sýnt vænlegar niðurstöður og skapa traustan bakgrunn fyrir kerfisbundnari rannsóknir á komandi árum. KEYNOTE-942 rannsóknin, sem sameinar mRNA bóluefni með ónæmiseftirlitshemli, stefnir að því að ná næstu byltingu í sortuæxlameðferð. Mikilvægir endapunktar fyrir framtíðarrannsóknarstofu og klínískar rannsóknir sem rannsaka mRNA-undirstaða krabbameinsmeðferð myndu helst innihalda:

1. Greining á mjög ónæmisvaldandi próteinum, annaðhvort kemókínum eða æxlistengdum mótefnavakum, sem mun leyfa skilvirkari og sértækari örvun ónæmiskerfisins, án þess að hafa áhrif á eðlilegar frumur.

2. Þróun sérfræðiþekkingar á þekkingu og innviðum til að framleiða stöðugri mRNA bóluefni sem geta sloppið við snemma niðurbrot, verið gefin á öruggan hátt, verið framleidd á réttum tíma og dreift í stórum stíl.

3. Þolir hugsanlegar samsetningar mRNA bólusetningar með ónæmiseftirlitshemlum og jafnvel lyfjameðferð eða geislameðferð; en einnig virkni þeirra með tilliti til hlutlægrar viðbragðs, sjúkdómsbakslags eða framfaravarna, heildarlifunar og lífsgæða sjúklinga.

4. Klínískur ávinningur af bólusetningum á grundvelli mRNA í meðferð með meinvörpum, viðbótar- og nýviðbótarmeðferð, sem og í fyrstu eða annarri meðferð og víðar.

Þar sem enn á eftir að svara ofangreindum fyrirspurnum ættu starfandi læknar að vera meðvitaðir um ráðningarrannsóknir til að upplýsa sjúklinga, bjóða þeim upp á að vera skráðir og fá núverandi tæknitengd lyf.

Heimildir

1. Brenner, S.; Jakob, F.; Meselson, M. Óstöðugt milliefni sem flytur upplýsingar frá genum til ríbósóma fyrir próteinmyndun. Náttúra 1961, 190, 576–581. [CrossRef] [PubMed]

2. Wolff, JA; Malone, RW; Williams, P.; Chong, W.; Acsadi, G.; Jani, A.; Felgner, PL Bein genaflutningur í músavöðva in vivo. Vísindi 1990, 247 Pt 1, 1465–1468. [Krossvísun]

3. Baklaushev, VP; Kilpeläinen, A.; Petkov, S.; Abakumov, MA; Grinenko, NF; Yusubalieva, GM; Latanova, AA; Gubskiy, IL; Zabozlaev, FG; Starodubova, ES; o.fl. Lúsiferasatjáning gerir kleift að mynda lífljómun en setur takmarkanir á réttstöðumús (4T1) líkanið af brjóstakrabbameini. Sci. Rep. 2017, 7, 7715. [CrossRef] [PubMed]

4. Jenkins, DE; Hornig, YS; Oei, Y.; Dusich, J.; Purchio, T. Líflýsandi brjóstakrabbameinsfrumulínur úr mönnum sem gera kleift að greina hraða og viðkvæma in vivo uppgötvun á brjóstakrabbameini og mörgum meinvörpum í ónæmissnauðum músum. Brjóstakrabbamein Res. 2005, 7, R444–R454. [CrossRef] [PubMed]

5. Conry, RM; LoBuglio, AF; Wright, M.; Sumerel, L.; Pike, MJ; Johanning, F.; Benjamín, R.; Lu, D.; Curiel, DT Einkenni boðbera RNA fjölkjarna bóluefnisferju. Cancer Res. 1995, 55, 1397–1400.

