Virkni og öryggi Edoxaban Tosylate Hydrate 15 mg til að koma í veg fyrir segarek í bláæðum hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi eftir bæklunaraðgerð á neðri útlimum

Tengiliður: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 Netfang:audrey.hu@wecistanche.com

Ágrip

Bakgrunnur:Þrátt fyrir að það sé ekki ætlað í Bandaríkjunum, er edoxaban tosýlat hýdrat 15 mg notað til að fyrirbyggja bláæðasegarek (VTE) eftir bæklunaraðgerðir á neðri útlimum í Japan. Hins vegar hefur virkni og öryggi þess hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi ekki verið metin að fullu. Markmið okkar var að kanna virkni inngripsins hjá þessum sjúklingum.

Aðferðir:Frá 2018 til 2020 voru sjúklingar sem gengust undir heildarliðskipti í mjöðm, liðskiptaaðgerð á hné, mjaðmabrotsaðgerð eða skiptingu á stakkorni á hné og með skerta nýrnastarfsemi metnir. Öryggi var metið í samræmi við blæðingar meðan á meðferð með edoxaban stóð og endapunktum lifrarstarfsemi. Sjúklingum var skipt í 15- og 30-mg hópa til inntöku, þar á meðal 23 sjúklingar með skerta nýrnastarfsemi og 209 með eðlilega nýrnastarfsemi, í sömu röð.

Niðurstöður:Tíðni bláæðasegarekkja í {{0}} og 30-mg hópunum var 8,7 prósent og 8,6 prósent í sömu röð; millihópamunurinn var ómarktækur (líkahlutfall [OR] 0.99; 95 prósent öryggisbil [CI] 0.22–4.56; p=1.00). Blæðingin kom ekki fram hjá 15-mg hópnum og sást hjá 9 sjúklingum í 30-mg hópnum meðan á meðferð með edoxabani stóð; millihópamunurinn var óverulegur (p=1.00). Aukning á styrk aspartatamínótransferasa og alanínamínótransferasa var 30 prósent í 15-mg hópnum og 19 prósent í 30-mg hópnum, án munar á milli hópanna (p=0.27) . Fjölþáttagreining sýndi að skammtur af edoxabani var ekki marktækur þáttur sem tengdist tíðni bláæðasegareks (leiðrétt OR 2,31; 95 prósent CI 0,39–13,8; p=0}.36).

Ályktanir:Edoxaban 15 mg hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi getur verið jafn áhrifaríkt og edoxaban 30 mg hjá sjúklingum með eðlilega nýrnastarfsemi. Hins vegar var fjöldi mála sem tekinn var inn í þessa rannsókn lítill og krafturinn var ófullnægjandi; því er rannsókn með stærri úrtaksstærð æskileg.

Leitarorð:Edoxaban tósýlat, heparín, segamyndun í djúpum bláæðum, liðskiptaaðgerð, segamyndun í lungum

Cistanche deserticola þykkni: kemur í veg fyrir nýrnasjúkdóm

Bakgrunnur

Djúpbláæðasega (DVT) er meiriháttar fylgikvilli sem getur komið fram eftir bæklunaraðgerðir og í mjög sjaldgæfum tilfellum getur það leitt til banvæns lungnasegareks (PTE). Þess vegna eru DVT forvarnir mjög mikilvægar. Í bæklunarlækningum fjölgar tilfellum heildarliðaaðgerða á mjöðm (THA), liðskiptaaðgerða á hné (TKA), liðskiptaaðgerða á hné í einhólfa (UKA) og nærliggjandi mjaðmarbrotsaðgerða (HFS) til að meðhöndla beinþynningu með hækkandi aldri íbúa. Allar þessar skurðaðgerðir eru flokkaðar sem aðgerðir með mikla hættu á bláæðasegarek (VTE) [1].

