Nýtt aðalsmerki glíóma örumhverfis við að komast hjá ónæmi: Grunnhugtak 2. hluti

T-frumuáhrif

Sýnt hefur verið fram á að GBM eyðir T frumum og gerir þær ónæmir fyrir nærveru æxlisins [103]. Þessi kenning var byggð á niðurstöðum í tilfellum um langvinna eitilfrumubólguveiru (LCMV) sýkingu [104, 105], en nú hefur verið sýnt fram á að hún eigi sér stað einnig í krabbameini [106]. Fjölmargir hamlandi viðtakar voru stjórnaðir eftir langvarandi mótefnavakaútsetningu [107]. Checkpoint hemlar hindra hamlandi merki sem stjórna eitilfrumum; meðal uppstýrðra ónæmiseftirlitsstöðva hindrandi viðtaka eru frumudrepandi T-eitilfrumutengd prótein 4 (CTLA-4), PD-1 og PD-L1 (mynd 2), sem hafa verið samþykkt af FDA sem T-frumumeðferð við krabbameini [108].

Í fyrsta lagi er ónæmi eitt helsta varnarkerfi líkama okkar gegn sýkingum og sjúkdómum. Þegar ónæmiskerfið okkar virkar rétt getur það á áhrifaríkan hátt greint og eyðilagt vírusa og bakteríur og verndað líkama okkar gegn þeim. Hins vegar, þegar ónæmiskerfið okkar er veikt, verðum við viðkvæm fyrir ýmsum sjúkdómum, þar á meðal choriomeningitis.

Þess vegna er það mjög mikilvægt að viðhalda fullnægjandi friðhelgi til að koma í veg fyrir choriomeningitis. Það eru nokkrar leiðir til að bæta friðhelgi, svo sem góðar matarvenjur, næga hvíld, hóflega hreyfingu, minnkun streitu, hætta að reykja og svo framvegis. Að auki getum við einnig komið í veg fyrir ákveðna sjúkdóma með bólusetningu, þar á meðal kóríómeningabólgu.

Auðvitað, ef þú ert nú þegar með choriomeningitis, er snemmbúin meðferð líka mjög mikilvæg. Með því að grípa til tímanlegrar meðferðarráðstafana getur það stytt sjúkdómstímann og dregið úr tíðni fylgikvilla. Á sama tíma skaltu huga að hvíld, viðhalda góðri næringu og mataræði til að hjálpa líkamanum að jafna sig fljótt.

Að lokum er gómabólga nátengd ónæmi. Viðhalda fullnægjandi friðhelgi og fyrirbyggjandi aðgerðir eru mikilvægar leiðir til að koma í veg fyrir chriomeningitis. Á sama tíma, fyrir sjúklinga sem eru þegar veikir, er snemmbúin meðferð einnig mikilvæg. Hugum að heilsunni, höldum góðum lífsstíl, komum í veg fyrir og meðhöndlum sjúkdóma og fögnum bjartri framtíð. Frá þessu sjónarhorni getur Xu Ya okkar bætt friðhelgi og cistanche getur bætt friðhelgi verulega vegna þess að kjötmauk hefur einnig vírus- og krabbameinsáhrif, sem getur styrkt getu ónæmiskerfisins til að berjast og bætt ónæmi líkamans.

Smelltu á heilsuávinning af cistanche

PD-1 er yfirborðsviðtaki sem þjónar sem ónæmisfræðilegt eftirlit. Þessi viðtaki er tjáður á yfirborði virkjaðra T-frumna, NK-frumna, B-eitilfrumna, átfrumna, DCs og einfrumna [109]. PD-1 bælir bólguvirkni ónæmisfrumna þegar hún er tengd við bindilinn, PD-L1 [110]. Nduom og félagar skoðuðu tjáningu PD-L1 hjá 94 sjúklingum og komust að því að það var lélegur spáþáttur fyrir GBM [111]. Hins vegar notuðu Wang og félagar umritagögn til að meta 976 glioma sýni og uppgötvuðu að PD-L1 tjáning var jákvæð tengd hærri WHO glioma flokkun (mynd 3) [112].

