Greina MUC1 afbrigði hjá sjúklingum sem eru klínískt meinafræðilega greindir með sjálfstætt ríkjandi tubulointerstitial nýrnasjúkdóm

Kynning

Autosomal dominant tubulointerstitial kidney disease (ADTKD)-MUC1 stafar aðallega af rammabreytingum vegna stakrar innsetningar í breytilegan fjölda tandem endurtekningar (VNTR) svæði í MUC1. Vegna þess hversu flókinn afbrigði heitur reiturinn er, er auðkenning með stuttlestri röð (SRS) krefjandi. Þrátt fyrir að nýlegar rannsóknir hafi leitt í ljós notagildi langlestrara raðgreininga (LRS), er algengi MUC1 afbrigða hjá sjúklingum með klínískan grun um ADTKD enn óþekkt. Við ætluðum að skýra þetta algengi og erfðafræðilega eiginleika og klínískar birtingarmyndir ADTKD-MUC1 í japönskum þýði með því að nota SRS og LRS.

Aðferðir

Frá janúar 2015 til desember 2019 var erfðagreining gerð með SRS hjá 48 sjúklingum með klínískan grun um ADTKD. Viðbótargreiningar voru gerðar með því að nota LRS hjá sjúklingum með neikvæðar SRS niðurstöður.

Niðurstöður

Niðurstöður úr stuttri raðgreiningu leiddu í ljós MUC1 afbrigði hjá 1 sjúklingi sem hýsti cýtósín innsetningu í annarri endurtekinni einingu VNTR svæðisins; þó, dýpri VNTR svæði gat ekki lesið af SRS. Þess vegna gerðum við langlesna raðgreiningu á 39 tilfellum og fundum MUC1 VNTR afbrigði hjá 8 sjúklingum (alls 9 sjúklingar úr óskyldum fjölskyldum). Að teknu tilliti til sjúklinga sem hafa áhrif á fjölskylduna (n ¼ 31) var miðgildi aldurs við þróun lokastigs nýrnasjúkdóms (ESKD) 45 ár (95 prósent CI: 40–40 ár).

Niðurstaða

Í Japan var greiningartíðni MUC1 afbrigða hjá sjúklingum með klínískan grun um ADTKD 18,8 prósent. Meira en 20 prósent sjúklinga með neikvæðar SRS niðurstöður voru með MUC1 afbrigði sem greindust með LRS.

Leitarorð

ADTKD; ADTKD-MUC1; langlestur raðgreining; MCKD; NGS; SMRT röðun.

Smelltu hér til að fáCistanche ávinningur

ADTKD er hópur arfgengra nýrnasjúkdóma sem einkennast af versnandi tubulointerstitial fibrosis og píplurýrnun sem leiðir til ESKD. ADTKD má skipta í undirgerðir út frá undirliggjandi orsakavaldandi erfðagöllum, þar á meðal frávikum í UMOD, MUC1, REN, HNF1B og SEC61A1. Miðað við ósérhæfni sameiginlegra sameiningareiginleika ADTKD, þar með talið óeðlilegt þvagseti og væga til neikvæða próteinmigu, er talið að ADTKD sé mjög vangreint.

MUC1 er yfirhimnu glýkóprótein sem er mjög tjáð í apical himnu á þykkum uppstígandi útlimi Henle lykkju, fjarlægum krókapíplum og safnrásum. Algengasta erfðafræðilega orsök ADTKD-MUC1 er frameshift afbrigði sem orsakast af innsetningu eins basa í VNTR fjölbreytileika MUC1 (OMIM 158340; 1q22) í exon 2.5 Þessi stökkbreyting stöðvar myndun MUC1 próteinsins eftir VNTR svæðinu og býr til nýtt stytt prótein (MUC1fs) sem skortir C-enda lén (Mynd 1a). MUC1fs safnast síðan fyrir í umfryminu vegna óeðlilegs innanfrumu próteinflutnings. VNTR svæðið sýnir umtalsverðan breytileika milli einstaklinga vegna þess að það er samsett úr 60-kirniseiningum sem endurtaka sig 20 til 125 sinnum, þar sem hver samsæta hefur einstakar endurtekningar (Mynd 1b). Þess vegna hefur verið krefjandi að greina genaafbrigði með því að nota SRSs vegna þess hversu flókið afbrigði heita reiturinn er.