Hefðbundið hefur lágmólþunga heparín og óbrotið heparín verið notað sem staðlað lyf til að fyrirbyggja bláæðasegarek eftir bæklunaraðgerðir á neðri útlimum. Hins vegar er gjöf þessara lyfja flókin þar sem þau eru inndælingar. Í Japan er dabigatran, apixaban og rivaroxaban ekki ætlað til að koma í veg fyrir bláæðasegarek eftir bæklunaraðgerðir á neðri útlimum. Edoxaban tosýlat hýdrat (edoxaban) kom á markað árið 2011 og er eina beina segavarnarlyfið til inntöku sem til er sem fyrirbyggjandi gegn bláæðasegarek eftir bæklunaraðgerðir á neðri útlimum í Japan. Þrátt fyrir að edoxaban 30 mg/sólarhring sé venjulega notað til að fyrirbyggja bláæðasegarek eftir bæklunaraðgerð á neðri útlimum, segir í fylgiseðlinum í Japan: "Hjá sjúklingum með kreatínínúthreinsun (Ccr) sem er 30 ml/mín eða meira en minna en 50 ml/mín. , skal minnka skammtinn í 15 mg einu sinni á sólarhring eftir að hafa metið áhættu hvers sjúklings á að fá bláæðasegarek og blæðingar. Hins vegar, í STARS-JV og STARS-E3 rannsóknunum [2, 3], III. stigs rannsóknum á edoxaban hjá sjúklingum sem áttu að gangast undir THA og TKA, í sömu röð, var edoxaban 15 mg ekki gagnlegt og ekki var hægt að staðfesta klíníska virkni þess.

Nokkrar rannsóknir hafa metið virkni edoxabans 15 mg hjá sjúklingum með eðlilega nýrnastarfsemi [4, 5]. Hins vegar, að því er við vitum, hefur engin rannsókn metið virkni þess hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi. Þess vegna, í þessari rannsókn, könnuðum við verkun og öryggi edoxabans 15 mg til að koma í veg fyrir bláæðasegarek eftir bæklunaraðgerð á neðri útlimum hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi.

cistanche duft: meðhöndlun nýrnasjúkdóma

Aðferðir

Miða á sjúklinga

Sjúklingar sem gengust undir THA, TKA, HFS eða UKA á tímabilinu 1. janúar 2018 til 31. desember 2020 á bæklunardeild Kariya Toyota General Hospital (héðan í frá nefnt „sjúkrahúsið okkar“) komu til greina. Af þessum sjúklingum voru þeir með 30 ml/mín. minna en eða jafnt og Ccr< 50="" ml/min="" and="" who="" received="" edoxaban="" 15="" mg,="" and="" those="" with="" 50="" ml/min="" ≤="" ccr="" and="" who="" received="" edoxaban="" 30="" mg="" for="" vte="" prophylaxis="" were="" included="" in="" the="" study.="" patients="" with="" ccr="" <="" 30="" ml/min="" or="" who="" did="" not="" use="" edoxaban="" with="" preoperative="" dvt="" or="" with="" unknown="" dvt="" were="">

Rannsóknaraðferð

Þessi afturskyggna rannsókn var gerð með rafrænum sjúkraskrám. Gögnum var safnað fyrir eftirfarandi bakgrunnseinkenni: aldur, kyn, þyngd, líkamsþyngdarstuðull, nýrnastarfsemi, sjúkrasögu og samhliða lyf. Bíll var reiknaður út með Cockcroft–Gault jöfnunni: Ccr (ml/mín) {{0}} (140–aldur) × þyngd/ (72 × kreatíníngildi í sermi); fyrir kvenkyns sjúklinga var gildið margfaldað með 0,85. Ennfremur var saga um blæðingar í höfuðkúpu, heilablóðfalli, blæðingum frá meltingarvegi, bláæðasegarek og illkynja sjúkdómi rannsökuð.

Samhliða lyfin sem voru tekin voru ma P-glýkóprótein hemlar (kínidín súlfat hýdrat, verapamíl hýdróklóríð, erýtrómýsín, sýklósporín, azitrómýsín, klaritrómýsín, ítrakónazól, diltíazem, amíódarón hýdróklóríð og HIV próteasa hemlar sem hýdróklóríðhýdróklóríð, lágflögulyf), , clopidogrel, prasugrel hýdróklóríð, ticagrelor og cilostazol), HMG-CoA redúktasahemlar, lágskammta estrógenblöndur, sértækar estrógenviðtakastýrar (raloxifen hýdróklóríð og asetat), barksterar, tranexamsýra, endurtekningarlyf, serótónvirkandi lyf (serótónvirkt lyf) hemlar, nóradrenvirk og sértæk serótónvirk þunglyndislyf, þríhringlaga þunglyndislyf, tetrahringlaga þunglyndislyf og litíumkarbónat) og geðrofslyf (fenótíasín, bútýrófenón, bensamíð, serótónín-dópamín mótlyf, fjölverkandi viðtakastýrð lyf og píparazól sem miðast við geðrofslyf).