Fosfóínósítíð 3-kínasa (PI3K), AKT [113] og spendýramarkmið rapamýsíns (mTOR) virðast hafa áhrif á PD-L1 tjáningu (PI3K/AKT/mTOR ferill) [114]. Að auki er vitað að þessi leið mótar ýmsa aðra eiginleika krabbameins til að hámarka lifun æxla [115]. Eins og fram kemur í rannsókn á stromaæxlum í meltingarvegi er talið að PD-1/PD-L1 ýti undir CD8 plús frumudauða [116]. MAPK boðleiðin er boðleið sem stuðlar að ónæmisbælandi eiginleikum glioma. Nýlegar rannsóknir hafa vakið meiri athygli á sambandi PD-1/PD-L1 ássins og MAPK ferilsins. Stutvoet og félagar sýndu fram á að hindrun MAPK ferilsins dró úr örvun PD-L1 próteins í lungnakrabbameinsfrumum með húðþekjuvaxtarþætti (EGF) og interferóni (IFN) [117]. Reyndar er IFN- sem losað er af æxlisuppblásandi eitilfrumum (TIL) öflugur virkjun PD-L1 tjáningar í glioma [108].

Ónæmisbælandi T-frumu nýliðun með því að nota chemokines

CXCR2 og CXCL8 eru tvö af algengustu chemokines í glioma örumhverfi [118]. Uppstjórnun beggja chemokine viðtaka reyndist vera tengd slæmri niðurstöðu [118]. GBMs tjá mikið magn af CXCR2 sem er aðallega þekkt fyrir hlutverk sitt í æðamyndun [119]. CXCL8, aftur á móti, leiðir til staðbundinnar og almennrar ónæmisbælingar [120] sem gerir GBM kleift að komast hjá ónæmiseftirliti hýsils. GBM-tengd kerfisbundin ónæmisbæling er tengd við aukningu ónæmisbælandi T-frumna, svo sem Tregs og mergbælingafrumna (MDSCs) [121, 122]. MDSCs beita áhrifum sínum með því að bæla T-frumufjölgun og virkjun. MDSCs stjórna bólguviðbrögðum í venjulegum þýði og koma því í veg fyrir sjálfsofnæmissjúkdóma [123, 124]. Sýnt hefur verið fram á að CXCL8 tjáning með GBM stjórnar innkomu MDSCs inn í æxlisumhverfið í gegnum CXCR2 viðtakann [125].

Regulatory T-frumur (Tregs) og T-frumu apoptosis

Fjölmargar rannsóknir á mörgum tegundum krabbameins hafa sýnt að Tregs taka þátt í ónæmisbælingu [126, 127]. Tregs eru lífeðlisfræðilegt brot af CD4 plús T frumum sem hindra virkni T og B frumna [128, 129], sex mismunandi DCs [130-132], einfrumur eða átfrumur [132], og NK frumur [133, 134]. Functional Tregs tjá CD4 plús, CD25 plús og Foxp3 [126]. Innan glioma örumhverfisins minnkar bæði fjöldi og virkni CD4 plús T frumna, með óeðlilega hátt hlutfall Tregs [135].

Tímaháð aukning á Tregs sást í heilaæxlum í in vivo rannsóknum [136]. Hussain og félagar einangruðu og merktu ónæmisfrumur úr glioblastoma vefjum manna til að ákvarða svipgerð þeirra [26]. Þeir uppgötvuðu að glioma-sértæk CTL var svipgerð CD8 plús og CD25−, sem gefur til kynna að þeir hafi verið óvirkir. Meirihluti T-frumna í glioma voru CD4 plús, sem gefur til kynna Treg yfirráð, eins og sýnt er með jákvæðri innanfrumu litun fyrir Foxp3 [26]. Önnur rannsókn bar saman GBM og eðlilegan heilavef og komst að því að CD4 plús CD25 plús Foxp3 plús Tregs voru aðeins til staðar í GBM vefjum [137]. Chemokine CXCR2 örvar Treg flutning inn í glioma örumhverfið [138].