Fyrri rannsóknir hafa notað aðrar aðferðir, þar á meðal massagreiningu og rannsaka framlengingu eins og segir, til að greina orsakaafbrigði; þessar aðferðir eru hins vegar tæknilega krefjandi. Nýlegar rannsóknir hafa fundið gagnsemi LRSs, sem nota eina sameind í rauntíma (SMRT) raðgreiningaraðferð til að bera kennsl á MUC1 VNTR afbrigði. Engu að síður hafa MUC1 VNTR afbrigði ekki enn verið einkennd í japönskum stofni. Að auki er algengi MUC1 afbrigða hjá sjúklingum með klínískan grun um ADTKD enn óþekkt. Þess vegna var markmið þessarar rannsóknar að skýra þetta algengi, þar á meðal erfðafræðilega eiginleika og klínískar birtingarmyndir, ADTKD-MUC1 í japönsku þýðinu. Hér greindum við 9 sjúklinga með ADTKD-MUC1 sem greindust með VNTR afbrigði með því að nota annaðhvort SRS (n ¼ 1) eða LRS (n ¼ 8) meðal 48 tilfella sem grunaðir eru um ADTKD.

Aðferðir

1. Þátttakendur

Á milli janúar 2015 og desember 2019 gerðum við erfðagreiningu á 48 sjúklingum með klínískan grun um ADTKD. Þátttakendur voru með skerta nýrnastarfsemi af óþekktum orsökum, með vægum til neikvæðum frávikum í þvagi. Sjúklingar voru klínískt greindir með ADTKD ef þeir höfðu jákvæða fjölskyldusögu um langvinnan nýrnasjúkdóm og/eða ofurþvagsýruhækkun eða ef meinafræðilegar niðurstöður á nýrnavefsýni leiddi í ljós annað hvort medullary cystic nýrnasjúkdóm (fyrra hugtak fyrir ADTKD-MUC1 og ADTKD-UMOD), tubulointerstitial nýrnabólga eða langvarandi millivefsskemmdir. Við útilokuðum sjúklinga með nýrnavandamál og/eða einkenni utan nýrna. DNA sýni voru fyrst greind með SRS. Frekari rannsóknir voru síðan gerðar á sjúklingum með neikvæðar SRS niðurstöður (n ¼ 39) með LRS. Öll sýni og klínískar upplýsingar voru fengnar frá japönskum tilvísunarsjúkrahúsum. Erfðagreiningar voru gerðar eftir að hafa fengið skriflegt upplýst samþykki sjúklinga og/eða forráðamanna þeirra ef sjúklingurinn var ólögráða. Þessi rannsókn var samþykkt af stofnanaendurskoðunarnefnd Kobe University School of Medicine (samþykki númer 301).

