Áhrif næringarkalsíums- og fosfatshleðslu á kalsípróteinagnavirkni hjá fullorðnum með eðlilega og skerta nýrnastarfsemi

Ágrip

Plasma nálgast metstöðugleika varðandi kalsíum- og fosfatinnihald þess, með aðeins minniháttar truflun á jónavirkni sem þarf til að viðhalda kristalvexti þegar kjarna hefur verið náð. Lífeðlisfræðilega frásogast kalsíum og fosfat með hléum úr fæðunni á hverjum degi, en samt sem áður breytist plasmaþéttni þessara jóna lítillega eftir máltíð. Þetta felur í sér tilvist blóðborins steinefnajafnakerfis til að binda kalsíumfosföt og lágmarka hættu á útfellingu í mjúkvefjum. Kalsípróteinagnir (CPP), innræn steinefna-próteinkolloid sem innihalda plasmapróteinið fetuin-A, geta uppfyllt þessa virkni en endanlegar vísbendingar sem tengja steinefnahleðslu í fæðu við myndun þeirra skortir. Hér sýnum við fram á að CPP myndast sem eðlilegt lífeðlisfræðilegt svar við fóðrun hjá heilbrigðum fullorðnum og að þetta gerist þrátt fyrir lágmarksbreytingar á hefðbundnum steinefnamerkjum í sermi. Ennfremur, hjá einstaklingum með langvinnan nýrnasjúkdóm (CKD), þar sem meðhöndlun steinefna er skert, sýnum við að bæði fastandi og eftir máltíð gildi CPP forvera eru verulega aukin og í sterkri öfugu fylgni við nýrnastarfsemi. Þessi rannsókn undirstrikar mikilvæga, en oft vanrækta, framlag kvoðalífefnafræði til steinefnajafnvægis og veitir nýja innsýn í vanstjórnun steinefnaefnaskipta í langvinnri lungnateppu.

Smelltu hér til að kaupa Cistanche vörur

Kynning

Kalsíum og fosfat mynda mjög óleysanleg sölt í vatnslausn og á meðan efnaskipti í öllum lífverum eru háð þessum nauðsynlegu næringarefnum, skapar samvist þeirra í líffræðilegum vökva innbyggða steinefnamyndunarhættu og þörf fyrir stranga stjórnun1. Flestir utanfrumuvökvar eins og blóðvökvi, eru taldir metstöðugir eða nálgast metstöðugleika varðandi kalsíum- og fosfatjónavirkni þeirra2, sem viðhalda auðveldlega kristalvexti ef þeir eru kjarna. Þessi tilhneiging kalsíums og fosfats til að falla út hefur verið virkjuð af hryggdýrum vegna einstakra líffræðilegra eiginleika þeirra á meðan á þróun beinagrindarinnar og tannvefsins stendur. Hins vegar, á sama tíma, var þetta lögboðið kerfi hraðrar virkjunar og skilvirks magnflutnings forefna steinefna til að mæta kröfum um vöxt og viðgerðir á þessum hörðu vefjum, sem og aðferðir til að takmarka steinefnamyndun á þessum stöðum og koma í veg fyrir óæskilega kölkun í mjúkvefjum3 . Jafnvel lítilsháttar hækkun á kalsíum- og fosfatþéttni í plasma tengist aukinni hættu á sjúklegri kölkun í slagæðum og vefjum4. Þar sem umfram kalsíum og fosfat skiljast nær eingöngu út um nýru, er þessi hætta, ásamt tengdum hjarta- og æðasjúkdómum, mun meiri hjá þeim sem eru með langvinnan nýrnasjúkdóm (CKD), þar sem truflanir á efnaskiptum steinefna verða áberandi með tiltölulega litlum lækkunum á gauklasíun. hlutfall (GFR)5,6. Í ljósi þess hversu mikið kalsíum og fosfat er í fæðunni sem spendýr verða fyrir með hléum gæti grunur leikur á að hættan á utanlegs steinefnamyndun sé mest eftir máltíð vegna væntanlegrar aukningar steinefnajóna sem frásogast úr þörmum. Samt, þvert á þessar væntingar, breytist styrkur kalsíums og fosfats í blóðvökva í lágmarki eftir máltíðina og á meðan aukinn útskilnaður í þvagi hjálpi til við að viðhalda samvægi7, er þessi svörun ekki tafarlaus og seinkar um nokkrar klukkustundir eftir inntöku millimóla magns af kalsíum og fosfati8. Sem lausn á þessari lífeðlisfræðilegu áskorun hefur lengi verið grunaður um blóðborið kerfi til að stuðla og flytja steinefni9 og nýlega hefur athygli beinst að kvoða steinefna-próteinfléttum sem gætu uppfyllt þessa virkni og á öruggan hátt fylgt hléum steinefnaflæði í gegnum utanfrumu. vökvi til nýtingar- eða förgunarstaða10.

Í blóðvökva er öflugasti og ríkasti próteinsteinefnastjórnunarkerfið glýkóprótein fetuin-A11 úr lifur, sem hefur samskipti við nýkomin steinefna-próteinfléttur til að mynda kalsípróteinagnir (CPP)12,13. Samhliða því hvernig apólípóprótein leysa upp fitufarm sinn til flutnings, kemur fetuinA stöðugleika á illa leysanleg kalsíumfosföt, kemur í veg fyrir kristalvöxt og úrkomu, en auðveldar um leið upptöku þeirra í vefjum til nýtingar eða úthreinsunar14–16. Vanhæfni til að framleiða eða koma nægilega á stöðugleika CPP, eins og sést hjá fetuin-A knockout músum, leiðir til einni alvarlegustu svipgerð utanlegs kalks sem vitað er um17, þar sem steinefnisfléttur falla beint út í holrými smáæðakerfisins sem leiðir til lokunar, blóðþurrðar, drep og fbrosis18. CPP er myndað í gegnum röð skipaðra skrefa, upphaflega með bindingu sjálfkrafa myndaðra þyrpinga kalsíum- og fosfatjóna við fetuin-A, sem myndar kalsíprótein einliða (CPM)19, sem síðan þjóna sem byggingareiningar fyrir stærri fjölliða mannvirki; fyrst, sameinast til að mynda kúlulaga frum-CPP (CPP-I) sem inniheldur myndlaust kalsíumfosfat, áður en það breytist í stærri og þéttari sporöskjulaga auka-CPP (CPP-II) sem inniheldur kristallað hýdroxýapatít12.

Fyrir utan meint lífeðlisfræðilegt hlutverk myndun CPP við að binda og dreifa umfram steinefnum, sést hækkuð magn einnig við skert umbrot steinefna, þar með talið í CKD20. Í þessu umhverfi hefur hærra sermisgildi CPM og CPP verið tengt við aukna hættu á hjarta- og æðasjúkdómum21–25 og dánartíðni22. Forklínískar rannsóknir benda til þess að CPP geti beint framkallað kalkkölkun í sléttum vöðvafrumum í æðum26,27, virkjun frumubólgu- og frumueyðandi ferla28,29, sem og æðaskemmdir í augum og æðaþels30. Samanlagt hefur verið lagt til að langvarandi útsetning fyrir langvarandi hækkuðu magni CPP í sermi gæti hjálpað til við að útskýra tengslin milli ofgnóttar steinefna í mataræði og slæmrar útkomu sjúklinga í CKD14,31. Það er forvitnilegt að nýlegar upplýsingar benda einnig til þess að CPM í blóðrás sé síað við glomerulus29, sem gefur til kynna að skert nýrnastarfsemi geti haft áhrif á CPP umbrot með mörgum aðferðum.

