Þróun nýrnamiðaðs lyfjagjafarkerfis sem byggir á serínbreytingum Ⅱ

3. Nýrnamiðunartegund með serínbreytingu

Þróun lyfjabera 3-1. Nýmyndun serín-breyttra lyfjabera og lyfjahvörf þeirra Eins og fram kemur í fyrri kafla hafa verið nokkrar skýrslur umDDS sem miðar á nýru, en þær fela almennt í sér efnafræðilega breyttar fjölliður eða lyf í ögnum. Flutningsberar eru viðurkenndir sem aðskotahlutir af reticuloendothelial system (RES) sem er til staðar í lifur og milta og eru auðveldlega endurheimt í þeim líffærum. Þróun lyfjabera sem flytjast á skilvirkan hátt tilnýruer erfitt, og það hafa verið fá árangursrík tilfelli af þróunDDS sem miðar á nýrumeð framúrskarandi virkni og öryggi.

SMELLTU HÉR TIL AÐ FÁ CISTANCHE FYRIR CKD MEÐFERÐIR

Við þessar aðstæður hafa höfundar nýlega þróað Ser-breytt PAMAM (Ser-PAMAM) þar sem serín (Ser), tegund amínósýru, er tengt pólýamídóamíni (PAMAM) dendrimer (G3), sem er nanólyfjaberi.

Við komumst að því að lyfið safnast sértækt og mjög skilvirkt fyrir í nýrum músa eftir gjöf í bláæð. 12) Mynd 1A sýnir uppbyggingu dendrimersins. Dendrimerar eru kúlulaga sameindir með greinótta uppbyggingu og samhverfa uppbyggingu frá sameindamiðstöðinni. Dendrimer samanstendur af þremur frumefnum, ``kjarna'', ``innri'' og ``yfirborði'', og sameindaeiginleikar dendrimersins eru ákvörðuð af efnisþáttum og kynslóð (G) hvers frumefnis. Dendrimerar hafa eftirfarandi kosti: 1) hægt er að stjórna sameindarstærð nákvæmlega, 2) þeir hafa enga mólþyngdardreifingu og eru mjög einsleitir og 3) það eru margir hvarfgjarnir staðir á yfirborðinu, sem gerir það auðvelt að breyta þeim efnafræðilega. Því er gert ráð fyrir að það verði notað sem fíkniefnaberi. 13) Aftur á móti, þar sem Ser er efnisþáttur úr lifandi lífverum og eðlisfræðilegir eiginleikar þess eru vel þekktir, er það talið vera betra en hefðbundin nýramiðuð frumefni hvað varðar öryggi og auðvelda nýmyndun.

Eins og sýnt er á mynd 1B er 111In merking sett á Ser-PAMAM, þar sem Ser og PAMAM eru tengd með því að nota 1-[bis(dímetýlamínó)metýlen]-1H-ensótríasólíum 3-oxíðhexaflúorfosfat (HBTU)/1-Hýdroxýbensótríazól (HOBt). Þegar músum var gefið í bláæð fluttust 81,7% af gefnum skammti af Ser-PAMAM hratt yfir í nýrun (mynd 2D). 12) Ennfremur sást sértæk dreifing Ser PAMAM í nýrum einnig í IVIS myndum með nær-innrauðum flúrljómandi merkingum og SPECT/CT myndum með 111In merkingu.

Mynd 1. Þróun nýrnamiðaðra lyfjabera með því að nota serín-breytingu(A) Uppbygging dendrimera. (B) Nýmyndun Ser-PAMAM dendrimers. Afritað með leyfi fráFrv. Natl. Acad. Sci. Bandaríkin, 115 (41), 10511–10516 (2018).

(Mynd 3). 12) Á hinn bóginn var Thr PAMAM, þar sem L-þreonín (Thr), sem er amínósýra með hýdroxýlhóp í hliðarkeðjunni og hefur alkóhólhýdroxýlhóp, bundið PAMAM, eins og Ser, sértækt flutt. í nýru; Flutningahlutfall þess var 34,9%, sem var lægra en Ser-PAMAM. Auk þess safnaðist Tyr PAMAM, þar sem PAMAM er bundið L-tyrosíni (Tyr), sem hefur fenólhýdroxýlhóp, upp í lifur og nýrum svipað og óbreytt PAMAM, sem leiðir til lítillar sértækni nýrna. (Mynd 2A–C). 12) Þar sem Ser-PAMAM sýndi mikla nýrnastaðsetningu og sértækni, var Ser talinn lofa góðunýrnamiðunarþáttur.