6. Zhou, WZ; Hoon, DS; Huang, SK; Fujii, S.; Hashimoto, K.; Morishita, R.; Kaneda, Y. RNA sortuæxli bóluefni: Örvun ónæmis gegn æxli með 100 mRNA ónæmisaðgerðum á glýkópróteinum manna. Humm. Gen Ther. 1999, 10, 2719–2724. [Krossvísun]

7. Boczkowski, D.; Nair, SK; Snyder, D.; Gilboa, E. Dendritic frumur púlsaðar með RNA eru öflugar mótefnavaka frumur in vitro og in vivo. J. Exp. Med. 1996, 184, 465–472. [Krossvísun]

8. Sahin, U.; Karikó, K.; Türeci, Ö. mRNA-undirstaða lækningalyf — Þróun nýs flokks lyfja. Nat. Séra Drug Discoverv. 2014, 13, 759–780. [Krossvísun]

9. Pardi, N.; Hogan, MJ; Porter, FW; Weissman, D. mRNA bóluefni—Nýtt tímabil í bóluefnafræði. Nat. Séra Drug Discoverv. 2018, 17, 261–279. [Krossvísun]

10. Polack, FP; Thomas, SJ; Kitchin, N.; Absalon, J.; Gurtman, A.; Lockhart, S.; Perez, JL; Pérez Marc, G.; Moreira, ED; Zerbini, C.; o.fl. Öryggi og skilvirkni BNT162b2 mRNA COVID-19 bóluefnisins. N. Engl. J. Med. 2020, 383, 2603–2615. [Krossvísun]

11. Shroff, RT; Chalasani, P.; Wei, R.; Pennington, D.; Quirk, G.; Schoenle, MV; Peyton, KL; Uhrlaub, JL; Ripperger, TJ; Jergovic, M.; o.fl. Ónæmissvörun við tveimur og þremur skömmtum af BNT162b2 mRNA bóluefninu hjá fullorðnum með föst æxli. Nat. Med. 2021, 27, 2002–2011. [Krossvísun]

12. Jackson, LA; Anderson, EJ; Rouphael, NG; Roberts, PC; Makhene, M.; Coler, RN; McCullough, þingmaður; Chappell, JD; Denison, MR; Stevens, LJ; o.fl. MRNA bóluefni gegn SARS-CoV2d bráðabirgðaskýrslu. N. Engl. J. Med. 2020, 383, 1920–1931. [Krossvísun]

13. Iavarone, C.; O'hagan, DT; Yu, D.; Delahaye, NF; Ulmer, JB Verkunarháttur mRNA-undirstaða bóluefna. Sérfræðingur séra bóluefni 2017, 16, 871–881. [Krossvísun]

14. Tomba'cz, I.; Weissman, D.; Pardi, N. Bólusetning með boðbera RNA: Efnilegur valkostur við DNA bólusetningu. Aðferðir Mol. Biol. 2021, 2197, 13–31.

15. Miao, L.; Zhang, Y.; Huang, L. mRNA bóluefni fyrir ónæmismeðferð gegn krabbameini. Mol. Krabbamein 2021, 20, 41. [Krossvísun]

16. Barbier, AJ; Jiang, AY; Zhang, P.; Wooster, R.; Anderson, DG Klínískar framfarir mRNA bóluefna og ónæmismeðferða. Nat. Líftækni. 2022, 40, 840–854. [CrossRef] [PubMed]

17. Van Nuffel, AM; Wilgenhof, S.; Thielemans, K.; Bonehill, A. Að sigrast á HLA takmörkun í klínískum rannsóknum: Ónæmiseftirlit með mRNA-hlaðinni DC meðferð. Oncoimmunology 2012, 1, 1392–1394. [Krossvísun]

18. Xu, S.; Yang, K.; Li, R.; Zhang, L. mRNA Bóluefni Era-Mechanisms, Drug Platform og Clinical Prospection. Alþj. J. Mol. Sci. 2020, 21, 6582. [CrossRef] [PubMed]

19. Xie, N.; Shen, G.; Gao, W.; Huang, Z.; Huang, C.; Fu, L. Neoantigens: Efnileg markmið fyrir krabbameinsmeðferð. Merkjaflutningur. Miða á Ther. 2023, 8, 9. [Krossvísun]

20. Liu, CC; Yang, H.; Zhang, R.; Zhao, JJ; Hao, DJ æxlistengd mótefnavaka og krabbameinslyf þeirra. Eur. J. Krabbameinshjálp 2017, 26, e12446. [CrossRef] [PubMed]