2. Skammlestraröð

Genomic DNA was extracted from peripheral blood leukocytes using the QuickGene Mini 80 system (Wako Pure Chemical Industries, Ltd., Tokyo, Japan). For targeted sequencing using an SRS, samples were prepared using HaloPlex (Agilent Technologies, Santa Clara, CA) according to the manufacturer's instructions. Paired-end sequencing was performed on the MiSeq platform (Illumina, San Diego, CA). HaloPlex was used for targeted sequencing of 128 genes (version 2, Supplementary Table S1), 172 genes (version 4, Supplementary Table S2), 159 genes (version 5, Supplementary Table S3), 164 genes (version 6, Supplementary Table S4), 181 genes (version 7, Supplementary Table S5), and 183 genes (version 8, Supplementary Table S6) associated with congenital anomalies of the kidney and urinary tract, cystic kidneys, ADTKD, and nephronophthisis. The HaloPlex version used for each patient is found in Supplementary Table S7. Reads were aligned to the reference human genome (GRCh37/Hg19) using SureCall 4.0, which is a desktop application combining algorithms for end-to-end next-generation sequencing data analysis from alignment to categorization of mutations (Agilent Technologies). We excluded called variants with minor allele frequencies >1 prósent í opinberlega aðgengilegum mannafbrigðagagnagrunnum, svo sem eftirfarandi: Human Genetic Variation Database (http:// www.genome.med.kyoto-u.ac.jp/SnpDB/), gnomAD (https://gnomad.broadinstitute) .org/), og 1000 Genomes Project (1000G) gagnagrunna (https://www. internationalgenome.org/data). Afbrigði umsækjenda voru valin með því að nota reikniforspárhugbúnaðinn, SIFT (https://sift.bii.astar.edu.sg/), PolyPhen-2 (http://genetics.bwh.harvard.edu/pph2/) , Mutation Taster (http://www.mutationtaster.org/) og CADD (https://cadd.gs.washington.edu/snv), og síðan flokkuð sem sjúkdómsvaldandi, líklega sjúkdómsvaldandi eða óviss þýðing, samkvæmt leiðbeiningar American College of Medical Genetics and Genomics.9

3. Undirbúningur bókasafns og langlestrarröð (SMRT raðgreining)

Amplicons voru sameinuð í jafnmólum hlutföllum og undirbúin fyrir SMRTbell röð bókasöfn með því að nota SMRTbell Express Template Prep Kit 2.0 (Pacific Biosciences, Menlo Park, CA) samkvæmt leiðbeiningum framleiðanda. Í kjölfarið var raðsniðmát smíðað með því að festa raðgrunnsútgáfu 2 og DNA pólýmerasa við millistykkin í báðum endum raðasafnsins og sniðmátinu var hlaðið á SMRT frumu. SMRT raðgreining var framkvæmd með því að nota PacBio Sequel II System með Sequel II Sequencing Kit 2.0. Röðuðu gögnin voru greind með SMRT Link útgáfu 9.0.0 og mjög nákvæmar samstöðuraðir fengust. Síðan var raðþyrping gerð með því að nota greiningartólið „pbaa“ sem hentar til að greina endurteknar raðir. Undirbúningur bókasafns, raðgreiningar og lífupplýsingagreiningar á SMRT raðgreiningu voru framkvæmd af Takara Bio (Kusatsu, Shiga, Japan). Núkleótíðröð, fjöldi lestra og samsætutíðni var safnað saman í Excel skrá fyrir hvern sjúkling (gögn ekki birt). Fyrir hverja auðkennda röð endurgerðum við röðina handvirkt á 60 basa í hverri línu, eins og lýst er af Kirby et al.5 (Mynd 1b). Vegna hugsanlegra PCR-villna í flóknu VNTR röðinni greindust margar raðir í hverjum sjúklingi. Réttar raðir voru auðkenndar með því að bera saman LRS niðurstöðurnar við rafskautamyndir af magni sem fengust með því að nota lífgreiningartæki (viðbótartafla S8). Í flestum tilfellum reyndust 2 efstu raðirnar með mestan fjölda lesna vera réttar. Í sumum tilfellum reyndust raðir með þriðja eða lægri algengasta fjölda aflestra hins vegar vera réttar ef stærðir þeirra pössuðu við raffórutoppa sem greindust af lífgreiningartækinu (SC449, SC511, SC534, SC560, SC566, SC593, SC616, og SC639) vegna óhagkvæmni PCR mögnunar á löngum samsætum þegar stærð VNTR svæðisins 2 samsætanna var marktækt mismunandi.

Cistanche duft og Cistanche þykkni

Umræða

Eftir því sem við best vitum er þetta fyrsta skýrslan um erfðagreiningu á MUC1 VNTR afbrigðum sem greindust með samsetningu SRS og LRS í japönskum árgangi. Við greindum MUC1 VNTR stökkbreytingar í 9 sjúklingum úr óskyldum fjölskyldum. Ennfremur var greiningartíðni MUC1 afbrigða meðal sjúklinga með klínískan grun um ADTKD 18,8 prósent.

