Enteral Ferric Citrate Frásog er háð járnflutningspróteini Ferroportin

Ágrip

Ferric citrate er samþykkt sem járnuppbótarvara hjá sjúklingum með langvinnan nýrnasjúkdóm sem ekki er í skilun og járnskortsblóðleysi. Járn sem gefið er af járnsítrati frásogast í iðrum, en sértækir aðgerðir sem taka þátt hafa ekki verið metnir, þar á meðal möguleikar á hefðbundnu, millifrumu ferroportínmiðluðu frásogi og/eða sítratmiðluðu parafrumuupptöku. Hér sýnum við fyrst fram á virkni járnsítrats í líkönum með hátt hepcidin, þar á meðal Tmprss6 knockout músum (einkennist af járnþolnu járnskorti blóðleysi) með og án adenín mataræði af völdum langvarandi nýrnasjúkdóms. Næst, til að meta hvort frásog járnsítrats í meltingarvegi sé háð ferroportíni eða ekki, metum við áhrif járnsítrats í tamoxifen-framkallanlegu, enterocyte-sérhæfðu ferroportin knockout múslíkani (Villin-Cre-ERT2, Fpn flox/flox). Í þessu líkani var útfelling ferroportíns skilvirk, þar sem inndæling tamoxifens olli 4000-faldri minnkun á tjáningu ferroportíns í skeifugörn, með ógreinanlegu ferroportínpróteini á vestrænu bletti af skeifugörninnarfrumum, sem leiddi til alvarlegs járnskorts blóðleysis. Hjá ferroportín-skorti músum bætti ekki járnstöðu eða bjargaði járnskortsblóðleysissvipgerðinni í þrjár vikur af 1 prósent járnsítrat fæðubótarefni, skammtur sem kom í veg fyrir járnskort í viðmiðunarmúsum. Við endurtókum hina skilyrtu ferroportin útsláttartilraun í umhverfi þvagleysis, með því að nota adenín nýrnakvilla líkan, þar sem þrjár vikur af 1 prósent járnsítrat fæðubótarefni tókst aftur að bæta járnstöðu eða bjarga svipgerð járnskorts blóðleysis. Þannig benda gögn okkar til þess að frásog járnsítrats í meltingarvegi sé háð hefðbundnum járnflutningi þarfrumna með ferroportíni og að í þessum líkönum á sér ekki stað verulegt frásog parafrumu.

Leitarorð

járnsítrat; ferroportin; hepcidin; járn; blóðleysi; langvinnan nýrnasjúkdóm.

Smelltu hér til að vita hvaða áhrif Cistanche hefur á nýru

Kynning

Auryxia (járnsítrat [FC]; Akebia Therapeutics, Inc., Cambridge, MA) er nýtt efnasamband sem er samþykkt til klínískrar notkunar sem fosfatbindiefni í meltingarvegi hjá fullorðnum sjúklingum með langvinnan nýrnasjúkdóm (CKD) í skilun. Í slembiröðuðum, lyfleysu-samanburðarrannsóknum sem gerðar voru á sjúklingum með langvinna nýrnasjúkdóm sem ekki voru háðir skilun, lækkaði FC marktækt fosfatsþéttni í sermi.1,2 Í slembiröðuðum, virkum samanburðarrannsóknum sem gerðar voru á sjúklingum með langvarandi nýrnasjúkdóm sem eru háðir skilun, olli FC svipaðri lækkun á styrk fosfats í sermi. .3,4

Auryxia er einnig samþykkt í Bandaríkjunum til klínískrar notkunar sem járnuppbótarvara hjá sjúklingum sem ekki eru í skilun með járnskortsblóðleysi. Í 4 áðurnefndum slembiröðuðu samanburðarrannsóknum, sem gerðar voru í bæði óskilunarháðum og skilunarháðum CKD hópum, jók FC marktækt serum transferrín mettun (TSAT).1–4 Þannig getur FC bæði virkað sem áhrifaríkt fosfatbindiefni í meltingarvegi og sem enteral járn uppspretta.