Sýnt hefur verið fram á að tregs kalla fram T-frumudauða in vitro. T-frumur voru ræktaðar með Tregs í 72 klst og sýnt var fram á frumufrumur með rafeindasmásjá [139]. Fjölmargar tilgátur hafa verið settar fram til að útskýra hvernig Tregs kveikja á T-frumudauða, þar á meðal óviðeigandi T-frumuvirkjun [140-142] og svipta T frumur cýtókínum [139]. Fyrri aðferðin er hlynnt árásargjarnri apoptosis, en sú síðarnefnda er hlynnt rólegri apoptosis. Sýtókínsviptingin af völdum apoptosis var uppgötvað forklínískt þegar frumudrepandi frumudauða verndaði T-frumur gegn apoptosis. Að auki var sýnt fram á að T-frumur deyja smám saman á 3-4 dögum frekar en samstundis eins og í frumusundrun. Að auki sýndi in vitro rannsókn að styrkur cýtókína var lægri í ræktun sem innihélt Tregs en í ræktun sem innihélt T-viðmiðunarfrumur [139].

Önnur leið fyrir T-frumur til að gangast undir apoptosis er í gegnum Fas-miðlaða leið. GBM tjáir Fas bindilinn (CD95L) á yfirborði þess, sem veldur dauða T-frumna við bindingu við Fas (CD95/APO-1) á T frumum [143]. Fas-miðluð apoptosis er vel þekkt hugmynd um frumudauða. Þegar Fas binst bindill sínum, ræður það Fas-tengd prótein til DD (FADD). Þetta prótein ber ábyrgð á dauða frumna með því að safna kaspasa-8 og kaspasa-10 [144]. Önnur aðferð við T-frumu apoptosis á sér stað þegar CD70 á GBM frumum hefur samskipti við CD27 á T frumum. Sýnt hefur verið fram á að hindrun á þessari tengingu verndar T-frumur að hluta gegn dauða af völdum GBM frumna [145].

Utanfrumu fylki

Fjölmörg föst æxli innihalda mikið af extracellular matrix (ECM) sameindum, þar á meðal fibrillar collagens, fibronectin, elastin og laminins [146]. Allt að 60 prósent af massa margra æxla samanstendur af utanfrumu fylki [146]. Æxlisfrumurnar sjálfar, en í enn meira mæli eru krabbameinstengdar trefjafrumur (CAFs) uppspretta þessara ECM sameinda [147]. CAFs styðja æxlisfrumur í gegnum paracrine stromal cell-derived factor -1 (SDF1) og umbreytandi vaxtarþáttar beta (TGF) merki, sem stuðla ekki aðeins að illkynja æxlissvefni með því að knýja fram þekju-til-mesenchymal umskipti (EMT), en einnig örva framleiðslu á kollageni og öðrum ECM sameindum [148].

Sameindatjáningarsniðið getur skipt í sundur fjölmörg krabbamein sem koma frá sama vef [148]. Þessar sameindaundirgerðir veita miklar upplýsingar um efnaskipti æxlis, truflun á lifunar- og frumudauðaferlum og tilvist eða fjarveru sérstakra próteina [148]. Í mörgum krabbameinum er tjáningarsnið ECM-tengdra gena einnig dýrmætur forspárþáttur [148]. Auk ónæmisbælingarmerkja tengist mikil tjáning Col3a1, Col4a1 og Col5a2 slæmum horfum í glioblastoma [148].

Óhjákvæmilega hefur tilvik meinvarpa áhrif á meðferðarmöguleika og meðferðarárangur. EMT tengist bæði auknum meinvörpum og krabbameinslyfjum. EMT í krabbameini tengist þróun stofnfrumulíkra eiginleika [149]. Tap á þekjuskautun, sem er tengt við festingu þekjulaga á grunnhimnu, er einkennandi fyrir EMT [149]. Ofan á það hafði ECM hlutverk í innrás glioma. Glýkósýleraðir kondróitínsúlfat próteóglýkanar (CSPGs), aðalþáttur ECM í heilanum, stuðlar að innrás glioma.

Exósóm

Exósóm gegna mikilvægu hlutverki við að forðast ónæmi og örva æxlisframvindu. Exosomes, losaðar af DCs, tjá æxlis- eða örvandi mótefnavaka til að virkja frumudrepandi T-frumuviðbrögð [32]. Fyrri rannsóknir hafa rannsakað mikilvægu hlutverki æxlisafleiddra exósóma gegn ónæmi. Exosomes, losuð af skertum DCs, hafa tilhneigingu til að hafa meiri áhrif undir súrefnisskorti. Exosomes losuð af súrefnislausum beinmergsfrumum (BMSCs) í TEM framkalla innrás krabbameinsfrumna og þekju-mesenchymal umskipti [150]. Exosomes stuðla einnig að útbreiðslu, innrás og flæði æðaþelsfrumna í naflastreng manna í vélinda flöguþekjukrabbameini undir súrefnisskorti [151]. Í glioma sýndi nýleg rannsókn að exosomal connexins 43 (Cx43) stuðla að glioma æðamyndun sem miðlað er af exosomes undir súrefnisskorti [152]. Þar að auki trufla súrefnissýkingu glioblastoma-afleidd exósóm gegndræpi blóð-heila hindrunar (BBB) ​​[153].