21. Cosentino, M.; Marino, F. Skilningur á lyfjafræði COVID-19 mRNA bólusetninga: Að spila teninga með broddinum? Alþj. J. Mol. Sci. 2022, 23, 10881. [CrossRef] [PubMed] 22. Bagchi, S.; Yuan, R.; Engleman, EG ónæmiseftirlitshemlar til meðferðar á krabbameini: klínísk áhrif og viðbragðs- og viðnámsaðferðir. Ann. Séra Pathol. 2021, 16, 223–249. [CrossRef] [PubMed]

23. Larkin, J.; Chiarion-Sileni, V.; Gonzalez, R.; Grob, JJ; Rutkowski, P.; Lao, geisladiskur; Cowey, CL; Schadendorf, D.; Wagstaff, J.; Dummer, R.; o.fl. Fimm ára lifun með samsettu nivolumab og ipilimumab við langt gengnu sortuæxli. N. Engl. J. Med. 2019, 381, 1535–1546. [CrossRef] [PubMed]

24. Patel, SP; Kurzrock, R. PD-L1 tjáning sem fyrirspár lífmerki í ónæmismeðferð við krabbameini. Mol. Krabbamein Ther. 2015, 14, 847–856. [Krossvísun]

25. Fundytus, A.; Booth, CM; Tannock, EF Hversu lágt geturðu farið? PD-L1 tjáning sem lífmerki í rannsóknum á krabbameinsónæmismeðferð. Ann. Oncol. 2021, 32, 833–836. [CrossRef] 26. Jardim, DL; Goodman, A.; de Melo Gagliato, D.; Kurzrock, R. The Challenges of Tumor Mutational Burden as an Immunotherapy Biomarker. Krabbameinsfruma 2021, 39, 154–173. [Krossvísun]

27. Chan, TA; Yarchoan, M.; Jaffee, E.; Swanton, C.; Quezada, SA; Stenzinger, A.; Peters, S. Þróun stökkbreytingabyrði æxlis sem lífmerki fyrir ónæmismeðferð: Gagnsemi fyrir krabbameinslækningastofu. Ann. Oncol. 2019, 30, 44–56. [Krossvísun]

28. Long, H.; Jia, Q.; Wang, L.; Fang, W.; Wang, Z.; Jiang, T.; Zhou, F.; Jin, Z.; Huang, J.; Zhou, L.; o.fl. Æxlisframkallaðar rauðkornaforvera aðgreindar mergfrumur miðla ónæmisbælingu og draga úr and-PD-1/PD-L1 meðferðarvirkni. Krabbameinsfruma 2022, 40, 674–693.e7. [Krossvísun]

29. Garcia Garcia, CJ; Huang, Y.; Fuentes, NR; Turner, MC; Monberg, ME; Lin, D.; Nguyen, ND; Fujimoto, TN; Zhao, J.; Lee, JJ; o.fl. Stromal HIF2 stjórnar ónæmisbælingu í örumhverfi briskrabbameins. Meltingarfræði 2022, 162, 2018–2031. [Krossvísun]

30. Wu, Y.; Yi, M.; Niu, M.; Mei, Q.; Wu, K. Myeloid-afleiddar bælingarfrumur: Nýtt markmið fyrir ónæmismeðferð gegn krabbameini. Mol. Krabbamein 2022, 21, 184. [Krossvísun]

31. Bernardo, M.; Tolstykh, T.; Zhang, YA; Bangari, DS; Cao, H.; Heyl, KA; Lee, JS; Malkova, NV; Malley, K.; Marquez, E.; o.fl. Tilraunalíkan af and-PD-1 ónæmi sýnir virkjun TGFß og Notch ferla og er næmt fyrir staðbundinni mRNA ónæmismeðferð. Oncoimmunology 2021, 10, 1881268. [CrossRef] [PubMed]

32. Tucci, M.; Passarelli, A.; Mannavola, F.; Felici, C.; Stucci, LS; Cives, M.; Silvestris, F. Ónæmiskerfi undanskot sem einkenni framvindu sortuæxla: Hlutverk tannfruma. Framan. Oncol. 2019, 9, 1148. [CrossRef] [PubMed]

33. Oberli, MA; Reichmuth, AM; Dorkin, JR; Mitchell, MJ; Fenton, OS; Jaklenec, A.; Anderson, DG; Langer, R.; Blankschtein, D. Lipid Nanoparticle Assisted mRNA Delivery for Potent Cancer Immunotherapy. Nanó Lett. 2017, 17, 1326–1335. [CrossRef] [PubMed]