Nýlegar framfarir í aðferðafræði leyfa beina magngreiningu á CPM32, CPP-I og CPP-II33, með þessum mælingum sem nú eru beitt í nokkrum klínískum athugunar- og inngripsrannsóknum24,25,34–39. Önnur ný viðbótaraðferð til að meta þetta kerfi er T50 prófið, virknimat á getu sermis til að standast ex vivo myndun CPP-II þegar það er skorað á ofmettandi magn af kalsíum og fosfati40. Lægra T50 hefur stöðugt verið tengt aukinni hættu á meinafræði í æðum og dánartíðni hjá einstaklingum með eðlilega nýrnastarfsemi41, sem og í ýmsum nýrnasjúkdómshópum, þar með talið bæði ekki skilun22,42,43 og einnig skilunarháð CKD44. Til viðbótar við hreyfihvörf CPP-II myndunar er einnig hægt að mæla stærð (vatnsaflsradíus) CPP-II sameindanna sem myndast í T50 prófinu40,45, og getur veitt frekari spár um æðaáhættu46,47.

Hugmyndin um fæðuuppruna CPP er sterklega studd af þeirri athugun að fóðrun með hátt fosfat tengist auknu magni CPM48 og CPP33 í dýrarannsóknum og lækkun á CPM34 og CPP37 í sermi hjá sjúklingum í blóðskilun sem eru meðhöndlaðir með fosfatbindiefnum í þörmum. Hins vegar vantar endanlega athugun á áhrifum neyslu næringarsteinefna á bráða CPP hreyfihvörf hjá mönnum. Ennfremur hefur enn ekki verið skjalfest áhrif CKD á CPP umbrot eftir máltíð. Til að bregðast við þessum lykilsönnunargöllum gerðum við samanburðarrannsókn á áhrifum staðlaðrar fæðuinntöku á CPM, CPP-I, CPP-II, T50 og CPP-II stærð í sermi hjá fastandi fullorðnum með eðlilega eða skerta nýrnastarfsemi.

Cistanche þykkni

Aðferðafræði

1. Rannsóknaþýði.

Við rannsökuðum 14 einstaklinga með langvinnan nýrnasjúkdóm og 16 heilbrigða viðmiðunarhópa sem passa við aldur og kyn. Hver þátttakandi þurfti að vera að minnsta kosti 18 ára til að vera gjaldgengur. Þátttakendur voru útilokaðir ef þeir: (i) höfðu sögu um steinefna- eða beinasjúkdóm, annað en tengdan langvinnri lungnateppu; (ii) verið meðhöndluð með fosfatbindiefni í þörmum eða kalsítríóli; eða (iii) var með meltingarfærasjúkdóm, sögu um laktósaóþol eða vildi ekki neyta rannsóknarmáltíðarinnar. Fyrir langvinnan nýrnasjúkdómshópinn réðum við sjö einstaklinga með áætlaðan gauklasíunarhraða (eGFR) á milli 30 og 60 ml/mín./1,73 m2 og sjö með eGFR<30 mL/min/1.73 m2, excluding participants who required dialysis or with a previous kidney transplant. Healthy controls had no history of chronic medical conditions and had normal kidney function (eGFR>60 ml/mín./1,73 m2). Rannsóknin var gerð af Helsinki-yfirlýsingunni.

Allir einstaklingar veittu skriflegt upplýst samþykki og rannsóknin var samþykkt af siðanefnd staðarins (Melbourne Health Human Research Ethics Committee MH2018.363).

2. Málsmeðferð.

Hver þátttakandi var rannsakaður eftir föstu yfir nótt og sýnatöku hófst á milli 7.30 og 9.30 að morgni. Í upphafi rannsóknartímabilsins var sett inn bláæð. Áður en hvert blóðsýni var safnað var 5 ml töku úr holunni hent. Tvö fyrstu fastandi blóðsýni voru tekin með 30 mínútna millibili til að taka tillit til breytileika í grunnlínu. Meðalgildi þessara tveggja tímapunkta voru notuð sem „tími 0“. Strax eftir söfnun á öðru fastandi sýninu neyttu þátttakendur staðlaðrar máltíðar (Sanitarium Up&Go fljótandi morgunmatur; 250 ml, vanillubragðefni) sem innihélt 815 kJ orku, 300 mg kalsíums og 188 mg fosfats (tafla 1). Þátttakendum var bent á að drekka allan drykkinn innan 5 mín. Raðblóðsýni voru tekin á fimm tímapunktum eftir máltíð (30, 60, 120, 180 og 240 mín) frá því að máltíðin hófst. Á rannsóknartímabilinu máttu þátttakendur drekka vatn en ekki neyta annars matar eða drykkjar.

3. Útkomumælingar.

Blóði var safnað til endurtekinnar mælingar á nýjum merkjum um efnaskipti steinefna (CPM, CPP-I, CPP-II, T50 og CPP-II stærð) á hverjum tímapunkti. Fetuin-A var mældur á hverjum tímapunkti, miðað við hlutverk þess sem helsta steinefnabindandi próteinið sem er til staðar í CPM og CPP. Við mældum einnig sermisfosfat, heildarkalsíum, magnesíum, albúmín og bíkarbónat á hverjum tímapunkti og ósnortið kalkkirtilshormón í sermi (PTH) og ósnortinn vefjagigtarvaxtarþáttur-23 (iFGF23) á þremur tímapunktum ({{12 }}, 120 og 240 mín.). Sítrat í sermi var mælt við 0, 30 og 60 mín. Þvagefni í sermi, kreatínín og 1,25 díhýdroxý D-vítamín voru mæld einu sinni á fastandi grunnlínu (0 mín). Blóðsýni fyrir ný merki um umbrot steinefna, PTH, iFGF23, 1,25 díhýdroxý D-vítamín og sermissítrat, voru látin storkna í 30 mínútur fyrir skilvindu og síðan voru sermisdeiljur geymdar við -80 gráður þar til lotugreiningu. Allar aðrar lífefnafræðilegar mælingar voru gerðar við sýnatöku með stöðluðum rannsóknarstofuaðferðum.

4. Hlaflflutnings- og frumufrumumælingar fyrir CPM og CPP.

Við notuðum tvær viðbótarprófanir til að mæla mismunandi hluta af CPP-safninu sem er í blóðrás49. Báðar prófanir nota flúrljómandi-merktu bisfosfónatafleiðuna, OsteoSense 680EX (Perkin Elmer), sem binst sérstaklega við fastfasa kalsíumfosfat og helst við kristallaða fasa (td hýdroxýapatit). „gel-fltration“ aðferð Miura o.fl.32 var notuð til að mæla litla (<50 nm diameter), low-density mineral-laden fetuin-A colloids. Briefly, frozen serum samples were thawed for 24 h at 25 °C to induce aggregation of CPM and phase transition to crystalline calcium phosphate. Samples were then centrifuged for 30,000g for 2 h at 4 °C to remove larger CPP-I and CPP-II, leaving less dense crystal-laden fetuin-A monomer and multimers for staining with OsteoSense (0.5 µM) in HEPES-buffered DMEM (pH 8.0). Unbound dye was subsequently removed by gel filtration (Micro Bio-Spin® Columns with Bio-Gel® P-30, Bio-Rad) and the resultant fluorescence was measured using an infrared scanner (Odyssey CLx, LI-COR; EX 685 nm, EM 700 nm). Miura and colleagues32 referred to the mineral detected as low-density (L)-CPP, however, here we refer to them as CPM to reflect the origin of this mineral fraction in vivo. In our hands, the mean interassay analytical coefficient of variation (CVA) for the CPM assay was 4.9%.

