Áhrif nýrnastarfsemi og skilunar á lyfjahvörf og lyfhrif Roxadustats, prólýlhýdroxýlasahemils sem veldur súrefnisskorti til inntöku.

Dorien Groenendaal-van de Meent¹

Ágrip

Bakgrunnur og markmiðRoxadustat er til inntöku virkur súrefnisskortsörvandi þáttur prólýl hýdroxýlasa hemill fyrir blóðleysi í langvarandinýrusjúkdómur. Lyfjahvörf, efnaskipti og lyfhrif roxadustats voru rannsökuð hjá einstaklingum með mismunandi mikla nýrnastarfsemi.

AðferðirÞessi 1. stigs opna rannsókn tók þátt í einstaklingum með eðlilega og alvarlega skertanýruvirkni og nýrnasjúkdóm á lokastigi (ESRD) á stöðugri gangandi kviðskilun (CAPD) eða sjálfvirkri kviðskilun (APD) eða blóðskilun/blóðskilun (HD/HDF). Allir einstaklingar fengu einn 100-mg skammt af roxadustati til inntöku. Innan einni röð, tveggja meðferðartímabilshönnunar (P1/P2), fengu einstaklingar með ESRD á HD/HDF roxadustat 2 klst. eftir (P1) og 2 klst. fyrir (P2) skilun. Flatarmál undir plasmaþéttni-tíma ferlinum (AUC) frá gjöf til óendanlegs (AUCinf), hámarksþéttni (Cmax) og lokahelmingunartími brotthvarfs (t1/2) var metið fyrir roxadustat; AUC og Cmax voru metin fyrir rauðkornavaka.

NiðurstöðurÞrjátíu og fjórir einstaklingar voru skráðir og fengu roxadustat (eðlilegtnýrufall, n=12; alvarlega skert nýrnastarfsemi, n=9; ESRD á CAPD/APD, n=1; ESRD á HD/HDF, n=12). Rúmfræðilegt minnsta fermetra meðalhlutfall AUCinf var 223 prósent og 195 prósent hjá einstaklingum með alvarlega skerta nýrnastarfsemi og ESRD á HD/HDF, í sömu röð, miðað við einstaklinga með eðlilega nýrnastarfsemi; Cmax og t1/2 voru sambærileg. HD/HDF hafði ekki áhrif á lyfjahvörf roxadustats. AUCinf og t1/2 fyrir umbrotsefni roxadustats hækkuðu hjá einstaklingum með skerta nýrnastarfsemi. AUC og Cmax fyrir rauðkornavaka jukust hjá einstaklingum með alvarlega skerðingunýruvirka eða ESRD á HD/HDF. Roxadustat þolist vel.

ÁlyktanirNýraSkert starfsemi jók AUC roxadustats og umbrotsefna þess. The C_hámarkog t_1/2af roxadustat voru sambærileg meðal hópa. Roxadustat og umbrotsefni þess voru ekki úthreinsuð með HD/HDF.

Tengiliður:joanna.jia@wecistanche.com

cistanche bæturfyrirnýru

1. Inngangur

Blóðleysi er algengur fylgikvilli hjá sjúklingum með langvarandinýrusjúkdómur (CKD). Meinalífeðlisfræði CKD blóðleysis hefur margvíslegar orsakir, þar á meðal vanstjórnun á súrefnisskynjun í nýrnavef sem leiðir til minnkaðrar nýmyndunar rauðkornavaka, starfræns járnskorts og bólgu. Langvinn nýrnasjúkdómsblóðleysi tengist aukinni hættu á dánartíðni, veikindum og sjúkrahúsvist [1, 2]. Erythropoiesis-stimulating agents (ESA) eru almennt notuð til að meðhöndla blóðleysi í langvinnum lungnateppum; Hins vegar hafa stórir ESA skammtar, gefnir til að ná hærri blóðrauðamarkmiðum (Hb) tengst aukinni hættu á hjarta- og æðasjúkdómum [3]. Öryggisáhyggjurnar sem tengjast ESA meðferð hafa leitt til minnkunar á notkun þeirra og skömmtum um allan heim.

Ennfremur svara u.þ.b. 10 prósent sjúklinga með langvinna lungnateppu með blóðleysi ekki nægjanlega ESA lyfjum og þurfa háa ESA skammta til að ná markmiði Hb [4].

Prolyl hýdroxýlasa hemlar (HIF-PHIs) sem framkalla súrefnisstuðla eru flokkur lyfja í klínískri þróun til meðhöndlunar á CKD blóðleysi. HIF-PHI hækkar Hb gildi með því að virkja náttúruleg svörun líkamans við súrefnisskorti óháð súrefnisgildum frumna [5]. Roxadustat er HIF-PHI til inntöku sem hefur sýnt öryggi og verkun í 3. stigs rannsóknum [6-8] og var nýlega samþykkt í Kína til meðferðar á blóðleysi hjá skilunarháðum og óskilunarháðum lungnaskemmdum sjúklingum og í Japan til meðhöndlunar á blóðleysi hjá skilunarháðum nýrnasjúkdómssjúklingum. Roxadustat er nú rannsakað á alþjóðavettvangi bæði hjá sjúklingum sem eru háðir skilun og sem ekki eru háðir skilun.

Roxadustat er fitusækin sýra sem er fyrst og fremst umbrotin í gegnum fasa I oxun (sýtókróm P450 2C8) og fasa II samtengingu (glúkúróníðtenging með úridín tvífosfat-glúkúrónósýltransferasa [UGT1A9]). Roxadustat er flutt á virkan hátt inn í lifur og skilst út um þaðnýru. Þar að auki er roxadustat mjög bundið (99 prósent) próteinum í plasma manna, aðallega albúmíni [9].