Verkun var metin með tilliti til nýgengis bláæðasegareks á 7. degi eftir aðgerð á grundvelli ómskoðunar á neðri útlimum. Öryggi var metið út frá tilvist eða fjarveru blæðinga meðan á meðferð með edoxabani stóð og endapunktum lifrarstarfsemi. Varðandi tíðni blæðingatilvika voru færslur tengdar blæðingum teknar úr rafrænum sjúkraskrám.

Blæðingum var skipt í meiriháttar blæðingar, klínískt mikilvægar óverulegar (CRNM) blæðingar og minniháttar blæðingar, með meiriháttar blæðingum, staðfestar samkvæmt viðmiðum International Society on Thrombosis and Hemostasis [6]. CRNM blæðing var skilgreind sem blæðing sem uppfyllti ekki skilyrði fyrir meiriháttar blæðingu en tengdist blóðæxli (að minnsta kosti 5 cm á lengd), blóðnas eða tannholdsblæðingu (í að minnsta kosti 5 mínútur), blæðingum frá meltingarvegi eða mikilli blóðmigu ( viðvarandi eftir 24 klst.), eða blæðing metin sem klínískt marktæk. Varðandi minniháttar blæðingar voru allar aðrar blæðingartilvik, þar með talið smásæ blæðing, sem ekki voru flokkuð sem meiriháttar eða CRNM blæðing, tekin til greina. Endapunktar lifrarstarfsemi voru rannsakaðir með því að ákvarða styrk aspartat amínótransferasa (AST) og alanín amínótransferasa (ALT) með blóðsýnatöku á degi 10 eftir aðgerð til að athuga hvort þau fóru yfir 1.5- eða þrefalt hærri en stofnanastaðalinn.

cistanche jurt

Prufustærð

Til að greina 17 prósenta mun á tíðni bláæðasegareks á milli edoxaban 15- og 30-mg hópanna, var úrtaksstærð 132 sjúklinga (66 í hverjum hópi) metin ná tölfræðilegum styrk upp á 8{ {19}} prósent byggt á áætlunum um 3 prósent og 20 prósent hættu á bláæðasegarek í edoxaban 30- og 15-mg hópunum, í sömu röð. Tíðni bláæðasegareks hjá sjúklingum sem fengu 30 mg af edoxaban var metin út frá fyrri skýrslu [3]. Tíðni bláæðasegarek hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi sem fengu edoxaban 15 mg var áætluð um það bil 20 prósent og búist var við sömu verkun og edoxaban 30 mg hjá sjúklingum með eðlilega nýrnastarfsemi, sem hefur verið greint frá í fortíðinni [5 ]. Hættan á bláæðasegarek án segavarnarlyfja eftir bæklunaraðgerð er mjög mismunandi; þó var greint frá því að það væri 60-70 prósent í fyrri rannsókn sem gerð var meðal asískra sjúklinga [7]. Tegund I villa ( ) var 0,05.

Tölfræðilegar aðferðir

EZR útgáfa 1.54 (Jichi Medical University Saitama Medical Center, Japan) var notuð fyrir tölfræðilega greiningu [8]. Mann–Whitney U próf og Student's t-próf ​​voru notuð til að bera saman samfelldar breytur eftir að hafa staðfest eðlilegleika og dreifingu gagna fyrir tveggja hópa samanburð, eftir því sem við á. Nákvæmt próf Fisher var notað til að bera saman nafnbreytur. Tölfræðileg marktækni var sett á bls<0.05. multivariate="" analysis="" was="" performed="" using="" a="" logistic="" regression="">

Aðlögun fyrir eiginleikum sjúklings í bakgrunni

Allur marktækur munur á bakgrunnseinkennum sjúklinga milli hópanna tveggja var leiðréttur með fjölþáttagreiningu.