Fyrir frumuflæðisgreiningu voru skammtar af frosnu sermi unnar með því að nota staðlaðar aðferðir sem lýst var áður50. CPP-I og CPP-II voru mæld eins og áður hefur verið lýst með því að nota BD FACSVerse flæðifrumumælisuppsetningu til að leysa agnir<200 nm from the background and operate with fluorescence triggering on OsteoSense-positive events33,37. In this assay, CPP is distinguished from membrane-delimited mineral-containing extracellular vesicles using phosphatidyl serine–binding cadherin-FITC (Haematologic Technologies Inc., Essex Junction, VT). CPP-I and CPP-II were distinguished by differences in side scatter (SSC) intensity (related to particle size) and OsteoSense fluorescence intensity. Interassay CVA for CPP-I and CPP-II were<15% and<10%, respectively.

5. Önnur steinefnamerki.

Serum T50 var mælt af Calciscon AG, Biel, Sviss, eins og áður hefur verið lýst með því að nota Nephelostar nefelometer (BMG Labtech, Ortenberg, Þýskalandi)40. Meðalgreiningar-CVA fyrir T50 var 3,4 prósent. CPP-II vatnsaflsradíus var mældur með kraftmikilli ljósdreifingu með DynaPro Plate Reader II (Wyatt Technology, Santa Barbara, CA, Bandaríkjunum) eins og lýst er af Chen o.fl.47 Te milligreining CVA fyrir CPP-II stærð var 4 prósent. Ónæmismælingar voru notaðar til að mæla iFGF23 (Kainos Laboratories, Tókýó, Japan), 1,25 dihydroxy D-vítamín Immunodiagnostic Systems, Boldon, Bretlandi) og fetuin-A (R&D Systems, Minneapolis, Bandaríkjunum) samkvæmt leiðbeiningum framleiðanda. Meðaltal CVA milligreininga var 3,8 prósent, 5,5 prósent og 3,2 prósent, í sömu röð. Sítrat í sermi var mæld með litamælingu (Sigma-Aldrich, Darmstadt, Þýskalandi) með meðalgreiningu milligreiningu CVA upp á 3,5 prósent.

6. Tölfræðigreining.

Using GLIMPSE, a validated linear mixed model power and sample size calculator51, we estimated that 10 participants would provide>90 prósent afl til að greina tvöföldun CPP á tímabilinu eftir máltíð með villuhlutfalli I af 0,05. Rannsóknin var ekki knúin til að greina mun á milli hópa.

Lýðfræðileg og fastandi lífefnafræðileg gögn voru borin saman milli hópa sem notuðu óparað t-próf ​​eða Kruskal-Wallis próf fyrir eðlilegar og skekktar samfelldar breytur í sömu röð og kí-kvaðrat próf fyrir flokkabreytur.

Við stefndum að því að lýsa svörun innan og á milli hópa eftir máltíð fyrir hverja endurtekna breytu. Til að gera þetta settum við upp línuleg blönduð áhrifalíkön (LMM) fyrir hverja færibreytu, með því að nota takmarkaða hámarkslíkursaðferð og með óskipulögðu sambreytifylki52. Fyrir hverja LMM gerðum við líkan fyrir hóp, flokkatíma og hóp-fyrir-tíma samskipti sem föst áhrif, og handahófskennd stöðvun var innifalin fyrir hvern þátttakanda til að gera grein fyrir fylgni endurtekinna mælinga. Viðmiðunarhópurinn og tíminn '0' voru notaðir sem viðmiðunargildi fyrir hópinn og tímann, í sömu röð. Stuðlaáætlanir fyrir víxlverkunarhugtök hópa fyrir tíma voru notaðar til að prófa mun á svörun eftir máltíð milli langvinnandi nýrna- og viðmiðunarhópa. Eftir að hafa passað hverja LMM, gerðum við einnig post hoc parvisan samanburð til að prófa mismun á meðalgildum milli hópa á hverjum tímapunkti og til að prófa frávik frá fastandi grunnlínu innan hvers hóps. Fyrir þennan pörsamanburð notuðum við Bonferroni leiðréttingaraðferðina til að leiðrétta fyrir margvíslegan samanburð. CPM, CPP-I, CPP-II, CPP-II stærð, PTH og iFGF23 var náttúrulega log-umbreytt áður en LMMs voru festir til að tryggja eðlilega dreifingu leifa. Til að auðvelda túlkun, var stuðlamat fyrir víxlverkunarhugtök úr þessum líkönum síðan veldisvísað til að fá mat á prósentubreytingu. Fyrir LMM of CPM bentu hóp-fyrir-tíma samskipti hugtök til marktæks mun á svörun eftir máltíð milli hópa. Til að kanna frekar áhrif nýrnastarfsemi á magn CPM eftir máltíð reiknuðum við einnig flatarmálið undir ferlinum (AUC) fyrir CPM með cubic spline aðferð (tími 0 til 240 mín) og skoðuðum tengslin milli eGFR , AUC og hámarksstyrkur CPM (með því að nota Spearman rank fylgni) sem og á milli CKD og tíma hámarks CPM styrks (með því að nota kí-kvaðrat próf).

Nokkur sýni höfðu ógreinanlegt magn af CPP-I (2 sýni í samanburðarhópnum og 6 í langvinnum lungnateppum) eða CPP-II (5 í samanburðarhópnum og 10 í hópnum með langvinnan nýrnasjúkdóm). Fyrir helstu greiningar voru neðri magngreiningarmörk fyrir greiningu (133 agnir/mL) notuð fyrir þessi vinstri ritskoðuð gildi. Til að meta mögulega hlutdrægni frá þessari nálgun gerðum við næmnigreiningu þar sem LMM fyrir CPP-I og CPP-II voru endurbyggðar eftir að hafa reiknað lækkifjölduð gildi með því að nota multi-level Tobit aðhvarf, þar sem tími og hópur voru færðir inn sem sjálfstæðar breytur 53.

Tvíhliða p gildi<0.05 were considered significant. All data were analyzed using Stata MP version 17.0 (StataCorp, College Station, USA) and figures were produced using GraphPad Prism version 9.2.0 (GraphPad Sofware, San Diego, USA).

Herba Cistanche

Umræða

Eftir því sem við best vitum er þetta fyrsta rannsóknin sem greinir frá marktækum áhrifum næringarinntöku eftir máltíð á sermisþéttni CPM, CPP-I og CPP-II hjá mönnum. Þessi áhrif voru algeng hjá einstaklingum með eðlilega og skerta nýrnastarfsemi; hins vegar var útferð á CPM í sermi eftir máltíð mun meira áberandi hjá þátttakendum með langvinnan nýrnasjúkdóm. Við fundum einnig snemma og tímabundin áhrif á T50 eftir máltíð, sem voru til staðar óháð nýrnastarfsemi og samhliða aukningu á sermi fetuin-A.

Niðurstöður okkar eru í samræmi við þá hugmynd að frásog í þörmum á steinefnum í fæðu geti beint leitt til myndunar CPM, CPP-I og CPP-II í blóðrásinni. Þetta hefur áður verið lagt til10,15,16 en byggir að miklu leyti á dýragögnum33,48. Aftur á móti hafa vísbendingar hjá mönnum verið óbeinar, þær koma frá rannsóknum á fosfatbindiefnum í þörmum hjá blóðskilunarháðum sjúklingum með langvinnan nýrnasjúkdóm34,37,55. Lítil rannsókn eftir Yamada o.fl. benti til daglegrar breytileika í CPP í sermi með toppum eftir máltíð, en þessi rannsókn notaði eldri greiningartækni sem var ófær um að mæla CPM og CPP undirtegundir sérstaklega og þátttakendur voru allir lagðir inn á sjúkrahús til að meðhöndla óstöðuga sykursýki56. Aftur á móti voru allir þátttakendur í þessari rannsókn klínískt stöðugir og eftir því sem okkur er kunnugt, höfum við í fyrsta skipti sýnt fram á að skoðunarferðir eftir máltíð sjást ekki aðeins hjá einstaklingum með langvinnan nýrnasjúkdóm heldur einnig hjá heilbrigðum fullorðnum, sem staðfestir hlutverkið. af CPM og CPP myndun í eðlilegri lífeðlisfræðilegri svörun við inntöku matar.