Hjá sjúklingum með skertanýruvirkni, umbrot og flutningur í lifur geta minnkað vegna ensímhömlunar með uppsöfnun þvagefnis eiturefna og minnkunar á tjáningu flutningspróteina og ensíma. Sambland af truflun á nýrna- og lifrarstarfsemi getur stuðlað að breyttri lyfjahvörfum og úthreinsun lyfja sem notuð eru til meðferðar við langvinnan nýrnasjúkdóm [10-12]. Þar sem roxadustat er notað hjá sjúklingum með langvinna nýrnastarfsemi með mismunandi stig nýrnastarfsemi sem eru ekki háð skilun eða skilun, er mikilvægt að lyfjahvörf roxadustats og umbrotsefna þess í blóðrás séu vel skilgreind. Þessi 1. stigs rannsókn var gerð til að kanna lyfjahvörf, efnaskiptaferil, lyfhrif og öryggi og þol einstaks 100-mg skammts af roxadustati hjá einstaklingum með alvarlega skerta nýrnastarfsemi eða nýrnasjúkdóm á lokastigi (ESRD), og hjá einstaklingum með eðlilega nýrnastarfsemi.

2 Aðferðir

2.1 Námsendapunktar

Aðalendapunktarnir voru meðal annars að meta (1) lyfjahvörf roxadustats og umbrotsefna þess í blóðrás (O-glúkúróníð-, O-glúkósíð- og súlfat hýdroxýróxadústats) í plasma og þvagi einstaklinga með eðlilegtnýruvirkni, alvarlega skerta nýrnastarfsemi, ESRD á stöðugri gangandi kviðskilun (CAPD) eða sjálfvirkri kviðskilun (APD), og ESRD við blóðskilun (HD) eða blóðskilun (HDF); og (2) áhrif skilunar á lyfjahvörf roxadustats og umbrotsefna þess hjá einstaklingum með ESRD á HD/HDF. Aukaendapunktar voru mat á lyfhrifum (metið með því að mæla rauðkornavaka) og öryggi og þol roxadustats. Að auki var gerður samanburður á lyfjahvörfum roxadustats og umbrotsefna þess í blóðrás milli einstaklinga með alvarlega skerta nýrnastarfsemi eða ESRD á HD/HDF og einstaklinga með eðlilega nýrnastarfsemi.

2.2 Hönnun náms

Þetta var 1. stigs, opin rannsókn sem gerð var á einni klínískri einingu í Þýskalandi og einni í Bretlandi á milli desember 2016 og desember 2017 (ClinicalTrials.gov auðkenni: NCT02965040; EudraCT númer: 2015-002565- 28). Fyrir viðfangsefni með eðlilegtnýruvirkni, alvarlega skertnýruvirkni eða þeir sem eru með ESRD á CAPD eða APD, innihélt rannsóknin skimunartímabil á milli daga − 30 og − 3, fylgt eftir með innlögn á heilsugæslustöð á dag − 2, og meðferð með einum 100-mg skammti af roxadustati til inntöku dagur 1. Mat á lyfjahvörfum roxadustats og umbrotsefna þess í blóðrás (O-glúkúróníð-, O-glúkósíð- og súlfat hýdroxý-roxadustats) var gert hjá öllum einstaklingum í plasma (dagur 1–6) og þvagi (dagur 1– 4). Lokaheimsókn (ESV) átti sér stað 5-9 dögum eftir síðasta mat eða snemmbúna afturköllun (mynd 1a). Fyrir einstaklinga með ESRD á HD/HDF, tveggja meðferðartímabil, var einraða hönnunin notuð til að meta áhrif skilunar á lyfjahvörf roxadustats. Rannsóknin innihélt skimunartímabil (dagur − 30 til dag − 3), meðferðartímabils 1 (P1, dagur − 2 til dagur 6), útþvottatímabils (1–3 vikur), meðferðartímabils 2 (P2, dagur − 1 til dags. dag 6), og ESV 5–9 dögum eftir síðasta mat á P2 eða snemma fráhvarf. Meðan á meðferð P1 stóð voru einstaklingar lagðir inn á heilsugæslustöðina á degi fyrstu skilunar vikunnar (dagur − 2) og stak gjöf af roxadustati til inntöku 100 mg kom 2 klst. eftir að 4- klst. skilunarlotu lauk. á degi 1. Meðan á meðferð P2 stóð voru einstaklingar lagðir inn á heilsugæslustöð daginn fyrir aðra skilunarlotu vikunnar (dagur − 1) og stak gjöf af roxadustati 100 mg til inntöku átti sér stað 2 klst. fyrir upphaf {{ 46}}klst. skilunarlotu á 1. degi. Fyrir alla sjúklinga var máltíð veitt um það bil 3 klst. fyrir gjöf roxadustats, eftir það var ekki leyft mat og vatn fyrir skömmtun. Eftir skömmtun þurftu sjúklingar að forðast að neyta matar og vatns í meira en eða jafnt og 2 klst. 100- mg skammtur af roxadustati var valinn vegna þess að hann leyfði hugsanlega aukningu á útsetningu án nokkurra öryggisáhyggjuefna byggt á niðurstöðum úr fyrri rannsóknum [13–15]. Að auki var þetta skammtastig talið nægjanlegt til að meta styrk roxadustats og umbrotsefna þess. Mat á lyfjahvörfum roxadustats og umbrotsefna þess var framkvæmt í plasma (dagur 1–6) og þvagi (dagur 1–4) á hverju meðferðartímabili (mynd 1). Plasma próteinbinding roxadustats var metin á 1. degi.

2.3 Rannsóknafjöldi

Einstaklingar voru á aldrinum 18–75 ára (nema einstaklingar með eðlileganýruvirkni, á aldrinum 40–75 ára) með líkamsþyngd 45–160 kg. Einstaklingar með eðlilega nýrnastarfsemi höfðu áætlaðan gauklasíunarhraða (eGFR) fyrir skammt sem var hærri en eða jafnt og 90 ml/mín./1,73 m2. Einstaklingar með alvarlega skerta nýrnastarfsemi voru ekki í skilun og voru með eGFR fyrir skammt<30 ml/min/1.73="" m2.="" subjects="" with="" esrd="" on="" capd/apd="" were="" on="" capd="" or="" apd="" treatment="" with="" the="" same="" mode="" of="" dialysis="" for≥4="" months="" prior="" to="" admission="" to="" the="" clinic.="" subjects="" with="" esrd="" on="" hd/hdf="" were="" on="" hd="" or="" hdf="" treatment="" (three="" dialysis="" sessions="" per="" week)="" with="" the="" same="" mode="" of="" dialysis="" for≥4="" months="" prior="" to="" admission="" to="" the="" clinic.="" subjects="" with="" severely="" impaired="">nýruvirkni eða ESRD sem áður voru meðhöndlaðir með stuttverkandi ESA lyfjum verða að hafa hætt meðferð meira en eða jafnt og 14 dögum fyrir innlögn.