Vegna þess hversu flókið afbrigði heita reiturinn er, er krefjandi að greina MUC1 VNTR afbrigði með venjubundinni erfðagreiningu með því að nota SRS, og venjulega er þörf á öðrum aðferðum, svo sem skyndimyndaaðferð eða massagreiningu. Því miður eru þessar aðferðir tæknilega krefjandi og eru aðeins framkvæmdar á fáum rannsóknarstofum um allan heim.5,6 Wenzel o.fl.7 framkvæmdu SMRT raðgreiningu og staðfestu allar greiningar hjá evrópskum þátttakendum úr 9 fjölskyldum með áður greint MUC1 VNTR afbrigði með skyndimyndaaðferðinni. Wang et al.8 sýndu einnig fram á gagnsemi SMRT raðgreiningar til að greina MUC1 VNTR stökkbreytingar í stórri kínverskri fjölskyldu. Engu að síður, vegna rannsóknarhönnunar þeirra, ákváðu þessar 2 rannsóknir ekki greiningartíðni MUC1 VNTR afbrigða hjá sjúklingum með klínískan grun um ADTKD. Í þessari rannsókn skýrðum við að greiningartíðni MUC1 afbrigða hjá sjúklingum með klínískan grun um ADTKD var 18,8 prósent, sem gæti auðveldað nákvæmari líkur, sérstaklega við erfðaráðgjöf.

Gögn um algengi ADTKD-MUC1 eru takmörkuð, þó fyrri rannsóknir hafi leitt í ljós algengi á bilinu 0,7 til 4 á milljón í Bandaríkjunum og Írlandi.3,13 Rannsókn í Englandi leiddi í ljós áætlað algengi ADTKD -UMOD upp á 9 á hverja milljón, sem bendir til þess að ADTKD-UMOD sé algengasti nýrnasjúkdómurinn sem ekki er fjölblöðru.14 Í rannsókn okkar voru 9 sjúklingar með MUC1 afbrigði en 6 með UMOD afbrigði, sem bendir til þess að ADTKD-MUC1 gæti verið ein af algengustu undirtegundum sjúkdómsins af ADTKD.

Þrátt fyrir margbreytileika MUC1 VNTR svæðisins gat SRS greint afbrigði hjá 3 sjúklingum, sem allir voru með sömu stökkbreytinguna: cýtósín sett í 7 samfellt cýtósín í lok 60-kirniseiningarinnar í annarri endurtekningu á VNTR. Gert var ráð fyrir að afbrigði í grunna hluta MUC1 VNTR (þar til í þriðju endurtekningu VNTR) væru greinanleg jafnvel þó að DNA væri brotið (100–200 basapör á lestri) sem hluti af undirbúningi sýna fyrir SRS greiningu. Yamamoto et al.15 greindu aðra rammabreytingu stökkbreytingu sem staðsett var fyrir MUC1 VNTR svæðinu með því að nota SRS (heil exóm röð). Þessi stökkbreyting myndar einnig óeðlilega stytt prótein á sama hátt og stökkbreytingin sem er staðsett innan VNTR.15 Þessar niðurstöður benda til þess að SRS greining geti verið gagnleg til að greina afbrigði staðsett fyrir eða innan grunna svæðisins í VNTR.

Í rannsókn okkar voru 7 af 9 sjúklingum með MUC1 VNTR afbrigði með sömu 60-kirniseiningarröð sem geymir innsett cýtósín (tafla 2). Í fyrri rannsóknum þar sem langlestrar raðgreiningar erfðagreiningar fyrir MUC1 VNTR var framkvæmd, greindist sama afbrigði í 9 fjölskyldum í evrópskum árgangi7 og stórri kínverskri fjölskyldu.8 Auk þess hefur þessi stökkbreyting verið greind með skyndimyndaaðferðinni og var skilgreint sem "27dupC."12 Olinger o.fl.16 greindu frá því að algengi 27dupC afbrigðisins væri 93,5 prósent í 2 skrám ADTKD í Evrópu og Bandaríkjunum. Með þessum niðurstöðum bentu gögn okkar til þess að 27dupC afbrigðið væri algengasta MUC1 stökkbreytingin í japönskum hópi.