Aukning á CPM og CPP í sermi sást jafnvel eftir tiltölulega hóflega og lífeðlisfræðilega viðeigandi næringarsteinefnaálag (tafla 1). Aftur á móti var lágmarksbreyting eftir máltíð í hefðbundnari merkjum steinefnaefnaskipta. Fyrri rannsóknir hafa á sama hátt sýnt fram á takmarkað frávik eftir máltíð í fosfati7,57, nema þegar einstaklingar eru með mikla lyfjafræðilega álag áskorun58,59. Í heilsu er heildarfosfati í líkamanum stjórnað, þannig að nettó frásog í þörmum jafnast á við útskilnað í þvagi8. Hins vegar er þessi svörun ekki tafarlaus og nokkrar klukkustundir geta komið fram áður en aukning á útskilnaði fosfats í þvagi á sér stað, jafnvel þegar fosfatálagið er gefið í bláæð8. Þess í stað hafa dýralíkön sýnt fram á að önnur aðferð, sem ekki er nýrna, þjónar til að viðhalda jónastyrk í sermi á skárri hátt, með dreifingu til beina og annarra vefja59–61. Það er líklegt að myndun CPM og CPP geti verið mikilvæg viðbótar bráðabirgðabirgðastöð fosfats (og kalsíums), sem getur bráðlega stuðlað staðbundið steinefnaálag, svo sem frá meltingarvegi14. Eðlisefnafræðilegir eiginleikar CPM og CPP gera það að verkum að mögulega mikið magn af annars óleysanlegum steinefnum getur verið í blóðrásinni án þess að hætta sé á útfellingu, sem virðist auðvelda flutning steinefna á öruggan hátt í lausu til notkunar eða úthreinsunar.

Við sáum tímabundna aukningu á sermi fetuin-A í langvinnum langvinnum hópi. Aftur á móti virtist fetuin-A stöðugt í samanburðarhópum, en þegar samanburður var endurtekinn í pörum án leiðréttingar fyrir margfaldan samanburð, var marktæk aukning eftir 30 og 60 mínútur í viðmiðum (viðbótartafla S8), sem gefur til kynna að við gætum hafa verið vanmáttug til að greina undirliggjandi áhrif. Fyrir utan að vera neikvætt bráðafasa hvarfefni, þar sem magnið er mjög bælt sem svar við bráðri og langvinnri bólgu62, er lítið vitað um aðra aðferðir sem stjórna lifrarmyndun og seytingu fetuin-A beint, og það er af skornum skammti af fyrri gögnum um daglega, eða bráð breytileiki eftir máltíð í hvaða tegund sem er. Í ljósi þeirrar hækkunar sem sést hefur á sermi fetuin-A eftir fóðrun, sérstaklega í CKD hópnum, og nauðsynlegs hlutverks fetuin-A í CPM og CPP myndun, er forvitnilegt að íhuga hvort fóðrun gæti verið "skynjað" með enn óþekktum aðferð, sem leiðir til losunar fetuinA í lifur sem fellur saman við innstreymi steinefna úr þörmum. Reyndar, Uedono o.fl. benti nýlega á að CPP sjálft gæti verið kveikja að fetuin-A tjáningu í ræktuðum lifrarfrumum63. Þannig að kerfi sem stjórna fetuin-A losun og viðbrögð þeirra við steinefnahleðslu ábyrgist frekari rannsókn.

T50 er virknimat á getu sermisins til að standast ex vivo myndun CPP-II, sem táknar samsetningu af ýmsum styrkjandi (þar á meðal kalsíum og fosfati) og hamlandi (þar á meðal fetuin-A, albúmín, magnesíum, sítrat og bíkarbónat) kölkunarþáttum40. Við sáum snemma en tímabundna aukningu á T50. Þetta sást í báðum hópum, en í langvinnum nýrnasjúkdómum var hámarkið samhliða aukningu á sermi fetuin-A. Ennfremur, meðal allra þátttakenda, var breyting á T50 frá grunnlínu mjög nátengd breytingu á sermi fetuin-A (viðbótarmynd. S2), sem bendir til þess að fetuin-A gæti verið aðalþátturinn sem liggur að baki þeim breytingum sem komu fram í T50. Reyndar fundum við ekki samsvarandi breytingar snemma eftir máltíð í öðrum þekktum mótendum T50 (sermi fosfat, kalsíum, bíkarbónat, magnesíum eða albúmín), þó að þetta útiloki ekki fíngerðari breytingar á einum eða samsetningu þessara þátta. . Til dæmis var jákvæð víxlverkun hóps fyrir tíma til staðar fyrir bíkarbónat í sermi í langvinnum nýrnasjúkdómum eftir 120 mínútur, sem skarast við aukningu á T50. Hvað fetuin-A varðar, þá var líka fylgni á milli breytinga á bíkarbónati og T50 frá grunnlínu (viðbótarmynd S4), að vísu var þetta tiltölulega veikt miðað við fylgni við hið fyrra (r=0.385 vs. r=0.839). Engu að síður er „basísk fjöru“ eftir máltíð viðurkennt fyrirbæri og það er líklegt að margir þættir hafi stuðlað að þeim breytingum sem sjást eftir máltíð í T5064. Rannsóknarmáltíðin innihélt einnig óvænt magn af sítrati (~16 mM), sem er þekktur öflugur hemill á CPP-myndun, en þó lítil aukning hafi verið á sítrati í sermi hjá sjúklingum með langvinnan nýrnasjúkdóm, þá fór þessi breyting ekki saman við þær breytingar sem komu fram á T50, né var nein heildarfylgni milli breytinga á T50 og sermissítrati í báðum hópum. Aðrir áður lýstir mótunartæki T50, eins og pýrófosfat og sink, voru ekki mældir í þessari rannsókn. Þrátt fyrir að þessir, eða aðrir enn óþekktir þættir, gætu einnig hafa stuðlað að aukningu á T50 eftir máltíð, þá tökum við eftir því að almennt þarf verulegar breytingar á styrk þessara litlu ólífrænu sameinda til að hafa veruleg áhrif á T5065. Öfugt við áhrifin eftir máltíð á T50 hélst vatnsaflsradíus CPP-II að því er virðist óbreyttur í báðum hópum.