Viðfangsefni með eðlilegumnýruvirkni á aldrinum Stærra en eða jafnt og 40 og < 65 ára voru útilokuð ef þeir voru með meðalpúls < 45 eða > 90 slög á mínútu, meðal slagbilsþrýstingi (SBP)<90 mmhg="" and="">140 mmHg, og meðal þanbilsblóð (DBP) < 50="" mmhg="" og=""> 90 mmHg á degi − 2; en einstaklingar með eðlilega nýrnastarfsemi eldri en eða jafnt og 65 ára og yngri en eða jafnt og 75 ára voru útilokaðir ef þeir voru með meðalpúls<45 or="">90 bpm, meðal SBP<90 mmhg="" and="">160 mmHg, og meðaltal DBP<50 mmhg="" and="">100 mmHg á degi − 2. Einstaklingar með alvarlega skertanýruvirkni eða ESRD voru útilokuð ef þeir höfðu meðalpúls<45 or="">90 bpm; meina SBP<90 mmhg="" and="">160 mmHg; meina DBP<50 mmhg="" and="">100 mmHg at day − 2; if they had used immunosuppressant drugs or drugs to treat malignancies within 3 months prior to admission to the clinical unit; or if they were expected to use oral multivalent cation-containing drugs and mineral supplements, anion-exchange resins, sucralfate or magnesium- or aluminum-containing antacids, phosphate binders and iron-chelating agents, short-acting intravenous or subcutaneous ESA, dapsone, chronic paracetamol>2 g á dag, eða bólgueyðandi lyf sem ekki eru sterar. Fyrir alla einstaklinga var notkun hvers kyns ónauðsynlegra ávísaðra eða óávísaðra lyfja innan 2 vikna fyrir innlögn á heilsugæslustöð útilokunarviðmið.

Þessi rannsókn var gerð í samræmi við siðareglur Helsinki-yfirlýsingarinnar, góðar klínískar starfsvenjur, leiðbeiningar Alþjóðasamræmisráðsins og gildandi laga og reglugerða. Samskiptareglur klínískra rannsókna voru skoðaðar og samþykktar af óháðri siðanefnd og allir einstaklingar skrifuðu undir skriflegt upplýst samþykki.

2.4 Námsmat

Raðblóðsýni voru tekin til að mæla styrk roxadustats og umbrotsefna þess frá fyrir skömmtun til 120 klst. eftir skömmtun í gegnum bláæð í útlægu eða með beinni bláæðastungu í framhandlegg. Blóð var tekið í 4-ml glös sem innihéldu natríumheparín. Fyrir einstaklinga með ESRD á HD/HDF var blóðsýnum einnig safnað úr slagæðum og bláæðum aðgangslínum frá upphafi til loka skilunar meðan á P2 stóð. Lyfjahvarfamat fyrir roxadustat í plasma innihélt hámarksþéttni (Cmax), flatarmál undir plasmaþéttni-tíma ferlinum frá skammtatíma framreiknað til óendanlegs tíma (AUCinf), sýnileg heildarúthreinsun (CL/F), brot af móðurefnasambandi eða umbrotsefni tiltækt almennt óbundið (fu), tími að Cmax (Tmax), lokahelmingunartími brotthvarfs (t½), virkur helmingunartími miðað við 48 klst. skammtabil (virkur t1/2) og sýnilegt dreifingarrúmmál (Vz) /F). Mat á lyfjahvörfum fyrir umbrotsefni roxadustats var Cmax, AUCinf, tmax, t½ og hlutfall umbrotsefnis og foreldra (MPR). Þvagmat á roxadustati og umbrotsefnum þess var aðeins framkvæmt þegar þvagsýni voru tiltæk og innihélt nýrnaúthreinsun (CLR) og uppsafnað magn lyfs sem skilst út í þvagi frá skammtatíma framreiknað til óendanlegs tíma (Aeinf). Færibreytur fengnar úr óbundnum styrk voru reiknaðar út í plasma og þvagi í gegnum fu. Þvagsýnum var safnað frá fyrir skammt til 72 klst. eftir skammt. Skilunarvökvasýnum var safnað frá einstaklingum með ESRD á CAPD/APD eftir hverja skilunarlotu þar til 24 klst. eftir skammt og frá einstaklingum með ESRD á HD/HDF frá upphafi til loka skilunar. Skilunarsýni voru notuð til að reikna út skilunarúthreinsun (CLD) fyrir roxadustat og umbrotsefni þess, og þann hluta skammts sem hreinsaður var með skilun (PD) fyrir roxadustat. Tilkynnt er um tímapunkta fyrir sýnatöku úr blóði, þvagi og skilunarvatni í viðbótaraðferðum. Styrkur roxadustats og umbrotsefna þess í blóðvökva og þvagi var mældur með vökvaskiljun ásamt sammassagreiningu með aðferðum sem áður hafa verið fullgiltar samkvæmt leiðbeiningum Evrópsku lyfjastofnunarinnar um lífgreiningaraðferðir (21. júlí 2011) [16]. Mismunandi greiningaraðferðir voru notaðar fyrir roxadustat og umbrotsefni þess, allar byggðar á fastfasaútdrætti úr líffræðilega fylkinu, fylgt eftir með aðskilnaði á öfugfasa C18 litskiljunarsúlu og tandemmassagreiningu á 4000 QTrap massarófsmæli með jákvæðri túrbójón. úða jónun. Fyrir hvert efnasamband var samsvarandi stöðugt samsætumerki notað sem innri staðall.

Lyfjahvarfabreytur voru reiknaðar út með Phoenix® 6.2 (eða hærra) (Certara US, Inc., Princeton, NJ, Bandaríkjunum).