Merkilegt nokk leiðréttir FC járnskort í tengslum við langvinnan nýrnasjúkdóm, og jafnvel nýrnasjúkdóm á lokastigi, þar sem þetta eru ástand með hátt hepcidin gildi. þekktur frumujárnútflytjandi.9 Við há hepcidíngildi minnkar virkni ferroportins – sem er staðsett á grunnyfirborði enterocytes – og hindrar þannig frásog járns í mataræði og lyfjum frá meltingarvegi 10.

Aðferðirnar sem FC vinnur með því að sigrast á járnblokkinni í meltingarvegi sem orsakast af háu hepcidíni og lágu ferroportíngildum eru óljós. Ein tilgátan er sú að sítrathlutinn í FC klóbindi kalsíumjónir, sem leiðir til truflunar á þéttum þéttum þéttum frumum í innfrumu, sem gerir kleift að frásog járns í parafrumu sem er óháð hepcidin-ferroportin ferlinu. Athyglisvert að hafa í huga er að það hefur verið bent á að sítratsambönd auðvelda frásog áls í parafrumu þarma, 11,12 sem eykur möguleikann á að frásog járns aukist með sama kerfi. Til að meta hvort FC-tengd enteral járn frásog á sér stað í gegnum millifrumu, ferroportin háð leið, á móti paracellular, ferroportin óháðri leið, metum við enteral FC frásog í músalíkönum, með eða án CKD, með litla eða fjarverandi ferroportin virkni enterocyte.

Cistanche viðbót

AÐFERÐIR

1. Músatilraunir

Tilraunir voru gerðar af viðmiðunarreglum háskólans í Kaliforníu í Los Angeles (UCLA) í tilraunadýralækningum og rannsóknarreglurnar voru samþykktar af UCLA skrifstofu dýrarannsóknaeftirlits. Mýsnar voru geymdar við UCLA, í venjulegum búrum með viðarflísum sem skipt var um tvisvar í viku. Dýrahúsaherbergi voru stjórnað hitastigi og rakastigi, með 12-klukkutíma ljóslotu. Við metum fyrst áhrif FC í transhimnu serínpróteasa 6 (Tmprss6) knockout músum, líkan sem einkennist af háu hepcidínmagni, lítilli ferroportínvirkni og járnþolnu járnskortsblóðleysi,13 bæði án og með adenínfæði. -framkallað CKD, sem eykur enn frekar hepcidin gildi.14 Til að hindra fullkomlega ferroportin virkni í meltingarvegi, metum við næst áhrif FC í tamoxifen-framkallanlegu, enterocytespecific ferroportin (FPN) útsláttarlíkani (Villin-Cre-ERT2, Fpnflox/flox). Að lokum metum við áhrif FC í Villin-Cre-ERT2, Fpnflox/flox líkani með adenín mataræði af völdum langvinnrar lungnateppu.