Umræða

Almennt séð eru villur í erfðamengi frumu orsök þróunar og myndunar æxlisfrumna. Örumhverfi æxlisins inniheldur nokkra þætti sem stuðla að og viðhalda vexti þess. Að auki er ónæmi fyrir beittum meðferðum einnig afleiðing af misleitni æxla og stöðugum breytingum þess [154, 155]. Engu að síður hefur krabbamein þróað nokkra undanskotsaðferðir við ónæmiseftirlit. Þetta felur í sér að forðast viðurkenningu með því að minnka MHC, skerta DC-virkni, ónæmisbælandi TAMs, Natural Killer (NK) frumuhömlun, T-frumuáhrif, ónæmisbælandi T-frumu nýliðun með því að nota chemokines, stjórnandi T-frumur (Tregs), T-frumu apoptosis og utanfrumu fylki. Nokkrir þessara aðferða stuðla að framgangi, sköpun umhverfisins fyrir frumuþróun og frumudauða í hagstæðu umhverfi þeirra [156-158]. Líkt og aðrar tegundir krabbameins veikja glioma ónæmiskerfið í gegnum ýmsar leiðir.

Ónæmisbælandi hæfni glioma gegnir mikilvægu hlutverki í lifun glioma. IL-10, IL-6, TGF og PGE-2 reyndust vera ónæmisbælandi þættir í smáumhverfi glioma. Að auki gerir nærvera GARP, yfirborðssameindar, kleift að glioma lifi í lengri tíma með því að virkja Treg frumur [53, 112]. Ofan á það, glioma-framkallað æxlisframvindu með því að veikja BBB heilleika. Þetta mun leiða til hraðari æðamyndunar og skerðingar á slagæðum sem leiða til súrefnisskorts og stuðla að æxlisþróun [153, 159]. Glioma truflaði einnig EC vegna VEGF [43, 44]. Allar þessar leiðir eru oft samtengdar, sem leiðir af sér vítahring sem stuðlar að lifun og framvindu glioma. Að skilja hvað gerist í örumhverfi glioma og hvaða aðferðir eru ábyrgir fyrir glioma þróun og framvindu mun leiða í ljós hvernig glioma gæti verndað sig gegn ónæmiskerfinu.

Hugmyndin um ónæmismeðferð fyrir GBM

Minnkuð MHC tjáning í GBM tengist oft verri horfum. MHC-I niðurstýring hefur áður verið rakin til erfðafræðilegrar og umritunarröskunar sem taka þátt í stöðugleika NFkB, interferónstýrandi þátta (IRFs) og NODlike viðtaka fjölskyldu CARD domain-innihaldandi prótein 5 (NLRC5). Þessar vanreglur eru hugsanlega afturkræfar, sem gefur til kynna möguleikann á að snúa við MHC-I lækkun í krabbameini. Að auki geta STAT3 hömlun, STING virkjun, krabbameinslyfjameðferð og geislun allt örvað MHC-I tjáningu [160]. Hins vegar eru fáar rannsóknir sem miða að MHC-I í glioma.

Eins og áður hefur komið fram mun skert DC útbreiðslu skerða CTL virkni enn frekar [45]. DC bóluefni (DCVs) eru tegund ónæmismeðferðar sem miðar að því að auka DC virkni. DCVs samanstóð af ónæmisörvandi APC sem eru búin til in vitro með því að nota CD14 einfrumur ræktaðar með GM-CSF og IL-4. Í stuttu máli eru DCVs DCs hlaðnir æxlismótefnavaka og sprautað í sjúklinginn [161]. Samgengt æxlislýsi, ræktaðar æxlisfrumur úr skurðsýnum, geislaðar samgengar æxlisfrumur, æxlis-RNA eða æxlistengd peptíð voru notuð sem mótefnavakar. Í II. stigs GBM bóluefnistilraun greindu Wheeler og félagar frá því að 53 prósent GBM sjúklinga sýndu 1.5-föld aukningu á cýtókínsvörun eftir bólusetningu. Þeir sem svara bólusetningu hafa lengri miðgildi lifunar en þeir sem ekki svara (642 dagar og 430 dagar) [162]. Þörf er á stórri III. stigs klínískri rannsókn til að staðfesta virkni og öryggi DCV í glioma, þar sem niðurstöður sem neita ávinningi þess hafa einnig verið birtar [162].