Cistanche hylki

Þó að kostnaðarhámarksbreytingar eftir máltíð hafi sést í báðum hópum, var CPM stig stöðugt hærra í langvinnum lungnaskemmdum hópnum á hverjum tímapunkti og samskiptaskilmálar hópa fyrir tíma gáfu til kynna að umfang svars eftir máltíð væri marktækt meira hjá þátttakendum með langvinnan nýrnasjúkdóm en í eftirliti. Samkvæmt því, í könnunargreiningu, var sterk fylgni á milli eGFR og CPM AUC og hámarksstyrks. Hámarksgildi CPM höfðu einnig tilhneigingu til að eiga sér stað síðar í langvinnum langvinnum hópi. Fræðilega séð gæti þessi munur bent til aukinnar framleiðslu á CPM í kjölfar næringarinntöku og/eða skerta getu til að hreinsa CPM hjá þeim sem eru með langvinnan nýrnasjúkdóm. Hið síðarnefnda er stutt af nýlegum gögnum frá Koeppert o.fl., sem notuðu lifandi tveggja ljóseinda smásjárskoðun til að sýna fram á að CPM í blóðrás er aðallega hreinsað með gauklasíun í músum29. Eðlileg spá gæti því verið að getu til að hreinsa CPM verði skert þegar GFR minnkar. Hins vegar eru breytingar á öðrum þáttum steinefnajafnvægis, þar með talið beinaskipti66, og seinkun á nýrnaútskilnaði bráðrar fosfatsálags7,59 einnig algeng við langvinn nýrnasjúkdóm og gæti vel hafa stuðlað að hækkun á styrkjum eftir máltíð. Nýlegar vísbendingar hafa dregið í efa langvarandi hugmynd um að langvinn nýrnasjúkdómur hafi áhrif á nettóupptöku fosfats í þörmum57,67,68. Við tókum hins vegar eftir því að sex af 14 einstaklingum í langvinnum langvinnum hópi voru að taka kólkalsíferól. Með hliðsjón af hugsanlegum örvandi áhrifum D-vítamíns á frásog steinefna í þörmum, gerðum við sérstaka könnunargreiningu til að prófa hvort notkun á næringarríku D-vítamíni hefði áhrif á bráða svörun CPM, CPP-I og CPP-II við fóðrun (viðbótartöflur). S9–S11). Burtséð frá einni jákvæðri hóp-fyrir-tíma milliverkun fyrir CPP-I eftir 30 mínútur hjá þeim sem tóku cholecalciferol, voru öll önnur víxlverkunarskilmálar og post hoc pörsamur samanburður á CPM, CPP-I og CPP-II ekki marktækur, sem bendir til þess að cholecalciferol Ólíklegt var að notkun hefði haft mikil áhrif á CPM/CPP hreyfihvörf eftir máltíð. Þó að lítil úrtaksstærð og möguleiki á ruglingi geti útilokað endanlegar ályktanir, getur skortur á áhrifum einnig endurspeglað ríkjandi fosfatupptöku í gegnum parafrumuleiðina þegar steinefnið er mikið, sem er ekki virkt stjórnað af D-vítamínásnum69.

Öfugt við CPM, sáum við ekki mikil áhrif á nýrnastarfsemi í hvorki CPP-I eða CPP-II. Ólíkt CPM er CPP í blóðrás fyrst og fremst hreinsað úr blóðrásinni fyrir tilstilli annarra en nýrna. Dýralíkön og in vitro líkön hafa bent til skjótrar úthreinsunar á CPP-I, aðallega með sinusoidal æðaþelsfrumum lifrar28, og CPP-II með staðbundnum átfrumum í lifur og milta70. Það er líklegt að á meðan þátttakendur í langvinnum lungnaskemmdum hópnum okkar sýndu vísbendingar um breytt CPM umbrot, að þessar aðskildu CPP úthreinsunarleiðir hafi verið nægjanlegar til að viðhalda eðlilegu CPP prófíl eftir máltíð. Við höfðum búist við því að langvinn nýrnasjúkdómshópurinn myndi hafa áberandi hærra magn af CPP samanborið við viðmiðunarhópa, byggt á fyrri rannsóknum, að vísu tóku þessar rannsóknir þátt í sjúklingum með lengra komna nýrnasjúkdóm sem voru háðir skilun33, eða notuðu eldri og óbeina aðferðina við CPP mælingu20,23. Einstaklingar með lengra komna langvinna lungnateppu en þeir sem rannsakaðir eru hér geta sýnt meiri mun á föstu og CPP stigum eftir máltíð. Skortur á aðskilnaði fyrir CPP milli CKD okkar og samanburðarhóps gæti einnig stafað af takmörkuðum þátttakendafjölda okkar, sem takmarkaði einnig getu okkar til að prófa formlega fyrir áhrif CKD stigsins (viðbótarmynd S6). Reyndar byggðist rannsóknin okkar á því að skoða svör eftir máltíð frekar en mun á milli hópa. Athygli vekur að CPP-I virtist fara aftur í fastandi gildi fyrr í viðmiðunarhópi en þátttakendum með langvinnan nýrnasjúkdóm og það var jákvætt milliverkun hóps fyrir tíma fyrir CPP-II hjá þátttakendum með langvinnan nýrnasjúkdóm eftir 120 mín. Báðar niðurstöðurnar gefa hugsanlega til kynna að við gætum hafa séð meira áberandi áhrif á milli hópa í stærri hópi. Meiri greiningarónákvæmni fyrir flæðifrumumælingar byggðar á CPP-mælingum gæti einnig hafa stuðlað að núllniðurstöðum.

Auk þess að veita nýja innsýn í lífeðlisfræði CPM og CPP efnaskipta, hefur rannsóknin okkar einnig bein þýðingu til að hámarka notkun þessara nýju merkja um umbrot steinefna í framtíðarrannsóknum. Þó að hver þessara nýju mælinga hafi sýnt loforð í fyrstu klínískri vinnu, hafa mjög fáar rannsóknir greint frá43 eða stjórnað fyrir fastandi/gleypnistöðu46,56. Í þessari rannsókn voru nokkrir einstaklingar með ógreinanlegt magn af CPP-I eða CPP-II á föstu og snemma eftir máltíð, og þessi djúpstæða áhrif föstu á CPP í sermi eru í sjálfu sér áður ótilkynnt og athyglisverð fjármögnun. Aftur á móti voru þéttni CPM á fastandi maga mælanleg og marktækt hærri í langvinnum langvinnum hópi en í viðmiðunarhópi, sem bendir til þess að viðvarandi hækkun á CPM gæti ekki endilega komið fram í hækkuðu CPP gildum hjá þeim sem eru með langvarandi lungnasjúkdóm sem ekki er háð skilun.

Fyrri faraldsfræðilegar rannsóknir hafa bent til tengsla á milli hækkaðs magns CPM og CPP við margvísleg staðgöngumerki fyrir æðasjúkdóma21,23,24, sem og við hjarta- og æðasjúkdóma25 og dánartíðni af öllum orsökum22. Ennfremur hafa rannsóknarstofurannsóknir veitt trúverðugar aðferðir sem CPP getur miðlað þessum meinafræðilegu æðum26-28. Hins vegar, þó að in vitro rannsóknir hafi bent til þess að mörg þessara eiturverkana séu framkölluð á skammtaháðan hátt ef CPP hefur eðlilegt lífeðlisfræðilegt hlutverk í heilsu, þá er óljóst á hvaða tímapunkti þessar agnir geta orðið skaðlegar. Þekking á áhrifum næringarinntöku á hreyfihvörf CPP eins og hún er sýnd hér getur reynst mikilvæg til að skilja þetta ferli frekar. Þröskuldsstyrkur fyrir upphaf meinafræðilegra áhrifa CPM og CPP getur (að minnsta kosti í upphafi) aðeins náðst eftir máltíð in vivo. Ef svo er, getur kraftmikil prófun á svörun eftir máltíð veitt viðbótartækifæri til að meta fyrri birtingarmyndir óreglulegra steinefnaefnaskipta, sem og hættu á tengdum æðasjúkdómum. Annar mikilvægur möguleiki er að samsetningin og þar með innri eiturverkanir CPP-I og CPP-II eru mismunandi eftir heilsu og CKD45.