Siðferðileg sjónarmið

Þessi rannsókn var gerð í samræmi við Helsinki-yfirlýsinguna 1964 og í samræmi við síðari endurskoðun "Læknisfræðilegar leiðbeiningar um læknis- og heilsurannsóknir sem taka þátt í mönnum," og "Leiðbeiningar um viðeigandi meðferð persónuupplýsinga fyrir lækna og hjúkrunarfræðinga." Fengið var samþykki siðanefndar spítalans og nægilegt tillit tekið til persónuverndar (samþykkt nr. 577).

cistanche umsagnir: gegn öldrun

Niðurstöður

Einkenni sjúklings

Flæðirit fyrir þátttöku sjúklinga fyrir rannsóknina er sýnt á mynd 1 og bakgrunnsgögn sjúklinganna eru sýnd í töflu 1. 15-mg hópurinn var með 23 sjúklinga með skerta nýrnastarfsemi og 30-mg Inntökuhópurinn samanstóð af 209 sjúklingum með eðlilega nýrnastarfsemi. Ccr í 15-mg hópnum var marktækt lægra en hjá 30-mg hópnum; ennfremur voru sjúklingarnir í 15-mg hópnum einnig marktækt eldri en þeir í 30-mg hópnum. Hins vegar var munur á milli hópa á öðrum bakgrunnseinkennum ekki marktækur.

Meðferðarárangur

Tafla 2 sýnir tíðni bláæðasegareks í hópunum tveimur. Tíðni bláæðasegarek í hópnum 15- og 30-mg var 8,7 prósent (2/23 sjúklingar) og 8,6 prósent (18/209 sjúklingar), í sömu röð, og engin verulegur munur á hópunum. Ennfremur áttu öll bláæðasegarek tilfelli í hlut sjúklinga með fjarlæga DVT (p=1.00). Eftir að leiðrétt hefur verið fyrir marktækum mun á bakgrunnseiginleikum sjúklinga milli hópanna tveggja (aldur [samfelld breytileg], nýrnastarfsemi [samfelld breytileg] og edoxabani skammtur [15 mg eða 30 mg]), jókst tíðni bláæðasegarekkja um 1.{{16 }}falt með hverju aldursári til viðbótar (leiðrétt OR 1,07; 95 prósent CI 1.00–1.15, p= 0.05) og edoxaban skammtur reyndist ekki vera marktækur þáttur sem tengist tíðni bláæðasegareks (leiðrétt OR 2,31; 95 prósent CI 0,39–13,8, p= 0.36) (tafla 3).

Tafla 4 sýnir gögn um blæðingar og ASAT/ALAT hækkun sem mælikvarða á öryggi. Þrátt fyrir að níu sjúklingar í 30-mg hópnum hafi fengið blæðingu á meðan þeir tóku edoxaban voru blæðingar minniháttar í öllum tilfellum og munurinn á milli hópa var ekki marktækur. Ennfremur var enginn munur á aukningu á AST- og ALT-gildum milli hópanna.

Umræða

Í þessari rannsókn bárum við saman virkni og öryggi fyrirbyggjandi gegn bláæðasegarekstri eftir bæklunaraðgerðir á neðri útlimum í tveimur hópum: edoxaban 15-mg inntökuhópnum með skerta nýrnastarfsemi og edoxaban 30-mg inntökuhópnum með eðlileg nýrnastarfsemi. Samanburðurinn byggðist á tíðni bláæðasegarekkja, blæðingum og lifrarprófum. Hins vegar var ekki marktækur munur á milli hópanna hvað varðar neitt af þeim atriðum sem metin voru. Um það bil 50 prósent af edoxabani skilst út um nýrun [9] og greint hefur verið frá líkamsþyngd og nýrnastarfsemi sem þættir sem auka lyfjaútsetningu [10]. Að auki eru lyfjahvörf lyfsins línuleg [9] og virkni þáttar Xa (FXa), sem greint hefur verið frá sem merki um segavarnargetu FXa hemla í blóði, hefur verið í réttu hlutfalli við blóðþéttni lyfsins. FXa hemill [11, 12].