Í glioma einkennist TAM-íferð af M2 átfrumum sem styðja æxli. Vegna þess að TAMs krefjast nýlenduörvandi þáttar (CSF) til aðgreiningar og lifun, var BLZ945, CSF-1 hemill, notaður til að miða á TAM í GBM módelum músa. Hömlun á CSF-1 getur minnkað magn M2 átfrumna, sem leiðir til æxlishvarfs [163]. PLX3397 er CSF-1 hemill sem getur farið yfir BBB og dregið úr TAM, sem leiðir til þess að draga úr æxlisífara í músalíkönum af GBM [163]. TAMs-miðuð ónæmismeðferð getur verið gagnleg við meðferð á GBM. Hins vegar, í augnablikinu, er þessi meðferðaraðferð enn takmörkuð við in vivo líkön [162].

NK frumur hafa veruleg æxlishemjandi áhrif, sérstaklega þegar CTL virkni er skert. Þrátt fyrir að fjöldi NK frumna í GBM sé talinn lítill, héldu þær frumudrepandi virkni [80]. Auka krabbameinsgetu NK frumna gæti verið náð með því að vinna gegn hömlun þeirra, það er með því að skera úr bindingu milli MHC sameinda og drepandi immúnóglóbínviðtaka (KIR) [95]. Ishikawa og félagar sýndu lækkun æxlisrúmmáls með því að nota samgenga NK frumur. Að auki bentu þeir á að auka mætti ​​þessa svörun með því að sameina samgena NK frumur með IL-2 skömmtum eða geislameðferð [164]. Annar valkostur er að nota ósamgena NK frumur, sem eru upprunnar frá óskyldum gjafa og eru búnar KIR viðtaka sem er ófær um að þekkja MHC flokk I sameindir. Í ósamgena NK frumum, þekkir KIR viðtakinn ekki æxlis MHC sameindir, sem leiðir til fjarveru NK frumu hömlunar [95].

And-CTLA-4 og Anti-PD-1 meðferðir hafa fyrst og fremst verið rannsakaðar í T-frumum fyrir bein ónæmisfræðileg áhrif þeirra (mynd 2). Vegna hlutverks þeirra sem ónæmiseftirlitsstöð, er gert ráð fyrir að meðferðir sem miða á CTLA-4 og PD-1 geti „frjálst“ T-frumur frá hömlun til að berjast gegn æxlisfrumum. CTLA-4 (CD152) er hamlandi viðtaki sem lækkar starfsemi T-frumna [165, 166]. Þessi viðtaki er aðallega tjáður á Tregs en gæti verið uppstýrður á öðrum undirhópum T-frumna við meinafræðilegar aðstæður, svo sem krabbamein. CTLA-4 bælir ónæmiskerfið óbeint með því að hindra boð í gegnum samörvandi viðtakann CD28. CTLA-4 dregur úr ónæmisfræðilegum viðbrögðum við veikum mótefnavökum eins og sjálfs- og æxlismótefnavakum með því að auka virkjunarþröskuld T-frumna [167]. PD-1 binding við PD-L1 tekur aðallega þátt í hamlandi ónæmisboðum. Þrátt fyrir að meirihluti T-frumna í blóðrás skorti PD-1, er hægt að örva tjáningu þeirra með því að verða fyrir frumuefnum, svo sem IL-2, IL-7, IL-15, IL{ {25}} og TGF- [167].