34. Wang, Y.; Zhang, L.; Xu, Z.; Miao, L.; Huang, L. mRNA bóluefni með mótefnavaka-sértækri eftirlitsstöð blokkun veldur aukinni ónæmissvörun gegn staðfestum sortuæxlum. Mol. Þr. 2018, 26, 420–434. [Krossvísun]

35. Zhang, H.; Þú, X.; Wang, X.; Cui, L.; Wang, Z.; Xu, F.; Li, M.; Yang, Z.; Liu, J.; Huang, P.; o.fl. Afhending mRNA bóluefnis með lípíðlíku efni eykur æxlishemjandi verkun með Toll-eins viðtaka 4 merkjum. Frv. Natl. Acad. Sci. Bandaríkin 2021, 118, e2005191118. [Krossvísun]

36. Li, Q.; Ren, J.; Liu, W.; Jiang, G.; Hu, R. CpG Óligódeoxýnukleótíð þróað til að virkja ónæmissvörun prímata ýtir undir æxlishemjandi áhrif í samsettri meðferð með nýstofnaðri mRNA krabbameinsbóluefni. Drug Des. Dev. Þr. 2021, 15, 3953–3963. [Krossvísun]

37. Chen, J.; Já, Z.; Huang, C.; Qiu, M.; Söngur, D.; Li, Y.; Xu, Q. Lipid nanóagnamiðluð eitlamiðuð sending mRNA krabbameinsbóluefnis vekur öfluga CD8 plús T frumu svörun. Frv. Natl. Acad. Sci. Bandaríkin 2022, 119, e2207841119. [CrossRef] [PubMed]

38. Chu, W.; Pak, BJ; Bani, MR; Kapoor, M.; Lu, SJ; Tamir, A.; Kerbel, RS; Ben-David, Y. Tyrosinasa-tengt prótein 2 sem miðlari sértækrar ónæmis fyrir sortuæxlum gegn cis-díamíndíklórplatínu(II): Meðferðaráhrif. Oncogene 2000, 19, 395-402. [Krossvísun]

39. Hann, M.; Huang, L.; Hou, X.; Zhong, C.; Bachir, ZA; Lan, M.; Chen, R.; Gao, F. Skilvirk ovalbumin afhending með því að nota nýjan fjölvirkan micellar vettvang fyrir markvissa sortuæxli ónæmismeðferð. Alþj. J. Pharm. 2019, 560, 1–10. [Krossvísun]

40. Kyte, JA; Mu, L.; Aamdal, S.; Kvalheim, G.; Dueland, S.; Hauser, M.; Gullestad, HP; Ryder, T.; Lislerud, K.; Hammerstad, H.; o.fl. Stiga I/II rannsókn á sortuæxlameðferð með dendritic frumum transfected með samgena æxlis-mRNA. Krabbamein Gene Ther. 2006, 13, 905–918. [Krossvísun]

41. Kyte, JA; Kvalheim, G.; Lislerud, K.; Thor Straten, P.; Dueland, S.; Aamdal, S.; Gaudernack, G. T frumuviðbrögð í sortuæxlissjúklingum eftir bólusetningu með æxlis-mRNA transfected dendritic frumum. Krabbamein Immunol. Immunother. 2007, 56, 659–675. [Krossvísun]

42. Weide, B.; Pascolo, S.; Scheel, B.; Derhovanessian, E.; Pflflugfelder, A.; Eigentler, TK; Pawelec, G.; Hoerr, I.; Rammensee, HG; Garbe, C. Bein inndæling á prótamínvernduðu mRNA: Niðurstöður 1/2 áfanga bólusetningarrannsóknar á sortuæxlissjúklingum með meinvörpum. J. Immunother. 2009, 32, 498–507. [CrossRef] [PubMed]

43. Wilgenhof, S.; Van Nuffel, AM; Corthals, J.; Heirman, C.; Tuyaerts, S.; Benteyn, D.; De Coninck, A.; Van Riet, I.; Verfaillie, G.; Vandeloo, J.; o.fl. Meðferðarbólusetning með samgenu mRNA bóluefni gegn dendritic frumu í sjúklingum með langt gengið sortuæxli. J. Immunother. 2011, 34, 448–456. [CrossRef] [PubMed]