2. Tmprss6 knockout mýs

Tmprss6 knockout mýs á C57BL/6 erfðafræðilegum bakgrunni voru vinsamlega veittar af Dr. Jodie Babitt (Massachusetts General Hospital). Við metum fyrst áhrif FC í Tmprss6 útsláttarmúsum og villigerðum (WT) gotfélögum án langvinnrar nýrnasjúkdóms. Mýs á aldrinum 4–7 vikna fengu 50 ppm járnfæði án adeníns (Envigo, Hackensack, NJ), með eða án 0.1 prósent FC (Akebia Therapeutics, Inc.), í 3 vikur , og voru síðan látnir aflífa. Við metum næst áhrif FC í Tmprss6 útsláttarmúsum og WT ruslfélögum með langvinnan nýrnasjúkdóm. Mýs á aldrinum 8–12 vikna fengu 50 ppm járnfæði með 0,2 prósent adeníni (Envigo) til að framkalla langvinnan nýrnasjúkdóm,15–17 í 6 vikur. Síðustu 3 vikurnar af megrunarkúrunum var 0,1 prósent FC (Akebia Therapeutics, Inc.) bætt við fyrir einn hóp en ekki bætt við fyrir annan. Þessi FC skammtur í músum samsvarar dæmigerðum FC skammti fullorðinna manna; hjá fullorðnum mönnum innihalda 2 Auryxia töflur þrisvar á dag (6000 mg FC) daglegan dagskammt af járnjárni upp á 1260 mg, magn sem jafngildir um það bil þriðjungi af heildarjárni líkamans. Hjá músum jafngildir u.þ.b. þriðjungi af heildarjárni í líkamanum ~0,8 mg af járnjárni á dag, eða ~4 mg af FC daglega, sem, miðað við daglega neyslu músa upp á ~4 g, samsvarar fæðu sem inniheldur 0,1 prósent FC. Í þessum tilraunum innihélt hver hópur um það bil helmingur karlkyns og helmingur kvendýra. Eftir fórnina söfnuðum við heilblóði, sermi, lifur og skeifugarnarfrumum. Til að einangra skeifugörninnarfrumur var nærri hluti skeifugörnarinnar (~2 cm) skorinn upp eftir endilöngu og færður yfir í ísköldu etýlendiamín tetraediksýrulausn. Lausninni var hrint í hringiðu til að auðvelda frumulosun og dreifðu frumunum var safnað með síun.

3. Ferroportin knockout mýs sem ekki eru með kransæðafrumuefnasértækar kirtafrumur

Tamoxifen-örvandi, enterocyte-sérhæfð ferroportin (FPN) knockout mýs voru búnar til með því að rækta Villin-Cre-ERT2 mús með Fpnflox/flox músum, sem báðar eru á C57BL/6 erfðafræðilegum bakgrunni. Villin-Cre-ERT2 mýs voru vinsamlega veittar af Dr. Peter Tontonoz (UCLA). Til að einkenna þetta líkan, metum við Fpnflox/flox mýs, með eða án VillinCre-ERT2, með eða án tamoxifen örvunar (0.075 mg/g líkamsþyngdar, sprautaðar ip einu sinni á dag í 4 samfleytt daga; Sigma-Aldrich, St. Louis, MO). Til að meta áhrif FC í þessu líkani notuðum við Villin-Cre-ERT2, Fpnflox/flox mýs á aldrinum 6-8 vikna sem voru sprautaðar inn með annað hvort sólblómaolíu burðarefni (hópur sem ekki var framkallaður) eða tamoxifen (0,075 mg/g líkamsþyngd; framkallaður hópur) einu sinni á dag í 4 daga í röð. Músum var haldið á 50 ppm járnfæði (Envigo) og síðan voru þær aflífaðar 7 vikum eftir inndælingu. Sumar af músunum af völdum tamoxifens fengu 1 prósent FC bætt við mataræði þeirra í 3 vikurnar rétt fyrir fórn. Í þessum tilraunum var 1 prósent FC - ofurlífeðlisfræðilegur skammtur - valinn til að missa ekki af áhrifum sem fylgdu ófullnægjandi FC skammti. Til að sýna fram á virkni þessa skammts gerðum við sérstaka jákvæða samanburðartilraun þar sem við metum hvort 3 vikur af 1 prósent FC fæðubótarefni geti bjargað svipgerð járnskorts blóðleysis í óframkölluðum Villin-Cre-ERT2, Fpnflox/flox músum sem fengu a járnsnautt (4 ppm) mataræði (Envigo). Í non-CKD enterocyte-sértækum ferroportin knockout tilraunum, innihélt hver hópur bæði karlar og konur. Eftir fórnina söfnuðum við heilblóði, sermi, lifur, skeifugarnarfrumum og heilum skeifugörn til að lita járn. Innarfrumur í skeifugarnar voru einangraðar eins og lýst er hér að ofan. Fyrir litun á skeifugarnarjárni voru nærlæg skeifugarnarsýni fest í formalín, síðan felld inn í paraffínkubba sem glærur voru búnar til. Afparaffínaðir hlutar voru litaðir með Perls prússneska bláa litnum fyrir nonheme járn og mótlitaðir með kjarnahraðrauðu. Mikið af járnlitun skeifugarnarinnarfrumna var metið á hálf-magnskvarða af blinduðum gagnrýnanda (SN).