Því næst rannsökuðu höfundar dreifingu Ser-PAMAM í nýru með því að nota flúorskínísóþíósýanat (FITC) merkta vöru. FITC-merkt Ser-PAMAM var gefið músum í bláæð og myndir af nýrnavefsskurði sáust undir flúrljómunarsmásjá. Sterk flúrljómun úr FITC sást frá nýrnapíplunum. Þar sem nærliggjandi nýrnapíplur er upphafsstaður nýrnafrumukrabbameins og langvinnrar nýrnabilunar, er talið að Ser-PAMAM hafi sýnt dreifingu innan nýrna sem var hagstæð til meðferðar á nýrnasjúkdómum. Ennfremur, með því að meta innanfrumuupptöku Ser-PAMAM í viðurvist ýmissa hemla með því að nota LLC-PK1 frumur (svínafleidd nærliggjandi pípulaga þekjufrumulína), könnuðum við gangverk Ser-PAMAM upptöku í nýru. leiddi einnig í ljós að macropinocytosis og caveolae-dependent endocytosis eiga hlut að máli. Einnig ekkert markvertnýrnaskemmdirsást eftir 5 daga samfellda gjöf. 12).

Mynd 3.In Vivoogfyrrverandi VivoMyndataka af nærinnrauðu flúrljómunarlitarefnismerktuL-serín [Ser-PAMAM (G3)] Dendrimer og PAMAM (G4) 60 mín eftir inndælingu í bláæð í skottæð músaFlúrljómunarstyrkurinn sást í (A) heilum músum og (B) vefjum. (C) Tölvusneiðmyndataka/tölvusneiðmyndataka (SPECT/CT)111Innmerkt Ser-PAMAM (G3) 180 mínútum eftir inndælingu í bláæð í skottæð músa. Afritað með leyfi fráFrv. Natl. Acad. Sci. Bandaríkin, 115(41), 10511–10516 (2018). (Hægt er að nálgast litafígúru í netútgáfunni).

Sem notkunardæmi um lyfjagjöf með því að nota Ser-PAMAM, hafa höfundar einnig sýnt fram á nýrnamiðun captoprils (CAP), angíótensínumbreytandi ensíma (ACE) hemla, og ACE-hemjandi áhrif í nýrum. . 12) Það er að segja, þegar við bjuggum til Ser-PAMAM–CAP þar sem CAP var tengt við amínóenda Ser-PAMAM með tengil og metum lyfjahvörf CAP í músum, komumst við að því að Ser- CAP nýrnastyrkurinn var marktækt hærri eftir PAMAM–CAP gjöf, sem gefur til kynna að CAP sé flutt á skilvirkan hátt tilnýru með því að nota Ser-PAMAM (mynd 4A).12) Ennfremur, við athugun á ACE-hamlandi áhrifum á nýru á mynd 4B, voru ACE-hamlandi áhrif nýrna eftir gjöf Ser-PAMAM-CAP viðvarandi en þau sem orsakast af gjöf CAP eingöngu; Sýnt var fram á gagnsemi nýrnamiðunar CAP. 12)

3-2. Bæling á nýrnablóðþurrð-endurflæðisskaða með nýrnamiðun andoxunarefna með því að nota serín-breytta lyfjabera Að auki hafa höfundar einnig sýnt fram á að með því að nota Ser-PAMAM, andoxunarefnið cystein (Cys) miðar á nýru og bælir nýrnablóðþurrð-endurflæðisskaða. 14) Við blóðþurrð-endurflæði myndast mikið magn af virku súrefni sem veldur vefjaskemmdum. Þess vegna er hægt að koma í veg fyrir nýrnaskemmdir með því að skila andoxunarefnum á skilvirkan hátt sem hreinsa virkt súrefni til nýru við blóðþurrð-endurflæði. Búist er við að þetta verði bælt niður. 15) Til þess að skila Cys á skilvirkan hátt í nýrun, þróuðu höfundar Cys (Ser-PAMAM) sem miðar á nýru þar sem hluta af 32 sameindunum Ser sem bundnar voru við endaamínóhóp PAMAM var skipt út fyrir Cys. -Cys) var myndað og flutningsgeta nýrna og andoxunargeta í nýrum metin. Niðurstöðurnar sýndu að 111In-Ser PAMAM-Cys var sértækt flutt í nýrun eins og Ser-PAMAM eftir gjöf í bláæð í músum, og jafnvel þótt hluta af Ser breytingunni væri skipt út fyrir aðra amínósýru, hélst 111In-Ser PAMAM-Cys ósnortinn. Það varð ljóst að hæfni líkamans til að miða við nýrun hélst. mús nýra

Í rannsóknum á músum með blóðþurrð-endurflæðisskaða, aukningu á kreatínín- og þvagefnisþéttni í plasma, sem eru vísbendingar umnýrnaskemmdir, gæti bælt verulega með gjöf Ser-PAMAM-Cys. Að auki, í sömu rannsókn, rannsökuðum við viðloðun þætti eins og æðafrumuviðloðunsameind-1 (ICAM-1) og millifrumuviðloðunarsameind-1 (VCAM-1), sem taka þátt í virkjun daufkyrninga og vísbendingar um pípluskemmdir. daufkyrninga gelatínasa-tengt lípokalín

(NGAL) tjáning var bæld með gjöf Ser-PAMAM-Cys. 14)