Cistanche bætiefni

Tilkynnt hefur verið um að fjöldi VNTR endurtekningar sé 20 til 253; Hins vegar, í rannsókn okkar, var VNTR endurtekningartalan á bilinu 30 til 82, þar sem 80 prósent samsætanna voru með 30 til 36 endurtekningar. Fyrri rannsókn í Evrópu greindi frá því að hlutfall samsæta með 30 til 36 endurtekningar væri 39 prósent, sem gæti verið undirbyggt af þjóðernislegri einsleitni japanska íbúanna. Þessi rannsókn leiddi í ljós að miðgildi aldurs við að þróa ESKD var 45 ár (95 prósent CI: 40–50 ár) hjá sjúklingum með ADTKD-MUC1, að meðtöldum ættgengum sjúklingum í japönskum hópi (9 fjölskyldur, n ¼ 31). Fyrri rannsókn lagði mat á 147 einstaklinga, þar á meðal sjúklinga með MUC1 stökkbreytingar og fjölskyldumeðlimi þeirra sem urðu fyrir áhrifum, og leiddi í ljós að meðalaldur við að þróa ESKD var 44,9 15,4 ár. 104 sjúklingar með ADTKD-MUC1 voru 36 ára (millifjórðungsbil: 30–46 ár), sem kann að skýrast af útilokun sýktra fjölskyldumeðlima sem ekki gengust undir erfðagreiningu.16 Að auki hefur verið greint frá breytileika milli ættkvísla og innan fjölskyldu hjá sjúklingum með MUC1 afbrigðum,8,17,18 þó að tilvist breytilegra gena eða annarra þátta sé enn óþekkt. Á sama rannsóknartímabili fundum við einnig stökkbreytingar í HNF1B, orsakageni fyrir ADTKD, hjá 19 sjúklingum. Engu að síður voru sjúklingar með klínískan grun um HNF1B stökkbreytingar útilokaðir frá rannsókn okkar við skráningu, vegna þess að flestir þessara sjúklinga voru klínískt aðgreindir frá þeim sem voru með ADTKD-MUC1 vegna formfræðilegra frávika í nýrnaþvagfærum og/eða sjálfsfrumnaráðandi ættarsögu um snemma sykursýki og/eða blóðmagnesíumlækkun, og við höfum áður greint frá þessum sjúklingahópi.19 Reyndar, samstöðuskýrsla um nýrnasjúkdóm: Improving Global Outcomes og nýleg yfirferð á ADTKD bentu til þess að hugtakið ADTKD-HNF1B ætti aðeins að vera frátekið fyrir þau tilvik í hvaða millivefjatrefja í nýrum er leiðandi birtingarmyndin vegna þess að aðeins fá tilfelli eru eingöngu með millivefssjúkdóm í nýrum.1,20 Talið er að barnablóðleysi, vægur lágþrýstingur og væg blóðkalíumhækkun séu sérkenni ADTKD-REN. Engu að síður kom fram í nýlegri alþjóðlegri hóprannsókn á klínískum einkennum 111 ADTKD-REN sjúklinga að um það bil 70 prósent sjúklinga komu á sjúkrastofnanir vegna langvinns nýrnasjúkdóms eða þvagsýrugigtar.21 Samkvæmt þessari skýrslu var blóðleysi hjá börnum til staðar hjá 75,8 prósentum sjúklinga. sjúklingum en alvarleiki þess var tiltölulega vægur; meðalgildi blóðrauða var 9,6, 10,1 og 10,5 g/dl fyrir aldur fram<10 years, 10 to <15 years, and 15 to <20 years, respectively.21 Although hypotension was not reported in the article, the severity of hyperkalemia was mild and the mean serum potassium level in patients who were not taking fludrocortisone was 4.8 mEq/l.21 Childhood anemia, hypotension, or hyperkalemia may often be overlooked, and they are not always specific to ADRKD-REN; thus, we did not exclude participants with these findings. ADTKD-SEC61A1 is much rare than other ADTKD subtypes, with 6 families reported as of date.22 Patients harboring SEC61A1 mutation present with specific features, such as intrauterine growth retardation, cleft palate, congenital anemia, neutropenia, and immunodeficiency.3,22 Although the clinical manifestations of ADTKD-REN have not been completely clarified owing to the small number of reported cases, patients presenting with these specific features can be clearly distinguished from those with ADTKD-MUC1.