4. CKD enterocyte-sértækar ferroportin knockout mýs

Til að endurtaka tilraunina hér að ofan í tengslum við langvinna lungnateppu, voru Villin-Cre-ERT2 karlkyns, Fpnflox/flox mýs á aldrinum 6 vikna byrjaðar á 0.2 prósent adenínfæði (Envigo) til að framkalla langvinnan nýrnasjúkdóm. Í ljósi kynjamismuna í líkaninu af völdum CKD nagdýra af völdum adenínfæðis (kvendýr eru ónæmari fyrir áhrifum adeníns í fæðu) voru 18 aðeins karlkyns mýs notaðar. Við 8 vikna aldur var músum sprautað ip, eins og lýst er hér að ofan, með sólblómaolíu eða tamoxifeni. Við 12 vikna aldur, eftir 6 vikur af adenínfæði, var skipt yfir í venjulegt, non-adenin, 50 ppm járnfæði með eða án 1 prósents FC bætts við. Músum var fórnað 15 vikna aldri, 7 vikum eftir inndælingu og eftir 3 vikna meðferð með eða án FC. Heilblóði, til að mæla blóðrauða og rauð blóðkorn, var safnað þegar mýs voru 8 vikna (við inndælingu), 12 vikur (við upphaf mataræðis með eða án FC) og 15 vikur (við fórn). Sermi, til þvagefnis köfnunarefnis og járnmælingar, var safnað þegar músum voru 12 og 15 vikna. Innarfrumum í lifur og skeifugörn var safnað, eins og lýst er hér að ofan, við fórn.

Herba Cistanche

5. Blóðmælingar

Heildar blóðtalningar voru mældar með Hemavet 950 sjálfvirkum örgjörva (Drew Scientific, Oxford, CT). Litmælingaraðferðir voru notaðar til að greina þvagefnisnitur í sermi (BioAssay Systems, Hayward, CA) og sermijárn (Genzyme, Cambridge, MA). Innanhússbundin ensímtengd ónæmissogandi próf (ELISA) voru notuð til að mæla sermisþéttni hepcidin, eins og áður hefur verið lýst.19 ELISA sett sem fæst í sölu var notað til að mæla rauðkornavaka í sermi (R&D Systems, Minneapolis, MN).

6. Magn járnstyrkur í lifur

Uppskera lifur var snöggfryst í fljótandi köfnunarefni og geymd við -80 gráður. Litlir bitar af lifur (~100 mg) voru vegnir og einsleitir. Próteinútfellingarlausn (0,53 N HCl og 5,3 prósent tríklórediksýra í tvíeimuðu vatni) var bætt við og sýnin voru soðin og skilin í skilvindu. Styrkur járns í flotinu var mældur með litamælingu (Genzyme), síðan staðlað að þyngd upprunalegu sýnanna til að fá járnstyrk í vefjum.

7. Magnbundin rauntíma pólýmerasa keðjuverkun (PCR)

Innarfrumur í skeifugarnar voru einsleitar í Trizol (Invitrogen, Waltham, MA) og RNA var einangrað í samræmi við siðareglur framleiðanda. Við framkvæmdum megindlega öfuga umritun (RT)–PCR með því að nota iScript RT-PCR settið (Bio-Rad, Hercules, CA) og primers sem eru sérstakir fyrir mús Fpn (áfram: 5'-ATGGGAACTGTGGCCTTCAC-3'; afturábak: 5' -TCCAGGCATGAATACGGAGA-3'). Við notuðum eftirfarandi PCR-skilyrði: upphafsdenaturation við 95 gráður í 2 mínútur, fylgt eftir með 40 lotum af eðlisbreytingu við 94 gráður í 30 sekúndur, glæðing við 58 gráður í 30 sekúndur, framlenging við 72 gráður í 1 mínútu og endanleg framlenging við 72 gráðu í 10 mínútur. Genatjáning var staðlað í samræmi við hypoxantín-gúanín fosfóríbósýltransferasa (Hprt) (áfram: 5'-CTGGTTAAGCAGTACAGCCCCAA-3'; afturábak: 5'-CAGGGAGGTCCTTTTCACCAGC-3'), og hvert RNA sýni var greint í tvíplíku . Hlutfallsleg fold genatjáning var reiknuð út með delta-delta Ct aðferðinni.