3-3. Bæling á nýrnablóðþurrð-endurflæðisskaða með nýrnamiðun á nituroxíð, lífeðlisfræðilega virk lofttegundasameind. Á hinn bóginn er nituroxíð (NO) lífeðlisfræðilegavirk loftkennd sameindframleitt in vivo er æðavíkkandi lyf

Það er vitað að það hefur lífverndandi áhrif eins og blóðflöguhemjandi storknun og bólgueyðandi áhrif. ENGIN framleiðsla í líkamanum minnkar þegar lífsstílstengdir sjúkdómar eins og háþrýstingur og sykursýki koma fram eða þegar líffæraskemmdir verða og það tengist framgangi sjúkdómsástandsins. Þess vegna er áhrifarík meðferð við þessum sjúkdómum og kvillum að gefa NO sem lyf utan líkamans. Gert er ráð fyrir að það verði að lögum. 16) Með hliðsjón af þessum bakgrunni þróuðu höfundar fjölliðaðan NO gjafa sem miðar á nýru þar sem NO er ​​bundið við Ser-PAMAM, með það að markmiði að meðhöndla nýrnasjúkdóma á skilvirkan hátt með því að miða NO við nýrun, og rannsaka eðliseiginleika þess. Við erum að meta lyfjahvörf þess og notagildi þess til að bæla nýrnablóðþurrð-endurflæðisskaða. 17) Með öðrum orðum, SNO-Ser-PAMAM er lyfjaberi sem miðar á nýru sem hefur S-nítrósóþíól (SNO), sem losar NO in vivo, fest við endaamínóhóp Ser PAMAM.

var tilbúið. SNO-Ser-PAMAM sýndi hæga losun NO í plasma og sýndi sig vera tiltölulega stöðugt í blóðrásinni. Eftir gjöf 111In-SNO Ser-PAMAM í bláæð í músum, fluttust 76% skammtsins hratt yfir í nýrun. Myndatökur af líkamsdreifingu með SPECT/CT sýndu einnig að SNO-Ser-PAMAM dreifðist aðeins í nýrum, sem sýnir að SNO-Ser-PAMAM sýnir miklasérhæfni nýrna. Aukning á plasmaþéttni kreatíníns vegna blóðþurrðar-endurflæðis í nýrum var verulega bæld niður með gjöf SNO-Ser-PAMAM. Auk þess sýndi vefjafræðilegt mat á nýrnaskurðum að nýrnavefsskemmdir af völdum blóðþurrðar-endurflæðis voru bældar með gjöf SNO-Ser-PAMAM. Talið var að nýrnaskaða hefði verið bæld niður á skilvirkan hátt með 17)

4. Niðurstaða

Í þessari grein kynntum við þróunarstraumaDDS sem miðar á nýruog nokkrar af nýrnamiðunaraðferðum okkar með serínbreytingum. Nýrnamiðunartækni höfunda er tiltölulega einföld aðferð sem breytir einni tegund af amínósýru sem er unnin úr lifandi lífverum, þannig að þessi aðferð er aðlaðandi nýramiðuð DDS tækni frá sjónarhóli öryggis, einfaldleika og fjölhæfni. Þetta er talið vera raunin og gert er ráð fyrir að það verði beitt til læknishjálpar í framtíðinni.

HEIMILDIR

1) Hashida M.,Adv. Drug Deliv. sr., 157, 71–82 (2020). 

2) Vargason AM, Anselmo AC, Mitragotri S.,Nat. Biomed. Eng., 5, 951–967 (2021). 

3) Haas M., Kluppel AC, Wartna ES, Moolenaar F., Meijer DK, de Jong PE, de Zeeuw D.,Kid ney Int., 52, 1693–1699 (1997).

4) Franssen EJ, van Amsterdam RG, Visser J., Moolenaar F., de Zeeuw D., Meijer DK,Pharm. Res., 8, 1223–1230 (1991). 

5) Yamasaki Y., Hisazumi J., Yamaoka K., Takakura Y.,Eur. J. Pharm. Sci., 18, 305–312 (2003). 

6) Yamasaki Y., Sumimoto K., Nishikawa M., Yama shita F., Yamaoka K., Hashida M., Takakura Y.,J. Pharmacol. Exp. Þr., 301, 467–477 (2002). 

7) Kamada H., Tsutsumi Y., Sato-Kamada K., Yama moto Y., Yoshioka Y., Okamoto T., Nakagawa S., Nagata S., Mayumi T.,Nat. Líftækni., 21, 399–404 (2003). 8) Williams RM, Shah J., Ng BD, Minton DR, Gudas LJ, Park CY, Heller DA,Nanó Lett., 15, 2358–2364 (2015). 

9) Deng X., Zeng T., Li J., Huang C., Yu M., Wang X., Tan L., Zhang M., Li A., Hu J.,Biomater. Sci., 7, 5312–5323 (2019). 

10) Gao S., Hein S., Dagnæs-Hansen F., Weyer K., Yang C., Nielsen R., Christensen EI, Fenton RA, Kjems J.,Læknisfræði, 4, 1039–1051 (2014).

Stuðningsþjónusta:

Netfang:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Sími:+86 15292862950

Verslun:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop