LYKILORÐ

COVID-19, óhefðbundið hemolytic uremic syndrome (aHUS), komplementkerfi, þáttur H (FH), storkuþáttur H-tengt prótein (FHR), nýrnaskaðar, utanfrumu fylki (ECM), C3 gauklakvilli

Samkvæmt viðeigandi rannsóknum er Cistanche hefðbundin kínversk jurt sem hefur verið notuð um aldir til að meðhöndla ýmsa sjúkdóma. Það hefur verið vísindalega sannað að það býr yfirbólgueyðandi, gegn öldrun, ogandoxunarefnieignir. Rannsóknir hafa sýnt að cistanche er gagnlegt fyrir sjúklinga sem þjást afnýrusjúkdómur. Vitað er um virku innihaldsefni cistanchedraga úrbólga, bætanýrnastarfsemiog endurheimta skertar nýrnafrumur. Þannig getur samþætting cistanche í nýrnasjúkdómsmeðferðaráætlun veitt sjúklingum mikinn ávinning við að stjórna ástandi sínu.Cistanchehjálpar til við að draga úr próteinmigu, lækkar BUN og kreatínínmagn og dregur úr hættu á frekari nýrnaskemmdum. Að auki hjálpar cistanche einnig að draga úr kólesteróli og þríglýseríðgildum sem getur verið hættulegt sjúklingum sem þjást af nýrnasjúkdómum.

Smelltu á Cistanche Reddit fyrir nýrnasjúkdóm

Fyrir frekari upplýsingar:

david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501

Komplementkerfið er forn armur ónæmiskerfisins. Sem slík tekur það þátt í ýmsum lífeðlisfræðilegum ferlum, þar með talið vörn gegn sjúkdómsvaldandi örverum og æxlisfrumum, förgun úrgangsefnis eins og dauðar frumur og frumurusl og fjarlægingu ónæmisfléttna. Að auki hafa nokkrar aðrar „ekki-kanónískar“ viðbótarvirkni verið viðurkenndar, þar á meðal hlutverk í virkjun ýmissa frumna, þroskaferla og taugamótaklippingu. Viðbótarvirkjun er hugsanlega skaðleg fyrir hýsilinn ef ekki er hakað við; þannig getur truflun á fínu jafnvægi milli virkjunar og hömlunar leitt til ýmissa sjúkdóma. Nýrað er eitt af líffærunum sem taka þátt í nokkrum komplementmiðluðum sjúkdómum. Þetta rannsóknarefni inniheldur 13 greinar sem fjalla um ýmsa þætti í hlutverki komplementkerfisins í nýrnasjúkdómum.

Hlutverk complement kerfisins í óhefðbundnu hemolytic uremic syndrome

Atypical hemolytic uremic syndrome (aHUS) er segamyndunarörvunarsjúkdómur (TMA) með óeðlilegum komplementum sem tilhneigingu. Pollack o.fl. greint frá nýrri arfhreina stökkbreytingu í miðlæga komplementþáttinum C3, eyðingu á fjórum amínósýrum í TED léni sameindarinnar. Hjá vísitölusjúklingnum greindust mjög lágt magn C3, sem gefur til kynna komplementneyslu vegna ofvirkjunar. Þetta er stutt af sameindalíkönum, sem sýndu að brottfallið hefur áhrif á snertifletið milli C3b og þáttar H (FH), sem er mikilvægur eftirlitsaðili fyrir virkjun komplements. Til viðbótar við C3 stökkbrigði geta afbrigði af storku B (FB) leitt til ofvirkjunar komplements. Aradottir o.fl. rannsakað þrjú FB missense afbrigði, tvö sem greindust hjá aHUS sjúklingum og eitt hjá sjúklingi með himnufjölgunarhimnuheklabólgu. Einn af FB stökkbrigðin, D371G, sýndi aukna tengingu við C3b, sem olli aukinni myndun C3 convertasa ensíma og þar með óhóflegri complement virkjun í prófunum með hýsilfrumum. Mikilvægt er að höfundarnir sýndu fram á að með því að beita danicopan, hemli á storkuþætti D, ensímið sem klýfur FB þegar það er bundið við C3b og myndar þannig C3bBb convertasa, hindrar á skilvirkan hátt FB klofnun og ofvirkjun komplements einnig þegar um er að ræða aukna virkni. FB stökkbrigði.