8. vestur þrykk

Til að greina ferritín prótein á Western blot var aðal mótefnið sem notað var kanínumótmús FTH1 (D1D4; Cell Signaling Technology, Danvers, MA), í styrkleikanum 1:10,000, og aukamótefnið sem notað var var geita gegn kanínu IgG (Cell Signaling Technology), í styrkleika 1:5000. Til að greina ferroportín á Western blot var aðal mótefnið sem notað var rotta and-mús FPN (1C7; Amgen, Thousand Oaks, CA), í styrkleikanum 1:3300, og annað mótefnið sem notað var var kanína gegn rottum IgG (ab102213; Abcam, Cambridge, MA), í styrkleika 1:5000. Fyrir aktín próteinhleðslustýringu var notað músa andaktín mótefni (A3854; Sigma-Aldrich), í styrkleika 1:50.000. Efnalýsandi merki greindist með því að nota ChemiDoc XRS plus kerfið með Image Lab hugbúnaði (Bio-Rad).

9. Tölfræðigreining

Myndagerð og tölfræðileg greining voru framkvæmd með því að nota Graph-Pad Prism 9.2.0 (San Diego, CA). Músagögn eru sett fram sem meðaltal ± SD og t-próf ​​voru notuð til að bera saman meðaltal hópa. Fyrir ónormaldreifð gögn var log umbreytingu beitt fyrir tölfræðilega greiningu. P gildi < 0.05 voru talin tölfræðilega marktæk.

Cistanche hylki

UMRÆÐA

Í klínískum rannsóknum hefur verið sýnt fram á að FC leiðrétti járnskort hjá sjúklingum með langvinnan nýrnasjúkdóm og nýrnasjúkdóm á lokastigi, sem eru ástand með hátt hepcidin gildi.5–8 Við háa þéttni hepcidin í blóðrás minnkar ferroportin virkni í enteral, veldur hepcidin-miðluðum slímhúðblokkun fyrir frásog járns í meltingarvegi.9 Aðferðirnar sem FC getur sigrast á þessari frásogsblokkun í garna eru óþekktar. Ein tilgátan er sú að sítrathlutinn losi um þétt tengingar milli frumna, sem auðveldar frásog járns í millifrumum, ferroportín-óháð. Við prófuðum þessa tilgátu með því að meta virkni FC í líkönum með hátt hepcidin/lágt ferroportín - með og án langvinnri lungnateppu - þar sem frásogsferill járns yfir frumu er næstum eytt eða alveg lokaður.

Í fyrstu gerð okkar, Tmprss6 knockout mýs án langvinnrar nýrnasjúkdóms, þar sem hepcidin gildi eru lítillega hækkuð, FC bætti járnstöðu og hækkaði blóðrauðaþéttni. Á sama hátt, í WT og Tmprss6 útsláttarlíkönum okkar með langvinnan nýrnasjúkdóm, þar sem hepcidin gildi eru verulega hækkuð, jók FC fjölda rauðra blóðkorna og blóðrauða. Þessar upplýsingar sýna fram á virkni FC í ríkjum með hátt hepcidin gildi og eru í samræmi við það sem komið hefur fram í klínískum rannsóknum FC; Hins vegar gefa þessi líkön ekki til kynna hvaða leiðir eru til þess að FC sigrar hepcidin blokkina í slímhúðinni.