Cistanche viðbót

Takmarkanir

Við viðurkennum að þessi rannsókn hefur nokkrar takmarkanir, þar á meðal takmarkaðan fjölda sjúklinga, eins og þegar hefur verið rætt um. Athyglisvert er að við notuðum einnig staðlaða máltíð sem gefin var eftir næturföstu, svo ekki er hægt að tjá sig um áhrif mismunandi máltíðarsamsetningar eða áhrif síðari máltíða sem gefnar eru allan daginn. Við völdum máltíðina út frá því að hún væri tiltæk í atvinnuskyni, sem gerði ráð fyrir stöðlun milli þátttakenda og vegna þess að hún táknaði lífeðlisfræðilega viðeigandi næringarálag (tafla 1). Hins vegar er mögulegt að ef þátttakendur voru áskorun með stærri steinefnamagn gæti frekari aðskilnaður á milli þeirra sem eru með eðlilega og skerta nýrnastarfsemi hafa verið augljós. Að sama skapi, þar sem við sáum aðeins einstaklinga í fjórar klukkustundir eftir máltíð, er hugsanlegt að uppsöfnuð áhrif síðari máltíða hafi einnig greint hópa frekar.

Við fundum ekki saur eða þvag og getum því ekki tjáð okkur um heildar steinefni sem frásogast eða skilst út í rannsókninni. Við gerum ráð fyrir að breytingar á hverjum mælikvarða sem sjást eftir fóðrun tengist beint næringarinntöku. Þessi tilgáta er studd óbeint af nákvæmum myndrannsóknum sem sýna kalsíum- og fosfatjónir í kjölfar fæðuinntöku57, auk beinna sönnunargagna úr dýrarannsóknum sem sýna að bráð inntöku á músum með jafnaðri fosfatlausn leiðir til hækkunar á CPM/CPP48 í sermi. Engu að síður fylgdumst við ekki með þátttakendum við langvarandi fastandi aðstæður og getum því ekki gert óyggjandi grein fyrir dægursveiflum sem ekki tengjast mataræði í neinum af þeim breytum sem rannsakaðar voru. Við vorum hins vegar með tvö fastandi sýni, meðaltal þeirra var notað sem „tími 0“ og breytileiki milli þessara fastandi sýna var léttvægur miðað við umfang breytinga sem sáust á tímabilinu eftir máltíð.

Við notuðum Bonferroni aðferðina til að gera grein fyrir mörgum post hoc pörðum samanburði milli og innan hópa fyrir hverja breytu. Þetta er án efa íhaldssöm nálgun og að okkar viti ekki ein sem ekki hefur verið tekin upp í öðrum sambærilegum fóðrunarrannsóknum á umbrotum steinefna eftir máltíð. Við völdum þessa nálgun með hliðsjón af fjölda tímapunkta og samanburðar sem gerður var og rökstuddu að æskilegt væri að einbeita sér að öflugustu og mikilvægustu merkjunum. Hins vegar, fyrir vikið, gætum við misst af minni, en hugsanlega viðeigandi áhrifum. Við leiðréttum ekki fyrir margar prófanir á mismunandi steinefnabreytum miðað við líkurnar á innbyrðis háðum lífeðlisfræðilega tengdum breytingum.

Cistanche tubulosa

Niðurstaða

Rannsókn okkar hefur leitt í ljós í fyrsta skipti að næring steinefnaneysla leiðir til myndunar CPM og CPP í blóði sem eðlilegt lífeðlisfræðilegt svar við fóðrun. Þessar niðurstöður staðfesta þá tilgátu að CPM/CPP myndun hjálpi til við að byggja upp steinefnaálag eftir máltíð, sem virkar sem tímabundin geymsla kalsíumfosföta í magni sem á endanum er ætluð til nýtingar/geymslu (td forveri steinefna fyrir steinefnamyndun beina) eða brotthvarfs. Við sáum einnig hærra fastandi gildi CPM í sermi og meiri svörun eftir máltíð hjá þeim sem eru með skerta nýrnastarfsemi, sem bendir til þess að CPM efnaskipti hafi greinilega breyst við langvinnan nýrnasjúkdóm. Greining á meðhöndlun CPM/CPP eftir máltíð getur veitt nýja innsýn í aðferðir sem tengja óhóflega kalsíum- og fosfatinntöku í fæðu við aukna hættu á hjarta- og æðasjúkdómum hjá sjúklingum með skerta útskilnað steinefna. Í stórum dráttum undirstrika þessar nýjustu niðurstöður hið mikilvæga, en oft vanrækt, framlag kvoðalífefnafræði til steinefnajafnvægis.

Heimildir

1. Magalhães, MCF, Marques, PAAP & Correia, RN Biomineralization—Medical Aspects of Solubility (ritstj. Königsberger, E. & Königsberger, L.). 71–123. (Wiley, 2006).

2. Holt, C., Lenton, S., Nylander, T., Sorensen, ES & Teixeira, SC Steinefnavæðing á mjúkum og hörðum vefjum og stöðugleiki lífvökva. J. Structur. Biol. 185, 383–396 (2014).

3. Reznikov, N., Steele, JAM, Fratzl, P. & Stevens, MM A efnisvísindasýn um steinefnamyndun utanfrumufylkis. Nat. Séra Mater. 1, 16041 (2016).

4. Smith, ER Vascular calcification in ureemia: New-age hugtök um ellivandamál. Aðferðir Mol. Biol. 1397, 175–208 (2016).

5. Chen, J. o.fl. Kransæðakölkun og hætta á hjarta- og æðasjúkdómum og dauða meðal sjúklinga með langvinnan nýrnasjúkdóm. JAMA Cardiol. 2, 635–643 (2017).

6. Kestenbaum, BR o.fl. Tíðni og framvindu kransæðakölkun í langvinnum nýrnasjúkdómum: The Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis. Nýra Int. 76, 991–998 (2009).

7. Isakova, T. o.fl. Umbrot steinefna eftir máltíð og afleidd kalkvakaóhóf í upphafi langvinnrar lungnateppu. Sulta. Soc. Nephrol. 19, 615–623 (2008).

8. Scanni, R., vonRotz, M., Jehle, S., Hunter, HN & Krapf, R. Viðbrögð manna við bráðri fosfatálagi í meltingarvegi og meltingarvegi. Sulta. Soc. Nephrol. 25, 2730–2739 (2014).

9. Pasch, A., Jahnen-Dechent, W. & Smith, ER Fosfat, kölkun í blóði, og steinefnaálag: Lífeðlisfræðilegt blóðsteinajafnvægiskerfi og tengsl þess við hjarta- og æðaáhættu. Alþj. J. Nephrol. 2018, 9182078 (2018).

10. Jahnen-Dechent, W. o.fl. Leðja í blóði: Hlutverk próteina-steinefnafléttna og utanfrumublaðra í lífrænni og kölkun. J. Structur. Biol. 212, 107577 (2020).

11. Schinke, T. o.fl. Sermisprótein alfa2-HS glýkóprótein/fetuin hindrar myndun apatits in vitro og steinefnavaldandi kalvariafrumur. Mögulegt hlutverk í steinefnamyndun og kalsíumjafnvægi. J. Biol. Chem. 271, 20789–20796 (1996).

12. Heiss, A. o.fl. Uppbyggingargrundvöllur kölkunarhömlunar með alfa 2-HS glýkópróteini/fetuin-A. Myndun kolloidal kalsíprótein agna. J. Biol. Chem. 278, 13333–13341 (2003).

13. Cai, MM, Smith, ER & Holt, SG. Hlutverk fetuin-A í mansali og útfellingu steinefna. Bonekey Rep. 4, 672 (2015).

14. Smith, ER, Hewitson, TD & Jahnen-Dechent, W. Kalsiprótein agnir: Steinefni hegðar sér illa? Curr. Opin. Nephrol. Háþrýstingur. 29, 378–386 (2020).