Nýmótefnavakar, sem eru myndaðir úr æxlissértækum próteinkóða stökkbreytingum, eru ónæmisörvandi og geta virkað sem bona fde mótefnavakar sem aðstoða við höfnun æxlis. Virkjun T-frumna og æxlislýsa í kjölfarið knúin áfram af nýmótefnavakabóluefnum bjóða upp á aðlaðandi nákvæmni lyfjastefnu. Ferlið við að þróa persónulega nýmótefnavaka bólusetningu hefst með samanburði á erfðafræðilegum gögnum sem berast frá einkjarnafrumum sjúklings (PBMC) og útskornum æxlisvef [168]. Eftir gjöf sérsniðinna bólusetninga komast APCs í snertingu við nýmótefnavaka sem eru í bóluefninu og hefja þar með ferlið við kynningu á nýmótefnavaka MHC [169]. Ónæmissvörun sem miðlað er af T-frumum koma af stað þegar ákveðinn T-frumuviðtaki þekkir tiltekið nýmótefnavaka. Að auki þenjast þessar nýmótefnavaka-sértæku T eitilfrumur út, færast í átt að æxlisstaðnum og fara síðan inn í æxlið. Hægt er að finna ónæmissvörun sem eru CD4 jákvæð (sem eykur ónæmissvörun) eða CD8 jákvæð (sem hefur frumudrepandi áhrif). Æxlisfrumur sem hafa verið fjarlægðar búa til aðlögunarhæft ónæmisfræðilegt minnissvar með því að losa nýmótefnavaka [170].

T-frumumeðferð með ættleiðingu, sem felur í sér val og þróun mótefnavaka-sértækra T-frumuklóna ex vivo, gerir kleift að auka mótefnavaka-sértækt ónæmi án in vivo takmarkana sem tengjast tækni sem byggir á bóluefni. Þó að sum klínísk svörun hafi fundist í bóluefnisrannsóknum, hefur amplitude af völdum T-frumu svörun oft verið lítil eða ógreinanleg og hefur haft slæma fylgni við klíníska svörun. Í samanburði við bólusetningaraðferðir geta ættleiðingarmeðferðaraðferðir sniðgengið takmarkanir í lífi sem takmarka amplitude og frekju marksvörunar. Hægt er að velja T-frumur með ákveðna sérstöðu, virkni og sækni í æxli in vitro og síðan stækka þær til að ná fram tíðni útæðablóðs in vivo sem er hærri en þær sem næst með núverandi bólusetningaráætlunum og eru í samræmi við það magn sem spáð er að þurfi til að miðla brotthvarfi æxla í músaæxlismeðferðarlíkönum [171].

Í DCs, vegna getu þeirra til að eignast, vinna úr og kynna mótefnavaka fyrir T-frumum, eru þeir mikilvægur þáttur í ónæmisaðgerðum. Þó að óþroskaðir DCs í útlægum vefjum öðlist mótefnavaka auðveldlega, leiðir mótefnavakakynning venjulega til ónæmisfræðilegs þols vegna skorts á samörvandi sameindum [172]. Ónæmisþol er framkallað með ýmsum aðferðum, þar á meðal eyðingu T-frumna og Treg frumuvöxtur [173]. DC hlaðin mótefnavaka sem hafa verið virkjuð (þroskuð) örva aðgreining mótefnavaka-sértækra T-frumna í áhrifa-T-frumur með sérstakt hlutverk og frumufrumur. DC-þroska tengist ýmsum frumubreytingum, þar á meðal (1) minni mótefnavaka-fangavirkni, (2) aukinni tjáningu á yfirborðs MHC flokki II sameindum og samörvandi sameindum, (3) öflun chemokine viðtaka eins og CCR7 sem stýra flutningi þeirra , og (4) getu til að seyta ýmsum frumudrepum sem stjórna aðgreiningu T-frumna þar á meðal IL-12 [174].

Núverandi ástand ónæmismeðferðar við glioma

DCVax-L® hefur sýnt fram á góðkynja öryggissnið í 3. stigs rannsókninni, þar sem það hefur stöðugt verið gert í fyrri rannsóknum á fyrstu stigum og stórum hópi sjúklinga. Rannsókn Liau og félaga sýndi að aðeins 7 af 331 sjúklingum með ásetningi til meðferðar (ITT) upplifðu einhverja 3. eða 4. stigs aukaverkanir sem voru að minnsta kosti hugsanlega tengdar meðferðinni. Með slíku öryggissniði lítur DCV efnilegur út og getur hugsanlega verið sameinað ýmsum öðrum meðferðum, þar með talið ónæmiseftirlitshemlum og markvissum meðferðum [175].