Lyfhrif roxadustats voru metin með því að mæla magn rauðkornavaka frá fyrir skammt til 6. dags hvers meðferðartímabils (fyrir skammt til 120 klst. eftir skammt). Lyfhrifabreytur innihéldu grunnlínuleiðrétt hámarksáhrif (Emax), flatarmál undir virka ferlinum upp að síðasta mælanlega sýninu leiðrétt fyrir grunnlínu (AUCE, síðast) og tími hámarks rauðkornavakaáhrifa leiðrétt fyrir grunnlínu (tmax, EPO). Öryggi var metið í gegnum rannsóknina með því að fylgjast með aukaverkunum (AE), lífsmörkum, klínískum rannsóknarstofuprófum, venjubundnum 12-blóðra hjartalínuriti og 24-klst samfelldum hjartsláttarmælingum. Aukaverkanir voru hvers kyns óviðeigandi læknisfræðileg atvik hjá einstaklingi sem fékk rannsóknarlyf eða hjá þeim sem höfðu gengist undir rannsóknaraðgerðir og sem höfðu ekki endilega orsakatengsl við þessa meðferð. Aukaverkanir var talinn „alvarlegur“ af rannsakanda ef hún var lífshættuleg eða ef hún leiddi til dauða, óhæfni til að sinna eðlilegri lífsstarfsemi, meðfæddan frávik eða fæðingargalla, sjúkrahúsvist eða aðra læknisfræðilega mikilvæga atburði.

2.5 Tölfræðigreining

Lýðfræðilegir eiginleikar/grunnlínur og lyfjahvarfa- og lyfhrifabreytur voru teknar saman með því að nota lýsandi tölfræði. Lyfjahvarfagreiningarsettið (PKAS) innihélt einstaklinga sem fengu að minnsta kosti einn skammt af roxadustati og höfðu plasmaþéttni tiltæka til að ákvarða stærri en eða jafnt og 1 lyfjahvarfabreytu. Lyfjahrifagreiningarsettið (PDAS) innihélt alla einstaklinga í öryggisgreiningarsettinu (SAF) sem fengu að minnsta kosti einn skammt af roxadustati og höfðu plasmaþéttni tiltæka til að ákvarða mína sem var stærri en eða jafn 1 lyfhrifabreytu. SAF samanstóð af öllum skráðum einstaklingum sem fengu stærri en eða jafnt og 1 skammt af roxadustati. Línulegt aðhvarfslíkan var notað til að meta sambandið milli áætlaðranýruvirkni (eGFR) og lyfjahvörf roxadustats (CL/F, CLR) eða lyfjahvörf umbrotsefna þess í blóðrás (CLR). Til að meta áhrif skilunar á lyfjahvörf roxadustats og umbrotsefna þess hjá einstaklingum með ESRD á HD/HDF, voru náttúruleg logarithmic-umbreytt Cmax og AUCinf greind með því að nota breytileikagreiningu (ANOVA) líkan með blandaðri áhrifum (ANOVA) með meðferðartíma sem föst áhrif og efni sem tilviljunarkennd áhrif. Til að meta áhrif nýrnastarfsemi á lyfjahvörf roxadustats, voru náttúruleg logarithmic umbreytt Cmax og AUCinf greind með því að nota greiningu á sambreytileika (ANCOVA) líkani meðnýruvirka sem föst áhrif og aldur, kyn og þyngd sem fylgibreytur. Markhópurinn fyrir þessa rannsókn gaf fullnægjandi nákvæmni á 95 prósent CI fyrir aðhvarfshalla í einfaldri línulegri aðhvarfslíkan af háðu breytunni, CL/F, og óháðu breytunni, eGFR. Ef gert er ráð fyrir staðalfráviki (SD) upp á 0.88 og 39.62 fyrir leifar og eGFR, í sömu röð, myndi úrtaksstærð 48 einstaklinga gefa hálfa breiddina 0.0062 fyrir 95 prósent CI af aðhvarfshallinn.

cistanche salsa fríðindifyrirnýru

3 Úrslit

3.1 Ráðstöfun viðfangsefnis

Af 73 skimuðu einstaklingum voru 34 (46,6 prósent) skráðir í rannsóknina og fengu roxadustat (eðlilegtnýrufall, n=12; verulega skertnýrufall, n=9; ESRD á CAPD, n=1; ESRD á HD/HDF, n=12). Allir einstaklingar voru með í SAF, PKAS og PDAS. Lýðfræði og grunneinkenni eru tilgreind í töflu 1.

3.2 Lyfjahvörf Roxadustats í plasma

Plasmaþéttni-tímasnið fyrir roxadustat sýndi hægara frásog og upphafsdreifingar-/brottnámsfasa hjá einstaklingum meðnýruskerðingu en hjá þeim sem eru með eðlilega starfsemi. Hjá einstaklingum með ESRD á HD/HDF var enginn marktækur munur á plasmaþéttni-tímasniði roxadustats milli meðferðar P1 (gjöf 2 klst. eftir að skilun lauk) og meðferðar P2 (gjöf 2 klst. áður en skilun hófst) (mynd 2) ). Plasmaþéttni-tímasnið roxadustats hjá eina einstaklingnum með ESRD á CAPD var sambærilegt við það sem sést hjá einstaklingum með alvarlega skerta nýrnastarfsemi; engin frekari greining var gerð fyrir þetta viðfangsefni.

AUCinf var hærra hjá einstaklingum með alvarlega skertanýruvirkni og ESRD á HD/HDF samanborið við þá sem eru með eðlilega nýrnastarfsemi, en meðal Cmax og t1/2 voru sambærileg í öllum hópum (tafla 2). Meðal virkur t1/2 var 9,7 klst. hjá einstaklingum með eðlileganýruvirkni, 14,9 klst. hjá einstaklingum með alvarlega skertanýruvirkni, og 15,1 klst. og 15,9 klst., í sömu röð, hjá einstaklingum með ESRD á HD/HDF með gjöf eftir eða fyrir skilun. Miðgildi Tmax hafði tilhneigingu til að vera styttri hjá einstaklingum með eðlilega nýrnastarfsemi en í öllum öðrum hópum. Vz/F var svipað hjá einstaklingum með alvarlega skertanýruvirkni og með ESRD á HD/HDF og var lægra miðað við það hjá einstaklingum með eðlilega nýrnastarfsemi. Hjá einstaklingum með ESRD á HD/HDF voru lyfjahvarfabreytur roxadustats sambærilegar í meðferð P1 (gjöf eftir skilun) og meðferð P2 (gjöf fyrir skilun). Meðaltal fu roxadustats í plasma var hærra hjá einstaklingum með alvarlega skerta nýrnastarfsemi eða með ESRD á HD/ HDF en hjá einstaklingum með eðlileganýruvirka og var ekki fyrir áhrifum af skilun (tafla 2).