15. Jahnen-Dechent, W., Schäfer, C., Ketteler, M. & McKee, MD Mineral chaperones: Hlutverk fetuin-A og osteopontin í hömlun og afturför meinafræðilegrar kölkun. J. Mol. Med. (Berl.) 86, 379–389 (2008).

16. Jahnen-Dechent, W. & Smith, ER Lækning náttúrunnar við fosfatvanda: Kalsípróteinagnir stjórna almennum steinefnaumbrotum. Nýra Int. 97, 648–651 (2020).

17. Schafer, C. o.fl. Sermisprótein alfa 2-Heremans-Schmid glýkóprótein/fetuin-A er kerfisbundið verkandi hemill utanlegs kalks. J. Clin. Fjárfestu. 112, 357–366 (2003).

18. Herrmann, M. o.fl. Kölkun í holrúmi og öræðakvilli hjá fetuin-A-skortum músum leiða til sjúkdóms í mörgum líffærum. PLoS ONE 15, e0228503 (2020).

19. Heiss, A., Pipich, V., Jahnen-Dechent, W. & Schwahn, D. Fetuin-A er steinefnisburðarprótein: Nifteindadreifing með litlu horni veitir nýja innsýn í Fetuin-A stýrða kölkunarhömlun. Lífeðlisfræði. J. 99, 3986–3995 (2010).

20. Smith, ER o.fl. Fetuin-A styrkur í sermi og kalsipróteinagnir sem innihalda fetuin-A hjá sjúklingum með langvinnan bólgusjúkdóm og nýrnabilun. Nephrology (Carlton) 18, 215–221 (2013).

21. Smith, ER o.fl. Kalsipróteinagnir sem innihalda fosfórýleraðar fetuin-A eru tengdar ósæðarstífleika og frumhringlaga umhverfi hjá sjúklingum með langvarandi nýrnaskilun. Nephrol. Hringdu. Ígræðsla. 27, 1957–1966 (2012).

22. Smith, ER o.fl. Tilhneiging til kalkkölkun í sermi spáir fyrir um dánartíðni af öllum orsökum í langvarandi langvinnri nýrnaskilun. Sulta. Soc. Nephrol. 25, 339–348 (2014).

23. Hamano, T. o.fl. Fetuin-steinefnissamstæðan endurspeglar óþarfa kalkmyndunarálag í langvinnri nýrnasjúkdóm. Sulta. Soc. Nephrol. 21, 1998–2007 (2010).

24. Nakazato, J. o.fl. Samband kalsípróteinagna mæld með nýrri aðferð með kransæðastíflu hjá sjúklingum með kransæðasjúkdóm: Þversniðsrannsókn. J. Cardiol. 74, 428–435 (2019).

25. Gatate, Y. o.fl. Forspárgildi kalsípróteinaagna á meðal tíma hjá sjúklingum í viðhaldsblóðskilun byggt á hlaupsíunarprófi. Æðakölkun 303, 46–52 (2020).

26. Cai, MMX, Smith, ER, Tan, SJ, Hewitson, TD & Holt, SG. Hlutverk efri kalsípróteinagna í steinefnamyndun þversögn langvinns nýrnasjúkdóms. Calcif. Vefur. Alþj. 101, 570–580 (2017).

27. Aghagolzadeh, P. o.fl. Kölkun sléttra vöðvafrumna í æðum er framkölluð af efri kalsípróteinögnum og efld með æxlisdrepi alfa. Æðakölkun 251, 404–414 (2016).

28. Koppert, S. o.fl. Frumuúthreinsun og líffræðileg virkni kalsipróteinagna fer eftir þroskastöðu þeirra og kristöllun. Framan. Immunol. 9, 1991 (2018).

29. Koeppert, S. o.fl. Lifandi myndgreining á úthreinsun kalsiprótein agna og viðtakamiðlaðri upptöku: hlutverk kalsiprótein einliða. Framan. Cell. Dev. Biol. 9, 633925 (2021).

30. Shishkova, D. o.fl. Kalsíumfosfatbjónir valda ofvöxtum í innri í heilum ósæðum hjá rottum með æðaþelsi vegna æðaþelsskaða. Alþj. J. Mol. Sci. 20, 5728 (2019).

31. Kuro-o, M. Fosfatmiðuð hugmyndafræði fyrir meinafræði og meðferð við langvinnum nýrnasjúkdómum. Nýra Int. Suppl. 2011(3), 420–426 (2013).

32. Miura, Y. o.fl. Auðkenning og magngreining á kalsípróteinagnum í plasma með sérstaka eðliseiginleika hjá sjúklingum með langvinnan nýrnasjúkdóm. Sci. Rep 8, 1256 (2018).

33. Smith, ER o.fl. Nýtt flúrljómandi rannsaka sem byggir á frumuflæðismælingu fyrir nanóagnir sem innihalda steinefni í sermi. Sci. Rep.7, 5686 (2017).

34. Nakamura, K. o.fl. Áhrif lanthanum carbonate á kalsipróteinagnir hjá blóðskilunarsjúklingum. Clin. Exp. Nephrol. 24, 323–329 (2020).

35. Tiong, MK o.fl. Áhrif miðlungs skilunar á próteinbundin þvagefnis eiturefni og steinefnaefnaskiptamerki hjá sjúklingum í blóðskilun. Hemodial. Alþj. https://doi.org/10.1111/hdi.12924 (2021).

36. Tiong, MK, Smith, ER, Toussaint, ND, Al-Khayyat, HF & Holt, SG Minnkun kalsípróteinagna hjá fullorðnum sem fá infliximab fyrir langvinnan bólgusjúkdóm. JBMR Plus 5, e10497 (2021).

37. Smith, ER, Pan, FFM, Hewitson, TD, Toussaint, ND & Holt, SG Áhrif sevelamers á kalsípróteinagnir í blóðskilunarsjúklingum: Te sevelamer á móti kalsíum til að draga úr kalsípróteinagnum sem innihalda fetuin-A í skilun (SCaRF) slembiraðað stjórnað rannsókn. Nýra Int. Rep.5, 1432–1447 (2020).

38. Ruderman, I., Smith, ER, Toussaint, ND, Hewitson, TD & Holt, SG Lengdarbreytingar á umbrotum beina og steinefna eftir að cinacalcet er hætt í skilunarsjúklingum með afleidda kalkvakaóhóf. BMC Nephrol. 19, 113 (2018).

39. Bressendorf, I. o.fl. Áhrif þess að auka skilun magnesíums á kalsípróteinagnir, bólgur og beinmerki: Post hoc greining úr slembiraðaðri, klínískri samanburðarrannsókn. Nephrol. Hringdu. Ígræðsla. 36, 713–721 (2021).

40. Pasch, A. o.fl. Nanóagnaprófið mælir heildartilhneigingu til kölkunar í sermi. Sulta. Soc. Nephrol. 23, 1744–1752 (2012).

41. Eelderink, C. o.fl. Tilhneiging til kölkun í sermi og hætta á hjarta- og æðasjúkdómum og dánartíðni af öllum orsökum hjá almenningi: PREVENT rannsóknin. Arterioscler. Tromb. Vasc. Biol. 40, 1942–1951 (2020).

42. Bundy, JD o.fl. Tilhneiging til kalkmyndunar í sermi og kransæðakölkun meðal sjúklinga með langvinnan nýrnasjúkdóm: Te CRIC (chronic Renal Insufficiency Cohort) rannsókn. Am. J. Nýra. Dis. 73, 806–814 (2019).