Cistanche tubulosa

Nýlegar rannsóknir á sameinda- og frumuháttum ADTKD-MUC1 hafa leitt í ljós að þetta ástand er eitruð próteinkvilla af völdum innanfrumuuppsöfnunar á misbrotnu MUC1 próteini.11,23 Dvela-Levitt o.fl.24 greindu frá notkun lítillar sameindar, BRD4780 , til að endurleiða seytingarleiðina til lýsósóma, voru MUC1fs sem komu í ljós í músum og lífrænum líffærum sjúklinga sem komu í ljós, útrýmt og undirstrikaði meðferðarmöguleika BRD4780. Samkvæmt því getur nákvæm greining á MUC1 afbrigðum skipt sköpum fyrir þróun árangursríkra lækningalyfja. Rannsóknin okkar hafði nokkrar takmarkanir. Í fyrsta lagi voru allir þátttakendur rannsóknarinnar okkar japanskir ​​og úrtaksstærð okkar var lítil vegna stutts rannsóknartíma. Í ljósi afturskyggnrar eðlis þessarar rannsóknar gátum við heldur ekki fengið langvarandi klínískar upplýsingar, svo sem nýrnahorfur. Í öðru lagi sáust einbasa innsetningar jafnvel í samsætum án stökkbreytinga. Vegna mikillar villuhlutfalls var erfitt að ná hágæða samsetningu til að greina einskirnisafbrigði eða indel með LRS. Nauðsynlegt var að sameina raðgreiningartækni til að greina allar mismunandi tegundir erfðabreytileika, sem eykur kostnað og flókið verkefni. Þannig útbjó PacBio nýtt raðgreiningarkerfi, sem heitir hringlaga samstöðuröð. Hringlaga samhljóða raðgreining framleiðir nákvæmni aflestrar með 99,8 prósent nákvæmni og meðallengd 13,5 kílóbasa, sem dregur verulega úr villuhlutfalli raðgreiningar.25 Þessi raðgreiningaraðferð var einnig notuð í rannsókn okkar. Þess vegna, miðað við endurbætur á nákvæmni raðgreiningar, voru innsetningar á einni grunni hugsanlega af völdum PCR villu. Jafnvel þó að KOD Hot Start DNA pólýmerasi hafi verið fínstilltur fyrir mögnun erfiðustu markanna, geta 26 aðrir DNA pólýmerasar, sem eru meiri en KOD (td Phusion), stuðlað að því að draga úr PCR villutíðni.27 Nýlegar rannsóknir hafa fundið mögnunarlausa samskiptareglur fyrir markvissa auðgun með því að nota þyrpingar með reglulegu millibili stuttum palindromic repeats/Cas9 kerfinu.28,29 Þessi nýja aðferð myndi líklega gefa betri niðurstöður. Í þriðja lagi höfum við ekki staðfest aðra aðferð sem gæti auðveldað greiningu, svo sem ónæmislitun á nýrnasýnum eða frumum úr þvagi. Kirby o.fl., 5 sem greindu fyrst frá orsakastökkbreytingunni fyrir ADTKD-MUC1, gerðu ónæmisvefjaefnafræðilega greiningu á nýrnasýnum úr sjúklingum með MUC1 stökkbreytingar. Þeir greindu frá því að þrátt fyrir að ónæmislitun í venjulegum samanburðarhópum leiddi til ósértækrar litunar, sýndu sjúklingar með MUC1 stökkbreytingar sérstakt innanfrumu litunarmynstur í Henle lykkju, fjarlægum píplum og safnrásum.5 Tilkynnt hefur verið um svipaðar ónæmislitunargreiningar á stökkbreytta MUC1 próteininu. 11,13,18,30 Yamamoto et al.15 greindu stökkbreytt MUC1 prótein í þvagi exosomes. Þrátt fyrir að klínískar einkenni ADTKD-MUC1 séu ósértækar geta þessar óerfðafræðilegu greiningar stutt klíníska greiningu. Þess vegna er nauðsynlegt að sannreyna gagnsemi þessara óerfðafræðilegu greininga í tengslum við niðurstöður rannsóknar okkar. Að lokum leiðir rannsókn okkar í ljós að samsett erfðagreining með SRS og LRS er gagnleg til að greina MUC1 VNTR afbrigði í japönskum árgangi og að algengi ADTKD-MUC1 gæti verið hátt í þessum þýði. Samsett erfðagreining með SRS og LRS er líkleg til að bæta greiningartíðni ADTKD-MUC1 og getur stuðlað að þróun ákjósanlegra meðferðaraðferða.