Línuleg aðhvarfsgreining á lyfjahvarfabreytum og algeru eGFR roxadustats sýndi jákvæða fylgni á milli CL/F, CLR, CLu/F og CLR og eGFR (viðbótartafla S1). Mat á áhrifum afnýruvirkni á lyfjahvörfum roxadustats sýndi að rúmfræðilegt minnsta kvaðrat meðalhlutfall (GMR) (90 prósent öryggisbil [CI]) AUCinf var 223 prósent (185, 268) hjá einstaklingum með alvarlega skerðingunýruvirkni og 195 prósent (165, 229) hjá þeim sem eru með ESRD á HD/HDF miðað við einstaklinga með eðlileganýruvirkni, en enginn marktækur munur sást á Cmax GMR milli hópanna, með hlutföllin 107 prósent og 102 prósent hjá einstaklingum með alvarlega skerta nýrnastarfsemi og einstaklingum með ESRD á HD/ HDF, í sömu röð (viðbótartafla S2). ANOVA sem metur áhrif skilunar á útsetningu fyrir roxadustat sýndi að GMR (P2/P1) og 90 prósent CI fyrir heildar AUCinf (99 [92, 106]) og Cmax (102 [91, 114]), og fyrir AUCinf, u (104 [95, 113]) og Cmax,u (107 [93, 123]), voru innan jafngildisbilsins 80–125 prósent, sem bendir til þess að HD/HDF hafi ekki marktæk áhrif á lyfjahvörf roxadustats (viðbótartafla S3) ). Fyrir einstaklinga með ESRD á HD/HDF (P2), var CLD fyrir roxadustat (meðaltal [SD], 0,128 [0,0584 L/klst.]) lágt í samanburði við CL/F. Alls voru 2,34 prósent (SD, 1,26 prósent) af roxadustat dregin út við skilun (reiknað út frá heildarskammtinum). Að auki var plasmaþéttni roxadustats og umbrotsefna í slagæðum og bláæðum sambærileg (viðbótartafla S4). Þannig var hvorki roxadustat né umbrotsefni þess fjarlægt marktækt með 4-klst. skilunarlotu.

3.3 Lyfjahvörf umbrotsefna Roxadustat í plasma

Plasmaþéttni-tímasnið þriggja umbrotsefna roxadustats í blóðrás er sýnd á mynd 3. Í öllum hópum var plasmaþéttni allra þriggja umbrotsefnanna lág samanborið við móður þeirra, roxadustat, með meðaltal MPR<1% for="" o-glucuronide-="" and="" o-glucoside-roxadustat,=""><10% for="" sulphate="" of="" hydroxy-roxadustat="" (table="" 3).="" the="" mean="" aucinf="" for="" all="" three="" metabolites="" was="" higher="" in="" subjects="" with="" severely="" impaired="" kidney="" function="" and="" with="" esrd="" on="" hd/hdf="" (p1="" and="" p2)="" than="" in="" those="" with="" normal="">nýruvirka. Meðal Cmax fyrir O-glúkósíð-roxadustat var hærra hjá einstaklingum með alvarlega skerta nýrnastarfsemi og með ESRD á HD/HDF, en lægsta meðal Cmax fyrir súlfat af hýdroxý-roxadustati kom fram hjá einstaklingum með alvarlega skerta starfsemi.nýruvirka. Fyrir öll þrjú umbrotsefnin sást hæsta meðaltal t1/2 hjá einstaklingum með alvarlega skerta nýrnastarfsemi og með ESRD á HD/HDF.

Línuleg aðhvarfsgreining sýndi jákvæða fylgni á milli CLR og eGFR fyrir öll þrjú umbrotsefni roxadustats (viðbótartafla S1). Miðað við viðfangsefni með eðlilegtnýruvirkni, GMR fyrir AUCinf fyrir O-glúkúróníð-, O-glúkósíð- og súlfat af hýdroxý-roxadustati voru 174 prósent, 376 prósent og 210 prósent, í sömu röð, hjá einstaklingum með alvarlega skerta starfsemi.nýruvirka; og 253 prósent, 294 prósent og 227 prósent, í sömu röð, hjá einstaklingum með ESRD á HD/HDF. Sömu hlutföll fyrir Cmax fyrir O-glúkúróníð-, O-glúkósíð- og súlfat hýdroxý-roxadustats voru 74 prósent, 170 prósent og 87 prósent, í sömu röð, hjá einstaklingum með alvarlega skerta nýrnastarfsemi; og 101 prósent, 132 prósent og 107 prósent, í sömu röð, hjá þeim sem eru með ESRD á HD/HDF (viðbótartafla S2). GMR (P1/P2) fyrir AUCinf fyrir O-glúkúróníð-, O-glúkósíð- og súlfat af hýdroxý-roxadustati voru 89 prósent, 90 prósent og 96 prósent, í sömu röð; sömu hlutföll fyrir Cmax voru 98 prósent, 101 prósent og 102 prósent, í sömu röð. Fyrir öll umbrotsefni voru bæði AUCinf og Cmax innan jafngildisbilsins 80–125 prósent, sem bendir til þess að HD eða HDF hafi ekki marktæk áhrif á útsetningu fyrir umbrotsefnum roxadustats í blóðrásinni (Sup viðbótartafla S3).

3.4 Lyfjahvörf þvags

Meðaltal Aeinf og CLR fyrir roxadustat voru lág hjá einstaklingum með eðlilegtnýruvirkni og minnkaði hjá einstaklingum með alvarlega skerta nýrnastarfsemi eða með ESRD á HD/HDF. O-glúkúróníð-róxadústat var ríkjandi umbrotsefni í þvagi hjá einstaklingum með eðlilegtnýruvirka. Fyrir öll umbrotsefni lækkuðu Aeinf og CLR með versnandi nýrnastarfsemi (tafla 4).