44. Benteyn, D.; Van Nuffel, AM; Wilgenhof, S.; Corthals, J.; Herman, C.; Neyns, B.; Thielemans, K.; Bonehill, A. Einkenni CD8 plús T-frumuviðbragða í útlægum blóði og stungustöðum á húð sortuæxlissjúklinga sem meðhöndlaðir eru með mRNA rafporuðum samgengum dendritic frumum (TriMixDC-MEL). Biomed Res Int. 2013, 2013, 976383. [Krossvísun]

45. Wilgenhof, S.; Corthals, J.; Van Nuffel, AM; Benteyn, D.; Heirman, C.; Bonehill, A.; Thielemans, K.; Neyns, B. Langtíma klínísk útkoma sortuæxlissjúklinga sem fengu meðferð með boðbera RNA-rafmagni tannfrumumeðferðar í kjölfar fullkomins brottnáms meinvarpa. Krabbamein Immunol. Immunother. 2015, 64, 381–388. [CrossRef] [PubMed]

46. ​​De Keersmaecker, B.; Claerhout, S.; Carrasco, J.; Bar, I.; Corthals, J.; Wilgenhof, S.; Neyns, B.; Thielemans, K. TriMix og æxlismótefnavaka mRNA rafskauta bólusetningu gegn dendritic frumu auk ipilimumab: Tengsl milli virkjunar T-frumu og klínískra svörunar við langt gengnu sortuæxli. J. Immunother. Krabbamein 2020, 8, e000329. [Krossvísun]

47. Arance Fernandez, AM; Baurain, J.-F.; Vulsteke, C.; Rutten, A.; Soria, A.; Carrasco, J.; Neyns, B.; De Keersmaecker, B.; Van Assche, T.; Lindmark, B. I. stigs rannsókn (E011-MEL) á TriMix-undirstaða mRNA ónæmismeðferð (ECI-006) í skornum sortuæxlissjúklingum: Greining á öryggi og ónæmingargetu. J. Clin. Oncol. 2019, 37, 2641. [Krossvísun]

48. Ping, H.; Yu, W.; Gong, X.; Tong, X.; Lin, C.; Chen, Z.; Cai, C.; Guo, K.; Ke, H. Greining á æxlismótefnavaka sortuæxla og ónæmisundirgerðum fyrir þróun mRNA bóluefnis. Rannsaka. Ný lyf 2022, 40, 1173–1184. [Krossvísun]

49. Lorentzen, CL; Haanen, JB; Ég líka.; Svane, IM Klínískar framfarir og áframhaldandi rannsóknir á mRNA bóluefnum til krabbameinsmeðferðar. Lancet Oncol. 2022, 23, e450–e458. [Krossvísun]

50. ClinicalTrials.gov. Aðgengilegt á netinu: https://www.clinicaltrials.gov/ (sótt 10. janúar 2023).

51. Moderna og Merck tilkynna mRNA-4157/V940, persónulegt mRNA krabbameinsbóluefni til rannsóknar, í samsettri meðferð með KEYTRUDA®(Pembrolizumab), uppfylltum aðalverkunarendapunkti í 2b. fasa KEYNOTE-942 rannsókn. Fáanlegt á netinu: https://www.merck.com/news/moderna-and-merck-announce-mrna-4157-v940-an-investigational-personalized-mrna cancer-vaccine-in-combination- with-keytruda-pembrolizumab-met-primary-efficacy-endpoint-in-phase-2b-keynote-94/ (sótt 13. desember 2022).

52. Bylting í mRNA bóluefnum fyrir sortuæxli. Fáanlegt á netinu: https://www1.racgp.org.au/newsgp/clinical/breakthrough in-mrna-vaccines-for-melanoma (sótt 10. janúar 2023).

53. mRNA Vaccine Plus KEYTRUDA®Bæta lifun sortuæxla. Fáanlegt á netinu: https://www.europeanpharmaceuticalreview. com/news/177505/mrna-vaccine-plus-keytruda-improve-melanoma-survival/ (sótt 10. janúar 2023).