Fyrri rannsóknir [4, 5] sem rannsökuðu nauðsynlegan skammt af edoxabani til að fyrirbyggja bláæðasegarek, greindu frá því að eftir því sem skammturinn var stærri, því lægri var tíðni bláæðasegareks. Einnig hefur verið bent á að tíðni bláæðasegareks minnki með aukningu á skömmtum annarra FXa hemla eins og apixaban og rivaroxaban [13-15]. Þessar niðurstöður benda til þess að FXa hemlar hafi ekki segavarnarlyf nema nægjanlegt blóðgildi sé náð. Ennfremur hefur verið greint frá því að gjöf 15 mg edoxabans handa sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi leiðir til sömu blóðþéttni og næst með 30 mg edoxabani þegar það er gefið sjúklingum með eðlilega nýrnastarfsemi [16, 17]. Þegar það er notað við gáttatif er jafnvel 15 mg skammtur af edoxabani áhrifaríkur hjá öldruðum einstaklingum [18]. Í þessari rannsókn var 15-mg hópurinn eldri og hafði lægri Ccr en 30-mg hópurinn, sem bendir til þess að hóparnir tveir hafi svipað blóðþéttni edoxabans. Fjölþáttagreining í þessari rannsókn sýndi að elli var marktækur áhættuþáttur fyrir bláæðasegarek. Þrátt fyrir að 15-mg hópurinn hafi verið í meiri hættu á bláæðasegarek en 30-mg hópurinn, fengust svipaðar blóðþéttni í hópunum tveimur, sem gæti verið ein af ástæðunum fyrir líkt tíðni VTE.

Varðandi öryggismatið var ekki marktækur munur á AST- og ALT-gildum, sem eru notuð sem merki um lifrarskemmdir, milli hópanna. Eiturverkanir á lifur af völdum heparíns (heparín er venjulega notað til að fyrirbyggja bláæðasegarek) er talið tímabundið og afturkræft [19] og veldur sjaldan meiriháttar vandamálum. Edoxaban tengist minni hættu á eiturverkunum á lifur en heparín [20], og í okkar klínísku ferli var meðferð með edoxaban aðeins 10 dagar. Því voru áhrif eiturverkana á lifur talin lítil. Hvað blæðingar varðar komu engar meiriháttar blæðingar eða CRNM blæðingar fram í hvorugum hópnum. Fjórir sjúklingar í hópnum sem fékk 30-mg til inntöku fengu minniháttar blæðingar og gátu haldið áfram að taka lyfið.

staðlað cistanche: bólgueyðandi

Í þessari rannsókn var 15-mg hópurinn eldri og hafði lakari nýrnastarfsemi en 30-mg hópurinn. Hættan á blæðingum af völdum segavarnarlyfja er meiri hjá eldri sjúklingum [21] og skert nýrnastarfsemi tengist hættu á að fá bláæðasegarek og blæðingu [22, 23]. Því hefur verið haldið fram að hátt magn FXa hemla í blóði stuðli að auknum blæðingum [24] og minnkun edoxabansskammts í 15 mg til að koma í veg fyrir óhóflega hækkun á blóðþéttni gæti hafa dregið úr tíðni blæðinga. Almennt er edoxaban notað í stuttan tíma (10-14 dagar) eftir bæklunaraðgerð á neðri útlimum og bláæðasegarek myndast oft snemma eftir aðgerð [1]. Þess vegna er æskilegt að forðast skammtaminnkun edoxabans á grundvelli þyngdartaps sem uppfyllir ekki skilyrði um þyngdartap og skertrar nýrnastarfsemi. Hins vegar hefur einnig verið bent á að ofskömmtun segavarnarlyfja geti aukið hættuna á meiriháttar blæðingum [25]. Hvað varðar bæði verkun og öryggi, er búist við að edoxaban 15 mg verði gagnlegur valkostur til að koma í veg fyrir bláæðasegarek eftir bæklunaraðgerð á neðri útlimum hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi.