Stuðull I er lykilensímið sem klýfur og óvirkir þannig C3b í viðurvist samþátta. Saleem o.fl. tilkynna sjúkling með nýrnakvilla í himnu sem gekkst undir nýrnaígræðslu og fékk aHUS eftir ígræðsluna. Erfðagreining á sjúklingnum leiddi í ljós I357M stökkbreytinguna í þætti I í arfblendni. Þótt mótefnavakamagn storkuþáttar I væri eðlilegt hjá sjúklingnum sýndi þetta afbrigði minnkaða tjáningu í 293T frumum og, það sem meira er um vert, minnkað virkni í viðurvist leysanlega eftirlitsstofnsins FH sem cofactor, en virkni þess í nærveru komplementviðtaka tegund 1 og himnu-cofactor prótein (þ.e. himnubundnir cofactors) hafði ekki áhrif. Þessi gögn auðkenna I357M storkuþátt I afbrigðið sem áhættuþátt fyrir þróun aHUS eftir ígræðslu.

FH er aðal hemill hinnar annars vegar (AP) komplements í líkamsvökva og þekkir og binst hýsilfrumum með síalsýru og glýkósamínóglýkönum og hindrar einnig AP á þessum flötum. Fimm FH-tengd prótein urðu til með endurteknum genum úr FH-kóða CFH geninu, nefnilega FHR-1 til FHR- 5, kóðuð af fimm CFHR genum. Í FHR eru lénin sem bera ábyrgð á komplement stjórnun virkni FH ekki varðveitt og þau geta keppt við FH um bindingu við ákveðna bindla og yfirborð. Vegna mjög einsleitra raða þeirra, er erfðafræðilega svæðið sem inniheldur CFH og CFHR genin í nálægð viðkvæmt fyrir endurröðun, úrfellingum og tvíverkunum á exonum eða heilum genum. Slík endurröðun og einskirnisfjölbreytni hafa áhrif á hættuna á nokkrum sjúkdómum, þar á meðal á aHUS og C3 gauklakvilla (C3G). Piras o.fl. lýst ítarlegri greiningu á þessum genaklasa í stórum hópi sjúklinga og bent á ýmis blendingsgen, þar á meðal áður ótilkynnt, heil gena tvítekningar eða innri tvítekningar í CFH. Þeir komust að því að slíkar breytingar eru tiltölulega tíðar í frum-aHUS á meðan þær eiga sér sjaldan stað í auka-aHUS-formum. Þessi vinna undirstrikar tengsl erfðafræðilegrar endurröðunar í CFH-CFHR genaklasanum við aHUS og flókið þessara erfðaþátta sem oft er erfitt að greina.

Hlutverk komplementkerfisins í öðrum nýrnasjúkdómum

Yoshida og Nishi ræddu í smáúttekt sinni þátttöku komplementkerfisins í TMA, sjúklegt ástand sem orsakast af myndun smáæðasega sem leiðir til blóðflagnafæð, örofnasjúkdómsblóðleysi og líffæraskemmdir. Segamyndun í gauklaháræðum í nýrum er miðlað af vanstjórnun á complement eða ofvirkjun komplement. Skilningur á því hvernig þessir æðaþættir hafa samskipti verður grundvallaratriði til að búa til meðferðaraðferðir.

Viðbótarvirkjun stuðlar að meingerð bráðs nýrnaskaða (AKI) hjá ígræðslusjúklingum. AKI einkennist af hröðu skerðingu á nýrnastarfsemi og er enn tengt háum sjúkdómum og dánartíðni. Algengustu orsakir AKI eru nýrnablóðþurrð-endurflæðisskaðar, blóðsýking og utanaðkomandi nýrnaeitur eins og lyf. AKI hefur tilhneigingu til framtíðarþróunar langvinns nýrnasjúkdóms (CKD) og í kjölfarið á lokastigi langvinns nýrnasjúkdóms. Eins og er, vantar sérstaka meðferð til að stöðva eða draga úr framgangi langvinnrar nýrnasjúkdóms. Franzin o.fl. farið yfir nýlegar niðurstöður um hlutverk viðbót í AKI-til-CKD umskiptum. Þeir fjalla einnig um hvernig og hvenær hægt er að nota komplementhemla til að koma í veg fyrir framvindu AKI og CKD sem bætir virkni ígræðslu.