3.5 Lyfhrif rauðkornavaka í plasma

Miðgildi grunnlínu leiðréttrar AUCE, síðast og Emax fyrir rauðkornavaki voru hærri hjá einstaklingum með alvarlega skerðingunýruvirka eða hjá þeim sem eru með ESRD á HD/HDF en hjá einstaklingum með eðlilegtnýruvirka. Miðgildi Tmax fyrir rauðkornavaka var ekki mismunandi milli nýrnahópa og var á bilinu 8 til 12 klst. Magn rauðkornavaka fór aftur í næstum því upphafsgildi 24 klst. eftir skammt hjá einstaklingum með eðlileganýruvirkni en hélst yfir grunnlínu þar til 36–48 klst. eftir skammt hjá einstaklingum með skerta nýrnastarfsemi. Ennfremur, þegar roxadustat var gefið fyrir skilun (P2), þýðir rauðkornavaki að leiðrétta AUCE, last og Emax við grunnlínu voru hærri en þau sem sáust þegar roxadustat var gefið eftir skilun (P1) (tafla 5).

3.6 Öryggi

Engin dauðsföll eða aukaverkanir af völdum meðferðar (TEAE) sem leiddu til þess að rannsóknin hætt var tilkynnt í gegnum rannsóknina. Tilkynnt var um alvarlegt TEAE af blóðleysi af 59-ára gamalli hvítri konu með alvarlega skertanýruvirka. Atvikið átti sér stað eftir þvagfærasýkingu og merki um versnandi blóðleysi komu fram eftir skimunartímabilið. Blóðleysi krafðist blóðgjafar með rauðkornaþykkni og var talið leyst eftir að rannsókninni lauk. Yfir alltnýruvirknihópum, TEAE sem greint var frá af meira en eða jafnt og 1 einstaklingur voru höfuðverkur, niðurgangur, ógleði, þróttleysi og þvagfærasýking. Stöðugt eftirlit með hjartslætti sýndi ekki klínískt mikilvægar breytingar á meðalhjartslætti á tímapunktum á fyrsta degi samanborið við grunnlínu (dagur - 1).

cistanche herbagetur bætt signýrnastarfsemi

4 Umræður

Roxadustat er áhrifarík meðferð við nýrnasjúkdómsblóðleysi sem er ávísað fyrir sjúklinga með langvinnan nýrnasjúkdóm með mismunandi stignýruvirka. Í þessari rannsókn var metið hvort lyfjahvörf, efnaskiptasnið og lyfhrif einstaks 100-mg skammts af roxadustati til inntöku eru fyrir áhrifum afnýrutruflun/skerðingu, og rannsakað áhrif skilunar á lyfjahvörf roxadustats og umbrotsefna þess hjá einstaklingum með ESRD á CAPD/APD eða HD/HDF. Aðeins einn einstaklingur með ESRD á CAPD var skráður í þessa rannsókn og því var ekki hægt að draga neinar tölfræðilegar ályktanir varðandi þennan hóp. Hins vegar höfðu lyfjahvörf þessa einstaklings tilhneigingu til að vera svipuð og lyfjahvörf einstaklinga með alvarlega skerta nýrnastarfsemi. Útsetning fyrir roxadustati var um það bil tvöföld hjá einstaklingum með alvarlega skertanýruvirkni eða með ESRD á HD/HDF samanborið við þá sem eru með eðlilega nýrnastarfsemi, en Cmax hafði ekki áhrif. Þessi niðurstaða bendir til þess að langvinn nýrnasjúkdómur hafi áhrif á brotthvarf roxadustats utan nýrna, hugsanlega vegna nærveru hækkaðra þvagefnis eiturefna í blóðrásinni og bólgu sem leiða til breyttrar tjáningar og/eða virkni plasmapróteina, lyfjaumbrotsensíma og lyfjaflutninga [17, 18] . Roxadustat skilst aðallega út sem umbrotsefni og útskilnaður roxadustats sjálfs var lítill. Brotthvarfi roxadustats breyttist ekki með nýrnastarfsemi; Hins vegar var lögun meðalgilda plasmaþéttni-tíma mismunandi hjá sjúklingum með skertanýruvirkni, með hægari frásogs- og upphafsdreifingar-/útrýmingarfasa samanborið við einstaklinga með eðlilega nýrnastarfsemi. Þetta endurspeglast í auknum virkum t1/2 hjá einstaklingum með alvarlega skerta nýrnastarfsemi eða með ESRD á HD/HDF samanborið við þá sem eru með eðlileganýruvirka. Fyrir lyf með fjölhólfa hreyfihvörf eins og roxadustat er virk t1/2 talin hentugri breytu en t1/2 til að spá fyrir um lyfjasöfnun [19]. Þar sem virkur helmingunartími tekur til heildar plasmaþéttni-tímasniðs lyfsins gæti það endurspegla heildarúthreinsun betur. Hlutfall óbundins roxadustats í plasma var hærra hjá einstaklingum með alvarlega skerta nýrnastarfsemi eða með ESRD á HD/HDF en hjá einstaklingum með eðlilega nýrnastarfsemi. AUCinf og endanleg t1/2 af þremur umbrotsefnum í blóðrás voru hærri hjá einstaklingum með alvarlega skerta nýrnastarfsemi eða með ESRD á HD/HDF en hjá einstaklingum með eðlilega nýrnastarfsemi. Fyrir öll umbrotsefni roxadustats var meðaltal MPR sambærilegt í öllum nýrnahópum og var<1% for="" o-glucuronideand="" o-glucoside-roxadustat,="" and="" <="" 10%="" for="" sulfate="" of="" hydroxy-roxadustat,="" indicating="" the="" low="" levels="" of="" all="" three="" metabolites.="" the="" clr="" and="" the="" amount="" of="" roxadustat="" and="" its="" metabolites="" excreted="" in="" urine="" were="" lower="" in="" subjects="" with="" severely="" impaired="" kidney="" function="" or="" with="" esrd="" on="" hd/hdf="" than="" in="" those="" with="" normal="" kidney="" function.="" furthermore,="" the="" clr="" of="" roxadustat="" and="" its="" metabolites="" decreased="" with="" decreasing="" egfr.="" the="" exposure="" of="" roxadustat="" was="" not="" affected="" by="" hd/hdf,="" as="" would="" be="" predicted="" from="" the="" high="" plasma="" protein="" binding="" of="" roxadustat,="" and="" the="" metabolites="" of="" roxadustat="" were="" not="" significantly="" cleared="" by="" hd/hdf.="" in="" line="" with="" an="" increased="" roxadustat="" exposure,="" the="" baseline-corrected="" median="" erythropoietin="" auc="" e,="" last="" was="" higher="" in="" subjects="" with="" severely="" impaired="" kidney="" function="" than="" in="" those="" with="" normal="" kidney="" function,="" and="" erythropoietin="" levels="" remained="" above="" baseline="" longer.="" this="" increase="" was="" expected="" since,="" by="" inhibiting="" the="" enzyme="" hif="" prolyl="" hydroxylase,="" roxadustat="" is="" able="" to="" stabilize="" the="" oxygen-sensitive="" transcription="" factor="" hif-α.="" in="" the="" presence="" of="" normal="" oxygen="" levels,="" hif-α="" is="" degraded="" by="" the="" activity="" of="" the="" hif="" prolyl="" hydroxylase="" enzyme,="" whereas="" during="" hypoxia,="" this="" enzyme="" is="" inhibited,="" allowing="" hif-α="" to="" dimerize="" with="" hif-β,="" which="" results="" in="" increased="" expression="" of="" erythropoietin,="" as="" well="" as="" increased="" iron="" absorption="" and="" mobilization.="" therefore,="" roxadustat="" is="" able="" to="" stimulate="" an="" erythropoietic="" response="" by="" activating="" the="" body's="" natural="" response="" to="" hypoxia="" in="" the="" presence="" of="" normal="" cellular="" oxygen="" levels.="" higher="" exposure="" of="" roxadustat="" in="" subjects="" with="" severely="" impaired="" kidney="" function="" versus="" those="" with="" normal="" kidney="" function="" is="" therefore="" expected="" to="" increase="" erythropoietin="" expression="">