Í þessum líkönum, þar sem ferroportín helst ósnortið, getur FC frásogast í gegnum parafrumuleið, framhjá hepcidin-ferroportin ásnum, eða frásogast um millifrumuleið, með því að nota ferroportin. Til að meta ósjálfstæði FC af ferroportíni í meltingarvegi, notuðum við framkallanlegt, enterocyte-sérhæft ferroportin knockout múslíkan. Þetta líkan er mjög áhrifaríkt við að tæma ferroportín prótein í enterocyte næstum algjörlega, sem leiðir til verulega skerts frásogs járns í meltingarvegi og alvarlegs járnskortsblóðleysis, svipgerð sem hægt er að bjarga með járngjöf utan meltingarvegar.26 Í þessu líkani, hvaða verulegu framhjáhlaupi sem er af kanóníska ferroportíninu -háð leið væri auðveldlega greinanleg.

Í líkani okkar sem ekki var CKD, í fjarveru enterocyte ferroportin, bætti FC skammtur sem hafði verið árangursríkur í WT músum ekki járnstöðu eða bjargaði svipgerð járnskorts blóðleysis. Lítil aukning á fjölda rauðra blóðkorna og blóðrauða var ekki tölfræðilega marktæk, sem bendir til þess að frásog FC í meltingarvegi sé að mestu háð ferroportíni, og röksemdir gegn víðtæku frásogi parafrumu. Þegar um er að ræða langvinnan nýrnasjúkdóm gætu þættir sem tengjast þvagsýrugigt hugsanlega aukið gegndræpi í þörmum24, hugsanlega losað um þétt tengingar milli frumna og auðveldað að vissu marki frásog FC parafrumu. Hins vegar, í CKD líkaninu okkar, bætti FC verulega járnstöðu í nærveru enterocyte ferroportin, en ekki í fjarveru þess. Þessar upplýsingar benda til þess að jafnvel þegar um er að ræða langvinnan nýrnasjúkdóm, sé frásog FC í meltingarvegi aðallega miðlað af ferroportínflutningi en ekki mögulegum parafrumuleiðum. Hjá óörvuðum CKD músum jók FC meðferð ferroportin prótein í skeifugörn, þrátt fyrir lægri tjáningu ferroportins í skeifugörn, í samræmi við viðurkenndan aðferð þar sem innanfrumu járnsöfnun kallar á IRP-miðlaða bælingu á ferroportin þýðingu,21–23 og auðveldar þannig frásog járns í frumu og afhending í blóðrásina.

Við gerðum 2 CKD tilraunir. Endanlegt meðaltalsþéttni þvagefnis köfnunarefnis og blóðrauða í sermi var svipað á milli WT CKD samanburðarhópsins frá fyrstu tilraun og óframkallaða, ómeðhöndlaða CKD hópsins úr annarri tilrauninni. Hins vegar, í fyrstu CKD tilrauninni, höfðu WT mýs sem voru meðhöndlaðar með FC marktæka aukningu á blóðrauða, en í annarri CKD tilrauninni höfðu óframkallaðar mýsnar sem fengu FC ekki marktæka aukningu á blóðrauða. Ástæðan fyrir því að FC jók ekki marktækt blóðrauða í músunum sem ekki var framkallað, þrátt fyrir greinilega batnandi járnstöðu, er óljós; Hins vegar eru mögulegir áhrifaþættir meðal annars fjölþætt orsök langvinnan nýrnasjúkdómsblóðleysis, litlar sýnastærðir músa sem ekki eru framkallaðar og endurtekin blóðleysi í þessari tilraun. Viðbótartakmörkun á rannsókninni er sú að við notuðum músalíkön þar sem ekki er víst að hægt sé að þýða þær yfir á menn. Einnig, þótt sterkar séu, eru vísbendingar um skort á verulegu parafrumuupptöku FC óbein.