Nýrnaskemmdir og sýkingar

Nýrað er annað algengasta líffærið sem hefur áhrif á COVID-19.

Pfifister o.fl. greind nýrnasýni með bráðri nýrnabilun fyrir komplementþætti C1q, MASP-2, C3c, C3d, C4d og C5b-9. Klassísk leið og C3 klofningsafurðir greindust mjög. Himnuárásarkomplexið C5b-9 fannst einnig útsett í peritubular háræðum, nýrnaslagæðum og pípulaga grunnhimnum. Þeir komust að þeirri niðurstöðu að sértæk hömlun á komplement gæti verið vænleg meðferðaraðferð hjá COVID-19 sjúklingum.

Bouwmeester o.fl. lýst tengslunum á milli bæði Pfifizer/BioNTech (BNT162b2) mRNA-undirstaða og AstraZeneca (ChAdOx1 nCoV-19) adenoveiru-undirstaða COVID-19 bóluefna og aHUS í hollenska þýðinu. Þeir bentu á COVID-19 bólusetningu sem mögulega kveikju til að aHUS komi eða bakslagi hjá börnum og fullorðnum sjúklingum sem ekki voru meðhöndlaðir með C5 hömlun. Því ætti aHUS að vera með í mismunagreiningu sjúklinga með blóðflagnafæð af völdum bóluefnis, sérstaklega ef það kemur fram samhliða vélrænu blóðlýsublóðleysi og alvarlegum bráðum nýrnaskaða, en án alvarlegra taugakvilla.

Van Beek o.fl. sýnt fram á að nýrnabilun tengdist lækkun FH í plasma sem afleiðing af alvarleika meningókokkasjúkdóms. Í rannsókn þeirra hafði sermisþéttni FH og allra FHR verið mæld úr hópi barna með meningókokkasjúkdóma á bráðastigi sjúkdómsins um Neisseria meningitides sermihóp, greiningu og alvarleikabreytur, og borið saman við gildi meðan á bata stóð hjá eftirlifandi sjúklingum. . Höfundarnir komust að þeirri niðurstöðu að plasmaþéttni allra próteina í FH fjölskyldunni hafi lækkað mikið á bráðastigi meningókokkasjúkdóms. Hins vegar var aðallega lág plasmaþéttni FH tengd alvarleika meningókokkasjúkdóms og nýrnabilunar.

Hlutverk utanfrumu fylkis og heparansúlfat próteóglýkana í stjórnun á komplementörvun

Hlutar utanfrumu fylkisins (ECM), þegar þeir verða fyrir líkamsvökva geta stuðlað að staðbundinni virkjun og bólgu. Binding leysanlegra komplementhemla við ECM, eins og storkuþátt H (FH), er mikilvæg til að koma í veg fyrir of mikla complement virkjun á staðnum. Sjúkleg komplement virkjun á gauklagrunnhimnu er fólgin í nýrnasjúkdómum.

Papp o.fl. sýnt fram á að FH-tengdu próteinin FHR-1 og FHR-5 geta haft samskipti við ECM og dregið úr FH-stýrivirkni og aukið virkjun komplements. Þeir sýndu að FHR-1 og FHR-5 bindast ECM þáttum eins og FH og að bæði FHR takmarkar bindingu FH í samkeppnishæfni og dregur þannig úr komplementreglugerð. Með þessari virkni geta FHR haft áhrif á sjúkdómsvaldandi og bólgusjúkdóma í nýrna-, augn- og liðsjúkdómum.