Þessi rannsókn hefur nokkrar takmarkanir. Vanskömmtun var algeng í mörgum tilfellum og ekki var hægt að taka með nógu marga sjúklinga með skerta nýrnastarfsemi (ófullnægjandi úrtaksstærð). Að auki var þetta afturskyggn athugunarrannsókn og við höfðum ekki nákvæmar upplýsingar eins og virkni fyrir innlögn, notkun fótpumpu og tíma þar til endurhæfing hefst eftir aðgerð; útreikningur á nýrnastarfsemi án leiðréttingar á kreatíníngildum í sermi, jafnvel hjá öldruðum og of þungum sjúklingum; og mat á segamyndun á 7. degi eftir aðgerð en ekki eftir það. Aðrar takmarkanir þessarar rannsóknar voru þær að lyfleysa var ekki notuð í markhópnum og styrkur þáttar Xa var ekki mældur til að spá fyrir um áhrif lyfsins.

Þrátt fyrir að orsakasamhengi hafi ekki verið rannsakað að fullu var enginn marktækur munur á verkun og öryggi edoxabanstósýlats 15 mg hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi samanborið við 30 mg edoxabantósýlat hjá sjúklingum með eðlilega nýrnastarfsemi. Því gæti edoxaban 15 mg verið valkostur fyrir sjúklinga með skerta nýrnastarfsemi og þarf að prófa í stærri mæli.

Ályktanir

Niðurstöður okkar benda til þess að edoxaban tosýlat 15 mg sé árangursríkur valkostur til að koma í veg fyrir bláæðasegarek eftir bæklunaraðgerð á neðri útlimum hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi; engu að síður ætti að staðfesta niðurstöður okkar í stærri rannsókn.

Tilvísun

1. Falck-Letter Y, Francis CW, Johanson NA, Curley C, Dahl OE, Schulman S, o.fl. Forvarnir gegn bláæðasegi hjá sjúklingum með bæklunarskurðaðgerð: segalyfjameðferð og forvarnir gegn segamyndun, 9. útgáfa: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Bringa. 2012;141:e278S-325S.

2. Fuji T, Wang CJ, Fujita S, Kawai Y, Nakamura M, Kimura T, o.fl. Öryggi og verkun edoxabans, storkuþáttar Xa hemils til inntöku, samanborið við enoxaparín til segavarnarmeðferðar eftir liðskiptaaðgerð á hné: STARS E-3 rannsóknin. Thromb Res. 2014;134:1198–204.

3. Fuji T, Fujita S, Kawai Y, Nakamura M, Kimura T, Fukuzawa M, et al. Verkun og öryggi edoxabans á móti enoxaparíni til að koma í veg fyrir segareki í bláæðum eftir heildarliðskipti í mjöðm: STARS JV. Thromb J. 2015;13:27.

4. Fuji T, Fujita S, Tachibana S, Kawai Y. Skammtasviðsrannsókn sem metur inntöku storkuþátt Xa hemilinn edoxaban til að koma í veg fyrir segareki í bláæðum hjá sjúklingum sem gangast undir heildarliðskiptaaðgerð á hné. J Thromb Haemost. 2010;8:2458–68.

5. Raskob G, Cohen AT, Eriksson BI, Puskas D, Shi M, Bocanegra T, et al. Bein hömlun á þætti Xa til inntöku með edoxabani sem segavarnarlyf eftir valbundna heildarmjaðmaskipti. Slembiraðað tvíblind rannsókn á skammta-svörun. Thromb Haemost. 2010;104:642–9.

6. Schulman S, Kearon C. Undirnefnd um eftirlit með blóðþynningu í vísinda- og staðlanefnd Alþjóðasamtaka um segamyndun og blóðtappa. Skilgreining á meiriháttar blæðingum í klínískum rannsóknum á blóðtappalyfjum hjá sjúklingum án skurðaðgerðar. J Thromb Haemost. 2005;3:692–4.

7. Dhillon KS, Iskander A, Doraismay S. Segamyndun í djúpum bláæðum eftir aðgerð hjá asískum sjúklingum er ekki sjaldgæfur: Framsýn rannsókn á 88 sjúklingum án fyrirbyggjandi meðferðar. J beinliðaskurðlæknir Br. 1996;78:427–30.