Cistanche tubulosa

Í stuttu máli, í líkönum okkar með hátt hepcidin-stig, sáum við jákvæð áhrif FC á járn og rauðkornabreytur, sem bendir til árangursríks frásogs járns í meltingarvegi þrátt fyrir hátt hepcidínmagn. Til að meta hvort FC gæti farið framhjá hepcidin blokkinni í slímhúðinni með hugsanlegu sítrat-auðvelduðu parafrumuupptöku, metum við framkallanlegt, enterocytesértækt ferroportin knockout líkan, í nærveru eða fjarveru skertrar nýrnastarfsemi. Í þessum líkönum bjargaði FC ekki svipgerðinni um járnskortsblóðleysi, sem sýnir að frásog FC í enteral er aðallega háð ferroportini og bendir til þess að parafrumuleiðir séu líklega ekki helstu leiðir til lífeðlisfræðilegs FC frásogs.

HEIMILDIR

1. Block GA, Fishbane S, Rodriguez M, o.fl. 12-viku, tvíblind, samanburðarrannsókn með lyfleysu á járnsítrati til að meðhöndla járnskortsblóðleysi og minnkun sermisfosfats hjá sjúklingum með langvinn nýrnasjúkdóm 3-5. Am J Kidney Dis. 2015;65:728–736. [PubMed: 25468387]

2. Yokoyama K, Hirakata H, Akiba T, o.fl. Járnsítrathýdrat til meðhöndlunar á ofhækkun fosfats í langvinnri lungnaskemmdum sem ekki er háð skilun. Clin J Am Soc Nephrol. 2014;9:543–552. [PubMed: 24408120]

3. Lewis JB, Sika M, Koury MJ, o.fl. Járnsítrat stjórnar fosfór og skilar járni til sjúklinga í skilun. J Am Soc Nephrol. 2015;26:493–503. [PubMed: 25060056]

4. Yokoyama K, Akiba T, Fukagawa M, o.fl. Slembiröðuð rannsókn á JTT-751 á móti sevelamerhýdróklóríði hjá sjúklingum í blóðskilun. Nephrol Dial ígræðsla. 2014;29:1053–1060. [PubMed: 24376274]

5. Zaritsky J, Young B, Wang HJ, o.fl. Hepcidin-möguleg ný lífmerki fyrir járnstöðu við langvinnan nýrnasjúkdóm. Clin J Am Soc Nephrol. 2009;4:1051–1056. [PubMed: 19406957]

6. Ashby DR, Gale DP, Busbridge M, o.fl. Hepcidinþéttni í plasma er hækkað en svarar til rauðkornavakameðferðar við nýrnasjúkdómum. Nýra Int. 2009;75:976–981. [PubMed: 19212416]

7. Zaritsky J, Young B, Gales B, o.fl. Minnkun á hepcidíni í sermi með blóðskilun hjá börnum og fullorðnum. Clin J Am Soc Nephrol. 2010;5:1010–1014. [PubMed: 20299375]

8. Troutt JS, Butterfield AM, Konrad RJ. Hepcidin-25 styrkur eykst verulega hjá sjúklingum með langvinnan nýrnasjúkdóm og er í öfugri fylgni við áætlaðan gaukulsíunarhraða. J Clin Lab endaþarm. 2013;27:504–510. [PubMed: 24218134]

9. Nemeth E, Tuttle MS, Powelson J, o.fl. Hepcidin stjórnar frumuflæði járns með því að binda ferroportin og örva innbyrðis þess. Vísindi. 2004;306:2090–2093. [PubMed: 15514116]

10. Ganz T, Bino A, Salusky IB. Verkunarháttur og klínískir eiginleikar Auryxia ® (járnsítrats). Fíkniefni. 2019;79:957–968. [PubMed: 31134521]

11. Froment DP, Molitoris BA, Buddington B, o.fl. Staður og vélbúnaður aukins frásogs áls í meltingarvegi með sítrati. Nýra Int. 1989;36:978–984. [PubMed: 2601265]

12. Gupta A Ferrísítrathýdrat sem fosfatbindiefni og hætta á áli. Lyfjavörur (Basel). 2014;7:990–998. [PubMed: 25341358]

13. Folgueras AR, de Lara FM, Pendás AM, et al. Himnubundinn serínpróteasa matriptasi-2 (Tmprss6) er nauðsynlegur eftirlitsmaður fyrir járnjafnvægi. Blóð. 2008;112:2539–2545. [PubMed: 18523150]