Önnur rannsókn Loeven o.fl. sýnt fram á að hlutfallslegt jafnvægi FH og FHR-1/FHR-5 í glomerular glycocalyx er fyrir áhrifum af HS-miðluðum bindilsértækni, sem breytir stjórnun AP-viðbótar í þessu umhverfi. Þessar niðurstöður bjóða upp á nýja innsýn í meingerð C3G og gefa til kynna að erfðafræðilegar prófanir á C3G hópum geti greint sjúklinga sem hafa stökkbreytingar í HS próteóglýkan framleiðslugenum sem leiða til „leyfandi“ umhverfi sem stuðlar að FHR yfir FH bindingu. Aftur á móti ýtir þetta ójafnvægi undir aukið regluleysi, annaðhvort beint eða óbeint í gegnum viðbótaratburði sem koma af stað. Þessar niðurstöður benda einnig til hugsanlegrar C3G-meðferðar þar sem FHR-1 og FHR-5 eru hreinsuð af stuttum 2-O-afsúlfuðum heparínfásykrum, sem breytir sækni þeirra í gauklaglýkókalyx.

Ný tilraunalíkön til greiningar og meðferðar á nýrnasjúkdómum

Ofvirkjun á AP complement í vökvafasanum og á yfirborði gauklaæðaþels glýkóma er undirliggjandi orsök C3G. Pisarenka o.fl. þróað in vitro líkan af AP virkjun og stjórnun á glycomatrix yfirborði með því að nota utanfrumu fylki staðgengill (MaxGel) fyrir blöndun AP C3 convertasa. Þetta ECM-undirstaða líkan af C3G býður upp á endurtekna aðferð til að meta breytilega virkni komplementkerfisins í samhengi við sjúkdóm.

Gaykema o.fl. sýnt fram á að CD55 oftjáandi fjölhæfar stofnfrumur af mönnum (iPSCs) og afleiddar nýrnalífrænar frumur þeirra eru minna næm fyrir komplementvirkjun in vitro, sem gefur vísbendingar um notkun CD55 erfðameðferðar til að bæta ígræðsluárangur ósamgena iPSC-afleiddra vefja.

Ályktanir

Í stuttu máli, þetta rannsóknarefni dregur fram nýjar hliðar á þátttöku komplementkerfisins í nýrnasjúkdómum, þar á meðal starfræna lýsingu á sjúkdómstengdum stökkbreytingum, virkjunar- og stjórnunaraðferðum og tengslum við sýkingar. Að auki eru ný tilraunalíkön kynnt til að aðstoða við bætta greiningu og rannsóknir og rætt er um möguleika á komplementhömlun til að koma í veg fyrir eða draga úr nýrnaskemmdum.

Framlög höfunda

Báðir höfundar hafa lagt mikið, beint og vitrænt framlag til verksins og samþykkt það til útgáfu.

Fjármögnun

MJ er stutt af Kidneeds Foundation (Iowa, Bandaríkjunum), Horizon 2020 rannsóknar- og nýsköpunaráætlun Evrópusambandsins samkvæmt styrksamningi nr. 899163 (SciFiMed), National Research, Development and Innovation Fund of Ungverjaland (styrk nr. {{2} }.1.6-JÖVŐ -2021-00010 og styrk nr. RRF-2.3.1- 21-2022-00015 innan ramma National Pharmacological Research and Development Laboratory "PharmaLab"), og Eötvös Loránd Research Network og Ungverska vísindaakademían (styrkur nr. 0106307).

Hagsmunaárekstur

Höfundar lýsa því yfir að rannsóknin hafi verið gerð án viðskipta- eða fjárhagstengsla sem gætu talist hugsanlegur hagsmunaárekstrar.

Athugasemd útgefanda

Allar fullyrðingar sem settar eru fram í þessari grein eru eingöngu kröfur höfunda og eru ekki endilega fulltrúar tengdra samtaka þeirra, eða útgefanda, ritstjóra og gagnrýnenda. Sérhver vara sem kann að vera metin í þessari grein, eða fullyrðingar sem kunna að vera settar fram af framleiðanda hennar, er ekki tryggð eða samþykkt af útgefanda.

Fyrir frekari upplýsingar: david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501