8. Kanda Y. Rannsókn á frjálsum auðveldum hugbúnaði 'EZR' fyrir læknisfræðilega tölfræði. Beinmergsígræðsla. 2013;48:452–8.

9. Ogata K, Mendell-Harary J, Tachibana M, Masumoto H, Oguma T, Kojima M, et al. Klínískt öryggi, þol, lyfjahvörf og lyfhrif hins nýja þátt Xa hemils edoxabans hjá heilbrigðum sjálfboðaliðum. J Clin Pharmacol. 2010;50:743–53.

10. Salazar DE, Mendell J, Kastrissios H, Green M, Carrothers TJ, Song S, et al. Líkan og eftirlíking af útsetningu fyrir edoxabani og svörunartengslum hjá sjúklingum með gáttatif. Thromb Haemost. 2012;107:925–36.

11. Kreutz R, Persson PB, Kubitza D, Thelen K, Heitmeier S, Schwers S, et al. Aðskilnaður milli lyfjahvarfa og lyfhrifa rivaroxabans einu sinni á sólarhring og apixabans tvisvar á dag: slembiraðað víxlrannsókn. J Thromb Haemost. 2017;15:2017–28.

12. Yin QOP, Antman EM, Braunwald E, Mercuri MF, Miller R, Morrow D, et al. Að tengja innræna storkuþátt Xa virkni, líffræðilega mikilvægu lyfhrifamerki, við plasmaþéttni edoxabans og klínískar niðurstöður í ENGAGE AF-TIMI 48 rannsókninni. Hringrás. 2018;138:1963–73.

13. Eriksson BI, Borris LC, Dahl OE, Haas S, Huisman MV, Kakkar AK, et al. Beinn þáttur Xa hemill til inntöku einu sinni á sólarhring, rivaroxaban (BAY 59–7939), fyrir segamyndun eftir algjöra mjaðmaskipti. Hringrás. 2006;114:2374–81.

14. Eriksson BI, Borris LC, Dahl OE, Haas S, Huisman MV, Kakkar AK, et al. Skammtahækkandi rannsókn á rivaroxabani (BAY 59–7939)—beinn þáttur Xa hemill til inntöku—til að koma í veg fyrir segareki í bláæðum hjá sjúklingum sem gangast undir algjöra mjaðmaskipti. Thromb Res. 2007;120:685–93.

15. Lassen MR, Davidson BL, Gallus A, Pineo G, Ansell J, Deitchman D. Verkun og öryggi apixabans, beins þáttar Xa-hemils til inntöku, sem segamyndunarfyrirbyggjandi hjá sjúklingum eftir heildarskipti á hné. J Thromb Haemost. 2007;5:2368–75.

16. Koretsune Y, Yamashita T, Kimura T, Fukuzawa M, Abe K, Yasaka M. Skammtímaöryggi og plasmaþéttni edoxabans hjá japönskum sjúklingum með gáttatif sem ekki er í lokum og alvarlega skerta nýrnastarfsemi. Circ J. 2015;79:1486–95.

17. Shimizu T, Tachibana M, Kimura T, Kumakura T, Yoshihara K. Lyfjahvörf þýðis edoxabans hjá japönskum gáttatifssjúklingum með alvarlega skerta nýrnastarfsemi. Clin Pharmacol Drug Dev. 2017;6:484–91.

18. Okumura K, Akao M, Yoshida T, Kawata M, Okazaki O, Akashi S, o.fl. Lágskammta edoxaban hjá mjög öldruðum sjúklingum með gáttatif. N Engl J Med. 2020;383:1735–45.

19. Carlson MK, Gleason PP, Sen S. Hækkun á lifrartransamínösum eftir notkun enoxaparíns: tilviksskýrsla og endurskoðun á óbrotnu og lágmólþunga heparíni af völdum eiturverkana á lifur. Lyfjameðferð. 2001;21:108–13.

20. Caldeira D, Barra M, Santos AT, de Abreu D, Pinto FJ, Ferreira JJ, o.fl. Hætta á lifrarskaða af völdum lyfja með nýju segavarnarlyfjunum til inntöku: kerfisbundin endurskoðun og meta-greining. Hjarta. 2014;100:550–6.