43. Bundy, JD o.fl. Tilhneiging til kölkunar í sermi og klínískir atburðir við langvinnan nýrnasjúkdóm. Clin. Sulta. Soc. Nephrol. 14, 1562–1571 (2019).

44. Pasch, A. o.fl. Tilhneiging til blóðkölkun, hjarta- og æðasjúkdómar og lifun hjá sjúklingum sem fá blóðskilun í EVOLVE rannsókninni. Clin. Sulta. Soc. Nephrol. 12, 315–322 (2017).

45. Smith, ER, Hewitson, TD, Hanssen, E. & Holt, SG Lífefnafræðileg umbreyting kalsípróteinagna í þvagefni. Bein 110, 355–367 (2018).

46. ​​Chen, W. o.fl. Tengsl kalsípróteinaagna í sermi og umbreytingartíma við slagæðakölkun, slagæðastífleika og dánartíðni hjá sjúklingum í blóðskilun. Am. J. Kidney Dis. 77, 346–354 (2021).

47. Chen, W. o.fl. Sjúklingar með langt genginn langvinnan nýrnasjúkdóm og æðakölkun hafa stóran vatnsaflsradíus af efri kalsípróteinögnum. Nephrol. Hringdu. Ígræðsla. 34, 992–1000 (2019).

48. Akiyama, KI o.fl. Kalsipróteinagnir stjórna tjáningu vefjafrumuvaxtarþáttar-23 í beinfrumur. Nýra Int. 97, 702–712 (2020).

49. Smith, ER Kalsípróteinagnir: steinefnalífmerki sem þarfnast betri mælinga. Æðakölkun 303, 43–45 (2020).

50. Smith, ER Te einangrun og magngreining á kalsípróteini sem inniheldur fetuin-A úr líffræðilegum vökva. Aðferðir Mol. Biol. 1397, 221–240 (2016).

51. Guo, Y., Logan, HL, Glueck, DH & Muller, KE Val á úrtaksstærð fyrir rannsóknir með endurteknum mælikvörðum. BMC Med. Res. Aðferð. 13, 100 (2013).

52. Liu, C., Cripe, TP & Kim, MO Tölfræðileg atriði í lengdargagnagreiningu fyrir rannsóknir á virkni meðferðar í lífeindafræði. Mol. Ter. 18, 1724–1730 (2010).

53. Tobin, J. Mat á tengslum fyrir takmarkaðar háðar breytur. Econometrica 26, 24–36 (1958).

54. Ter Meulen, KJ o.fl. Sítrónusýra skilun bætir kölkunhneigð blóðskilunarsjúklinga: Fjölsetra tilvonandi slembivalsrannsókn. PLoS ONE 14, e0225824 (2019).

55. Tiem, U. o.fl. Áhrif fosfatbindiefnameðferðar með súkróferríoxýhýdroxíði á kölkunhneigð hjá langvinnum blóðskilunarsjúklingum: slembiröðuð, stýrð, víxlrannsókn. Clin. Nýra J. 14, 631-638 (2021).

56. Yamada, H. o.fl. Daglegur breytileiki í sermiþéttni kalsípróteinaagna og tengsl þeirra við steinefnaefnaskipti: Þversniðsrannsókn. Nephrology (Carlton) 23, 226–230 (2018).

57. Stremke, ER o.fl. Frásog fosfórs í þörmum hjá miðlungs alvarlegum langvinnum nýrnasjúkdómum og heilbrigðum fullorðnum var ákvarðað með geislasamsætu sporefni. Sulta. Soc. Nephrol. 32, 2057–2069 (2021).

58. Volk, C. o.fl. Bráð áhrif ólífræns fosfóraukefnis á umbrot steinefna og áhættuþætti hjartaefnaskipta hjá heilbrigðum einstaklingum. J. Clin. Endocrinol. Metab. 107, e852–e864 (2022).

59. Turner, ME o.fl. Skert fosfatþol kom í ljós við bráða munnáfall. J. Bone Miner. Res. 33, 113–122 (2018).

60. Tomas, L. o.fl. Bráð aðlögun að fosfati til inntöku eða í bláæð krefst kalkkirtilshormóns. Sulta. Soc. Nephrol. 28, 903–914 (2017).

61. Zelt, JG o.fl. Bráð steinefnaútfelling í vefjum sem svar við fosfatpúls í tilraunastarfsemi með langvinnan nýrnasjúkdóm. J. Bone Miner. Res. 34, 270–281 (2019).

62. Lebreton, JP o.fl. Sermisþéttni alfa 2 HS glýkópróteins úr mönnum meðan á bólguferlinu stendur: sönnun þess að alfa 2 HS glýkóprótein sé neikvætt bráðfasa hvarfefni. J. Clin. Fjárfestu. 64, 1118-1129 (1979).

63. Uedono, H. o.fl. Áhrif kalsiprótein agna sem innihalda fetuin-A á breytingar eftir þýðingar á fetuin-A í HepG2 frumum. Sci. Rep. 11, 7486 (2021).

64. Niv, Y. & Fraser, GM Te basískt fjörufyrirbæri. J. Clin. Gastroenterol. 35, 5–8 (2002).

65. Smith, ER, Hewitson, TD & Holt, SG Greiningarpróf fyrir æðakölkun. Adv. Langvarandi nýrnasjúkdómur. 26, 445–463 (2019).

66. Sprague, SM o.fl. Greiningarnákvæmni beinveltumerkja og beinvefjafræði hjá sjúklingum með langvinnan nýrnasjúkdóm sem meðhöndlaðir eru með skilun. Am. J. Kidney Dis. 67, 559–566 (2016).

67. Vorland, CJ o.fl. Framgangur nýrnasjúkdóms dregur ekki úr frásogi fosfórs í þörmum í rottumódeli um langvinnan nýrnasjúkdóm-steinefnabeinasjúkdóm. J. Bone Miner. Res. 35, 333–342 (2020).

68. Marks, J. o.fl. Frásog fosfats í þörmum í líkani um langvinna nýrnabilun. Nýra Int. 72, 166–173 (2007).

69. Hill Gallant, KM & Vorland, CJ Frásog fosfórs í þörmum: Nýlegar niðurstöður í þýðingar- og klínískum rannsóknum. Curr. Opin. Nephrol. Háþrýstingur. 30, 404–410 (2021).

70. Herrmann, M. o.fl. Úthreinsun kalsipróteinagna sem innihalda fetuin-A er miðlað af hreinsunarviðtaka-A. Circ. Res. 111, 575–584 (2012).

71. Sanitarium Health Food Company. UP&GO™ vanilluísbragð. https://www.sanitarium.com.au/products/up-and-go/up-and-go/ vanilla-ice-favor (2021).

72. Heilbrigðis- og læknisrannsóknaráð ástralska ríkisins. Viðmiðunargildi næringarefna fyrir Ástralíu og Nýja Sjáland. https://www.nrv.gov.au/nutrients (2021).

Mark K.Tiong1,2, Michael MX Cai1, Nigel D.Toussaint1,2, Sven‑JeanTan1,2, Andreas Pasch3,4,5 & Edward R. Smith1,2

1 nýrnalækningadeild, The Royal Melbourne Hospital, Grattan Street, Parkville, VIC 3052, Ástralíu.

2 Department of Medicine (RMH), University of Melbourne, Parkville, Ástralíu.

3 Calciscon AG, Biel, Sviss.

4 Lindenhofspital Bern, Bern, Sviss.

5 Lífeðlis- og meinafræðideild Johannes Kepler háskólans, Linz, Austurríki.