Stakur 100-mg skammtur af roxadustat þolaðist vel hjá einstaklingum með mismunandinýruvirka. Alvarlegt TEAE blóðleysi kom fram eftir þvagfærasýkingu hjá sjúklingi með alvarlega skertanýruvirka. Hugsanlegar takmarkanir þessarar rannsóknar eru meðal annars fáir einstaklingar (allir hvítir) sem eru skráðir í hvern hóp og skortur á tölfræðilegum upplýsingum um einstaklinga með ESRD á CAPD eða APD vegna innritunar á aðeins einn einstakling.

Með þessari rannsókn höfum við fengið innsýn í lyfjahvörf og lyfhrif roxadustats eftir gjöf til sjúklinga. Ennfremur bendir niðurstaðan á að roxadustat og umbrotsefni þess hafi ekki verið hreinsuð með HD/HDF til kynna að hægt sé að gefa roxadustat á áhrifaríkan hátt annaðhvort fyrir eða eftir skilun. Klínísk merki þessarar rannsóknar er að roxadustat þolist vel hjá öllum einstaklingum, óháð því hversu mikiðnýruskerðingu.

5 NiðurstaðaÍ

niðurstaða, þessi rannsókn lýsir lyfjahvörfum og lyfhrifum roxadustats og umbrotsefna þess í blóðrás hjá einstaklingum með eðlileganýruvirkni, alvarlega skerta nýrnastarfsemi og ESRD á CAPD/APD eða HD/HDF, og sýnir að AUC roxadustats og umbrotsefna þess var hærra hjá einstaklingum með alvarlega skerta starfsemi.nýruvirka eða ESRD á HD/HDF samanborið við þá sem eru með eðlilegtnýruvirkni, en Cmax hafði ekki áhrif á skerta nýrnastarfsemi. Roxadustat og umbrotsefni þess hreinsuðust ekki marktækt með HD/HDF.

Cistanche tubulosakemur í veg fyrirnýrnasjúkdómur, smelltu hér til að fá sýnishornið

ViðurkenningarLæknisskrif/ritstjórnarstuðningur var veittur af Rosalba Satta, Ph.D., og Elizabeth Hermans, Ph.D., frá OPEN Health Medical Communications, Chicago, IL, Bandaríkjunum, og styrkt af styrktaraðila rannsóknarinnar.

Yfirlýsingar

FjármögnunRoxadustat er þróað af FibroGen, AstraZeneca og Astellas. Þessi rannsókn var styrkt af Astellas Pharma, Inc.

HagsmunaáreksturV. Kerbusch greindi frá persónulegum gjöldum frá Astellas Pharma, Inc. meðan á framkvæmd rannsóknarinnar stóð og utan framlagðrar vinnu. B. Barroso-Fernandez, M. den Adel og R. Kasper voru starfsmenn Astellas Pharma, Inc. meðan rannsóknin stóð yfir. P. Galletti var samningsbundinn Astellas Pharma, Inc. meðan á rannsókninni stóð. D. Groenendaal-van de Meent er starfsmaður Astellas Pharma, Inc. G. Klein hefur ekkert að gefa upp.

Siðferðilegt samþykkiAllar aðgerðir sem gerðar voru í rannsóknum sem tóku þátt í mannlegum þátttakendum voru í samræmi við siðferðileg viðmið stofnana- og/eða rannsóknarnefndarinnar og Helsinki-yfirlýsingunni frá 1964 og síðari breytingum á henni eða sambærilegum siðferðilegum stöðlum. Rannsóknarsamskiptareglur (NCT02965040) voru yfirfarnar og samþykktar af tveimur óháðum siðanefndum (Austur Englands – Cambridge East Research Siðanefnd og Technische Universität Műnchen, upplýst samþykki Allir þátttakendur rannsóknarinnar skrifuðu undir skriflegt upplýst samþykki.

Samnýting gagnaRannsakendur geta beðið um aðgang að nafnlausum gögnum á þátttakendastigi, gögnum á prófunarstigi og samskiptareglum úr klínískum rannsóknum sem Astellas styrktar á www.clinicalstudydatarequest.com. Fyrir Astellas viðmið um gögn, deiling sjá Study -Sponsors/Study-Sponsors-Astellas.aspx.