HEIMILDIR

1. Eckardt KU, Alper SL, Antignac C, o.fl. Sjálfhverf ríkjandi tubulointerstitial nýrnasjúkdómur: greining, flokkun og stjórnun - KDIGO samstaða skýrsla. Nýra Int. 2015;88:676–683. https://doi.org/10. 1038/ki.2015.28

2. Bolar NA, Golzio C, Zivná M, et al. Arfblendnar skerðingar á starfsemi SEC61A1 stökkbreytingar valda sjálfsfrumna ríkjandi tubulo-millivefs- og glomerulocystic nýrnasjúkdóm með blóðleysi. Am J Hum Genet. 2016;99:174–187. https://doi.org/ 10.1016/j.ajhg.2016.05.028

3. Devuyst O, Olinger E, Weber S, o.fl. Autosomal ríkjandi tubulointerstitial nýrnasjúkdómur. Nat Rev Dis Primers. 2019;5: 60. https://doi.org/10.1038/s41572-019-0109-9

4. Patton S, Gendler SJ, Spicer AP. Þekjuslím, MUC1, úr mjólk, mjólkurkirtlum og öðrum vefjum. Biochim Biophys Acta. 1995;1241:407–423. https://doi.org/10.1016/0304-4157 (95)00014-3

5. Kirby A, Gnirke A, Jaffe DB, o.fl. Stökkbreytingar sem valda medullary cystic nýrnasjúkdómi af tegund 1 liggja í stórum VNTR í MUC1 sem saknað er af gríðarlega samhliða raðgreiningu. Nat Genet. 2013;45: 299–303. https://doi.org/10.1038/ng.2543

6. Ekici AB, Hackenbeck T, Morinière V, o.fl. Bandvefsmyndun í nýrum er algengur eiginleiki sjálfsfrumna ríkjandi tubulointerstitial nýrnasjúkdóma af völdum stökkbreytinga í mucin 1 eða uromodulin. Nýra Int. 2014;86:589–599. https://doi.org/10.1038/ki. 2014.72

7. Wenzel A, Altmueller J, Ekici AB, o.fl. Rauntímaröðun stakrar sameindar í ADTKD-MUC1 gerir kleift að setja saman VNTR og nákvæma staðsetningu orsakastökkbreytinga. Sci Rep. 2018;8:4170. https://doi.org/10.1038/s41598-018-22428-0

8. Wang GQ, Rui HL, Dong HR, o.fl. SMRT raðgreining leiddi í ljós að vera áhrifarík aðferð við ADTKD-MUC1 greiningu með eftirfylgnigreiningu á kínverskri fjölskyldu. Sci Rep. 2020;10:8616. https://doi.org/10.1038/s41598-020-65491-2