14. Hanudel MR, Rappaport M, Gabayan V, o.fl. Aukið hepcidin í sermi stuðlar að blóðleysi vegna langvinns nýrnasjúkdóms í múslíkani. Hematologica. 2017;102:e85–e88. [PubMed: 27884972]

15. Jia T, Olauson H, Lindberg K, o.fl. Nýtt líkan af adenínvöldum tubulointerstitial nýrnakvilla í músum. BMC Nephrol. 2013;14:116. [PubMed: 23718816]

16. Tamura M, Aizawa R, Hori M, o.fl. Framsækin nýrnabilun og átfrumnaíferð í millivefsvefjamyndun í múslíkani af adeníni af völdum tubulointerstitial nephritis. Histochem Cell Biol. 2009;131: 483–490. [PubMed: 19159945]

17. Klinkhammer BM, Djudjaj S, Kunter U, o.fl. Frumu- og sameindakerfi nýrnaskaða í 2,8-díhýdroxýadenín nýrnakvilla. J Am Soc Nephrol. 2020;31:799–816. [PubMed: 32086278]

18. Diwan V, Small D, Kauter K, o.fl. Kynjamunur á langvinnum nýrnasjúkdómum af völdum adeníns og fylgikvillum í hjarta og æðakerfi hjá rottum. Am J Physiol Renal Physiol. 2014;307:F1169–F1178. [PubMed: 25209863]

19. Kim A, Fung E, Parikh SG, o.fl. Múslíkan af blóðleysi bólgu: flókin meingerð með að hluta háð hepcidin. Blóð. 2014;123:1129–1136. [PubMed: 24357728]

20. Finberg KE, Whittlesey RL, Fleming MD, o.fl. Niðurstillingu Bmp/Smad merkja með Tmprss6 er nauðsynleg til að viðhalda almennri járnjafnvægi. Blóð. 2010;115:3817–3826. [PubMed: 20200349]

21. Darshan D, Wilkins SJ, Frazer DM, o.fl. Minni tjáning ferroportíns-1 miðlar vansvörun brjóstarotta fyrir áreiti sem draga úr frásogi járns. Meltingarfærafræði. 2011;141:300–309. [PubMed: 21570398]

22. Galy B, Ferring-Appel D, Becker C, o.fl. Járnstýrandi prótein stjórna slímhúðblokkun á upptöku járns í þörmum. Cell Rep. 2013;3:844–857. [PubMed: 23523353]

23. Wilkinson N, Pantopoulos K. IRP/IRE kerfið in vivo: innsýn úr múslíkönum. Front Pharmacol. 2014;5:176. [PubMed: 25120486]

24. Meijers B, Farré R, Dejongh S, o.fl. Þarmahindranir í langvinnum nýrnasjúkdómum. Eiturefni (Basel). 2018;10:298.

25. Schiavi SC, Tang W, Bracken C, o.fl. Npt2b eyðing dregur úr ofhækkun fosfats í tengslum við langvinnan nýrnasjúkdóm. J Am Soc Nephrol. 2012;23:1691–1700. [PubMed: 22859851]

26. Donovan A, Lima CA, Pinkus JL, o.fl. Járnútflytjandinn ferroportin/Slc40a1 er nauðsynlegur fyrir járnjafnvægi. Cell Metab. 2005;1:191–200. [PubMed: 16054062]

Mark R. Hanudel1, Brian Czaya2, Shirley Wong2, Maxime Rappaport1, Shweta Namjoshi1, Kristine Chua2, Grace Jung2, Victoria Gabayan2, Bo Qiao2, Elizabeta Nemeth2, Tomas Ganz2

1. Barnalækningardeild, David Geffen School of Medicine við UCLA, Los Angeles, Kaliforníu, Bandaríkjunum

2. Læknadeild, David Geffen School of Medicine við UCLA, Los Angeles, Kaliforníu, Bandaríkjunum