Framlög höfundaDGM, MA og VK lögðu sitt af mörkum við hugmyndafræði og hönnun námsins. BBF, PG, GKK og VK lögðu sitt af mörkum til gagnaöflunar. GKK lagði sitt af mörkum við greiningu og túlkun gagnanna. DGM, MA, RK og VK tóku þátt í greiningu og túlkun gagnanna og við gerð þessarar greinar. Allir höfundar lögðu fram gagnrýna endurskoðun á greininni fyrir mikilvægt vitsmunalegt efni.

Opinn aðgangurÞessi grein er með leyfi samkvæmt Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 alþjóðlegu leyfi, sem leyfir hvers kyns notkun, deilingu, aðlögun, dreifingu og afritun á hvaða miðli eða sniði sem er, svo framarlega sem þú gefur viðeigandi lánstraust til upprunalega höfundar og uppruna, gefa upp tengil á Creative Commons leyfið og gefa til kynna hvort breytingar hafi verið gerðar. Myndirnar eða annað efni frá þriðja aðila í þessari grein er innifalið í Creative Commons leyfi greinarinnar nema annað sé tekið fram í lánalínu til efnisins. Ef efni er ekki innifalið í Creative Commons leyfi greinarinnar og fyrirhuguð notkun þín er ekki leyfð samkvæmt lögum eða umfram leyfilega notkun þarftu að fá leyfi beint frá höfundarréttarhafa. Til að skoða afrit af þessu leyfi.

Heimildir

1. Babitt JL, Lin HY. Verkunarháttur blóðleysis í langvinnum lungnateppum. J Am Soc Nephrol. 2012;23(10):1631–4.

2. KDOQI, NationalNýraGrunnur. KDOQI leiðbeiningar um klínískar framkvæmdir og ráðleggingar um klínískar framkvæmdir fyrir blóðleysi í langvarandinýrusjúkdómur. Er JNýraDis, 2006. 47(5 Suppl 3): S11–145.

3. Del Vecchio L, Locatelli F. Yfirlit um öryggisatriði tengd rauðkornavaka-örvandi lyfjum til meðferðar á blóðleysi hjá sjúklingum með langvarandinýrusjúkdómur. Sérfræðingur Opin Drug Saf. 2016;15(8):1021–30.

4. Johnson DW, Pollock CA, Macdougall IC. Rauðkornavæð-örvandi efnis vansvörun. Nýrnalækningar (Carlton). 2007;12(4):321–30.

5. Gupta N, Ósk JB. Prolyl hýdroxýlasa hemlar sem valda súrefnisskorti: hugsanleg ný meðferð við blóðleysi hjá sjúklingum með langvinnan nýrnasjúkdóm. Er JNýraDis. 2017;69(6):815–26.

6. Akizawa T, o.fl. Hlé á inntöku roxadustats í kviðskilun langvarandinýrusjúkdómssjúklingar með blóðleysi: slembiraðað, 3. stigs, fjölsetra, opin rannsókn. Ther Apher Dial. 2019;24(2):115–25.

7. Chen N, o.fl. Roxadustat meðferð við blóðleysi hjá sjúklingum sem fara í langtímaskilun. N Engl J Med. 2019;381(11):1011–22.

8. Chen N, o.fl. Roxadustat við blóðleysi hjá sjúklingum meðnýrusjúkdómur sem fær ekki skilun. N Engl J Med. 2019;381(11):1001–10.

9. Groenendaal-van de Meent D, o.fl. Áhrif margra skammta af ómeprazóli á lyfjahvörf, öryggi og þol roxadustats hjá heilbrigðum einstaklingum. Eur J Drug Metab Pharmacoki- net. 2018;43(6):685–92.

10. Ladda MA, Goralski KB. Áhrif langvinnrar nýrnasjúkdóms á cýtókróm P450-miðlað umbrot lyfja. Adv ChronicNýraDis. 2016;23(2):67–75.

11. Liu B, o.fl. Efnaskiptaensímkerfi og flutningsleiðir í langvarandinýrusjúkdóma. Curr Drug Metab. 2018;19(7):568–76.

12. Matzke GR, o.fl. Íhuga lyfjaskammta hjá sjúklingum með bráða og langvinnanýrusjúkdómur-klínísk uppfærsla fráNýraSjúkdómur: Að bæta alþjóðlegan árangur (KDIGO). Nýra Int. 2011;80(11):1122–37.

13. Akizawa T o.fl. Roxadustat til inntöku þrisvar í viku hjá ESA-náföldum og ESA-smituðu sjúklingum með blóðleysi vegna langvarandinýrusjúkdómur við blóðskilun: niðurstöður úr tveimur 3. stigs rannsóknum. Ther Apher Dial. 2019.13468.

14. Chen N, o.fl. Roxadustat meðferð við blóðleysi hjá sjúklingum sem fara í langtímaskilun. N Engl J Med. 2019;381(11):1011–22.

15. Chen N, o.fl. Roxadustat við blóðleysi hjá sjúklingum meðnýrusjúkdómur sem fær ekki skilun. N Engl J Med. 2019;381(11):1001–10.

16. Lyfjastofnun Evrópu. Leiðbeiningar um löggildingu lífgreiningaraðferða. Nefnd um lyf fyrir menn (CHMP). Gildir 1. febrúar 2012. [vitnað 20. desember 2019]; Skoðað 20. desember 2019.

17. Nolin TD, Frye RF, Matzke GR. Umbrot og flutningur lyfja í lifur hjá sjúklingum meðnýrusjúkdómur. Am J Kidney Dis. 2003;42(5):906–25.

18. Rowland Yeo K, o.fl. Líkangerð og spá um lyfjahvörf lyfja hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi. Sérfræðingur Rev Clin Pharmacol. 2011;4(2):261–74.

19. Akizawa T, o.fl. Þriðja stigs, slembiröðuð, tvíblind, virka samanburðarrannsókn (Darbepoetin Alfa) á roxadustati til inntöku hjá sjúklingum með langvinnan nýrnasjúkdóm með blóðleysi í blóðskilun í Japan. J Am Soc Nephrol. 2020;31(7):1628–39.

20. Locatelli F, o.fl. Miða á þætti sem valda súrefnisskorti til að meðhöndla blóðleysi í langvarandinýrusjúkdómssjúklingar. Am J Nephrol. 2017;45(3):187–99.