Endurskoðun frá Kennedy og félögum sýnir að TAMs í glioma eru ógnvekjandi óvinur, sem aðhyllast breytt virkjunarástand í staðbundnu æxlisörumhverfi sem einkennist af skort á æxlishemjandi virkni, uppstjórnun öflugra ónæmisbælandi miðla og þátttöku í æxlismyndandi lykkjum paracrine boðefna [176 ]. Miðað við sannfærandi vísbendingar um að TAM stuðli verulega að sköpun og viðhaldi ónæmisbælingar og æxlisframvindu, er ólíklegt að klínískt árangursrík ónæmismeðferð gegn illkynja glioma náist fyrr en við öðlumst betri skilning á því hvernig á að hafa áhrif á virkni TAM í staðbundnu æxlis örumhverfi [ 176].

Golan og félagar komast að þeirri niðurstöðu að ónæmismeðferð með NK frumum virðist vera vænleg aðferð til að meðhöndla GBM sjúklinga. Ennfremur gæti notkun aðferða sem auka beina snertingu milli fruma og fruma milli GBM frumna og NK frumna aukið æxlisáhrifin [177].

Liu og félagar komust að þeirri niðurstöðu að tengsl séu á milli CTLA-4 tjáningar við klínískt meinafræðilegar niðurstöður og IDH stökkbreytingarstöðu í glioma. Þar að auki var CTLA-4 jákvæð fylgni við önnur ónæmistengd prótein í glioma. Viðbótarrannsóknir eru nauðsynlegar til að kanna frekar sameindakerfin sem miðla CTLA-4 tjáningu í glioma og svörun við and-CTLA-4 meðferð [178].

CAR T-frumumeðferð hefur orðið byltingarkennd nálgun til að meðhöndla blóðsjúkdóma og hefur mikla möguleika á heilaæxlum. Land og samstarfsmenn ræddu hin ýmsu markmið CAR T-frumumeðferðar, þar á meðal er EGFRvIII [179]. EGFRvIII er algengasta EGFR stökkbreytingin sem á sér stað í um 45 prósentum GBM sjúklinga [179]. In vivo sýndi rannsóknin að CAR T-Cell sem miðar að EGFRvIII bætti lifun viðkomandi dýrs, auk þess að minnka æxlisrúmmálið. Viðfangsefnið var mýs sem voru ígræddar með EGFRvIII-jákvæðri glioblastoma frumulínu [180].

Takmarkanir og framtíðarstefnur

Staðfesta þarf marga meðferðarmöguleika með klínískum rannsóknum, sem myndi gera ákvarðanir um árangursríkar meðferðarsamsetningar verulega erfiðari og kostnaðarsamari eftir því sem fjöldi meðferða sem miða að hinum ýmsu þáttum TME eykst. Til að bæta horfur á hágæða glioma var hægt að gefa nýjar meðferðir sem miða að mörgum TME þáttum samhliða hefðbundnum meðferðum.

Niðurstaða

Með margvíslegum aðferðum eru hágæða glioma fær um að komast hjá ónæmiseftirliti. Þessi óvenjulega hæfileiki getur verið ein af ástæðunum á bak við slæmar horfur glioma þrátt fyrir reglulega meðferð. Þess vegna getur framtíðarviðleitni til að þróa ný lækningalyf sem miða samtímis á mörgum sviðum hágæða glioma-TME samskipti skilað betri árangri en núverandi staðall. Ný lækningalyf sem miða sérstaklega að ónæmissniðgöngu glioma eru meðal heillandi og efnilegustu sviða krabbameinsfræði í miðtaugakerfi.

Viðurkenningar

Á ekki við.

Framlög höfunda

Framlög höfunda til rannsóknarinnar og handritsgerðar. Hugmynd og hönnun, allir höfundar; skrif - upprunaleg drög, MRA, RM, YH og AF; skrif, endurskoðun og klippingu, allir höfundar; eftirlit, IBIH, RIS, JW og AF. Fjáröflun, AF. Allir höfundar höfðu fullan aðgang að gögnum rannsóknarinnar og bera ábyrgð á heilleika gagnanna. Allir höfundar lásu og samþykktu lokahandritið.