9. Richards S, Aziz N, Bale S, o.fl. Staðlar og leiðbeiningar um túlkun á raðafbrigðum: sameiginleg samstaða tilmæli American College of Medical Genetics and Genomics og Association for Molecular Pathology. Genet Med. 2015;17:405–424. https://doi.org/10.1038/ gim.2015.30

10. Kanda Y. Rannsókn á frjálslega fáanlegum auðnotahugbúnaði "EZR" fyrir læknisfræðilega tölfræði. Beinmergsígræðsla. 2013;48:452–458. https://doi.org/10.1038/bmt.2012.244

11. Robinson JT, Thorvaldsdóttir H, Winckler W, et al. Samþættur erfðafræðiskoðari. Nat Biotechnol. 2011;29:24–26. https://doi. org/10.1038/nbt.1754

12. Zivná M, Kidd K, P ristoupilová A, et al. Óífarandi ónæmisvefjaefnafræðileg greining og nýjar MUC1 stökkbreytingar sem valda sjálfsfrumna ríkjandi tubulointerstitial nýrnasjúkdóm [birt leiðrétting birtist í J Am Soc Nephrol. 2020; 31: 892]. J Am Soc Nephrol. 2018;29:2418–2431. https://doi.org/ 10.1681/ASN.2018020180

13. Cormican S, Connaughton DM, Kennedy C, o.fl. Autosomal dominant tubulointerstitial kidney disease (ADTKD) á Írlandi. Ren Fail. 2019;41:832–841. https://doi.org/10.1080/ 0886022X.2019.1655452

14. Gast C, Marinaki A, Arenas-Hernandez M, o.fl. Sjálfhverf ríkjandi tubulointerstitial nýrnasjúkdómur—UMOD er ​​algengasti nýrnasjúkdómurinn sem ekki er fjölblöðru erfðafræðilegur. BMC Nephrol. 2018;19:301. https://doi.org/10.1186/s12882-018- 1107-y

15. Yamamoto S, Kaimori JY, Yoshimura T, o.fl. Greining á ADTKD fjölskyldu með nýrri rammabreytingu í MUC1 sýnir einkennandi eiginleika stökkbreytts MUC1 próteins. Nephrol Dial ígræðsla. 2017;32:2010–2017. https://doi.org/10. 1093/ndt/gfx083

16. Olinger E, Hofmann P, Kidd K, o.fl. Klínískt og erfðafræðilegt litróf autosomal ríkjandi tubulointerstitial nýrnasjúkdóms vegna stökkbreytinga í UMOD og MUC1. Nýra Int. 2020;98:717–731. https://doi.org/10.1016/j.kint.2020.04.038

17. Bleyer AJ, Kmoch S, Antignac C, et al. Breytileg klínísk framsetning á MUC1 stökkbreytingu sem veldur medullary cystic kidney disease type 1. Clin J Am Soc Nephrol. 2014;9:527– 535. https://doi.org/10.2215/CJN.06380613

18. Ayasreh N, Bullich G, Miquel R, et al. Sjálfstætt ríkjandi tubulointerstitial nýrnasjúkdómur: klínísk framsetning sjúklinga með ADTKD-UMOD og ADTKD-MUC1. Am J Kidney Dis. 2018;72:411–418. https://doi.org/10.1053/j.ajkd.2018.03. 019

Eri Okada1,2 , Naoya Morisada1,3 , Tomoko Horinouchi1 , Hideki Fujii4 , Takayuki Tsuji5 , Masayoshi Miura6 , Hideyuki Katori7 , Masashi Kitagawa8 , Kunio Morozumi9 , Takanobu Toriyama10, Yushi1ki Naii , Atsushi Kondo1 , Yuya Aoto1 , Shinya Ishiko1, Rini Rossanti1, Nana Sakakibara1, China Nagano1, Tomohiko Yamamura1, Shingo Ishimori1, Joichi Usui2, Kunihiro Yamagata2, Kazumoto Iijima13,14, Toshiyuki Imasawa15 og Kandai Nozu1