Fjármögnun

AF hlaut Universitas Padjadjaran Academic Leadership Grant, Bandung, Indónesíu. RM er verðlaunahafi Indonesia Endowment Fund for Education (Lembaga Pengelola Dana Pandidikan Republik Indonesia) og gæti þess vegna hlotið fjárhagsleg verðlaun fyrir að birta greinar í Scopus-verðtryggðum tímaritum.

Aðgengi gagna og efnis

Öll gögn sem myndast eða greind í þessari rannsókn eru innifalin í þessari birtu grein (og viðbótarupplýsingaskrám hennar).

Yfirlýsingar

Siðfræðisamþykki og samþykki til þátttöku

Á ekki við.

Samþykki fyrir birtingu

Á ekki við.

Samkeppnishagsmunir

Höfundar lýsa því yfir að þeir hafi engra hagsmunatengsla.

Heimildir

Ostrom QT, Bauchet L, Davis FG, Deltour I, Fisher JL, Langer CE, o.fl. Faraldsfræði glioma hjá fullorðnum: ástand vísindaskoðunar. Neuro Oncol. 2014;16(7):896–913.

2. Louis D, Perry A, Relfenberger G, von Deimling A, Figarella-Branger D, Cavenee W, et al. Flokkun Alþjóðaheilbrigðismálastofnunarinnar 2016 á æxlum í miðtaugakerfi: samantekt. Acta Neuropatól. 2016;131:803.

3. De Groot JF. Hágæða glioma. CONTINUUM símenntun Neurol. 2015;21:332–44.

4. Walid MS, Smisson HF 3., Robinson JSJ. Langtímalifun eftir glioblastoma multiforme. Southern Med J. 2008;101:971–2.

5. Vasievich EA, Huang L. Bælandi æxlisörumhverfið: áskorun í krabbameinsónæmismeðferð. Mol Pharm. 2011;8(3):635–41.

6. Zhang X, Zhang W, Mao XG, Zhen HN, Cao WD, Hu SJ. Miðunarhlutverk glioma stofnfrumna fyrir glioblastoma multiforme. Curr Med Chem. 2013;20(15):1974–84.

7. Gieryng A, Pszczolkowska D, Walentynowicz KA, Rajan WD, Kaminska B. Ónæmissmáumhverfi gliomas. Rannsóknarstofu. 2017;97(5):498–518.

8. Zhou W, Chen C, Shi Y, Wu Q, Gimple RC, Fang X, o.fl. Að miða á glioma stofnfrumu-afleidd pericytes truflar blóð-æxlishindrun og bætir krabbameinslyfjavirkni. Stofnfrumu frumu. 2017;21(5):591- 603.e4.

9. Hanahan D, Weinberg RA. Einkenni krabbameins. Cell [Internet]. 2000;100(1):57–70. https://doi.org/10.1016/S0092-8674(00)81683-9.

10. Hanahan D, Weinberg RA. Einkenni krabbameins: næsta kynslóð. Cell. 2011;144(5):646–74.

11. Brown NF, Carter TJ, Ottaviani D, Mulholland P. Virkja ónæmiskerfið í glioblastoma. Br J Krabbamein. 2018;119:1171–81.

12. McKinnon C, Nandhabalan M, Murray SA, Plaha P. Glioblastoma: klínísk framsetning, greining og stjórnun. BMJ. 2021;374:n1560.

13. Ozawa M, Brennan PM, Zienius K, Kurian KM, Hollingworth W, Weller D, et al. Gagnsemi einkenna ein og sér eða samsett fyrir heimilislækna við að íhuga greiningu á heilaæxli: tilviksviðmiðunarrannsókn þar sem notuð er gagnagrunnur um klínískar starfshættir (CPRD) (2000–2014). BMJ Opið. 2019;9(8): e029686.

14. Brodbelt A, Greenberg D, Winters T, Williams M, Vernon S, Collins VP. Glioblastoma í Englandi: 2007–2011. Eur J Krabbamein. 2015;51(4):533–42.

15. Stupp R, Hegi ME, Mason WP, van den Bent MJ, Taphoorn MJB, Janzer RC, et al. Áhrif geislameðferðar með samhliða og viðbótar temózólómíði samanborið við geislameðferð eingöngu á lifun í glioblastoma í slembiraðaðri III. stigs rannsókn: 5-ársgreining á EORTC-NCIC rannsókninni. Lancet Oncol. 2009;10(5):459–66.

For more information:1950477648nn@gmail.com