Núverandi klínísk notkun á in vivo genameðferð með AAVs Part 2

Solid Biosciences using SGT-001 (ClinicalTrials.gov: NCT03368742) hófu 1/2 áfanga opna klíníska rannsókn með því að nota AAV9 og CK8muscle-specific promoter (SGT-001) ​​sem miðar að beinagrind og hjartavöðva, IGNITE DMD rannsókn.

Samband hjartavöðva og minnis er rannsóknarsvið sem hefur fengið mikla athygli undanfarin ár. Hjartavöðva vísar til hjartavöðvavefs. Sem aðalhluti hjartans gegnir það ekki aðeins því hlutverki að dæla blóði heldur hefur það einnig mikilvæg áhrif á heilsu manna. Minni er ein af grunnstoðum mannlegrar meðvitundar og hegðunar og mikilvægi þess er augljóst. Svo hver er tengingin á milli hjartavöðva og minnis?

Í fyrsta lagi er náið samband á milli hjartavöðva og minnis. Rannsóknir hafa leitt í ljós að sjúklingar með hjartasjúkdóm munu upplifa vitræna truflun eins og minnistap. Þetta er vegna þess að hjartasjúkdómar geta valdið skaða á mannslíkamanum, sem leiðir til vandamála eins og lélegs blóðflæðis eða súrefnisskorts í heila, sem hefur áhrif á minni fólks. Þess vegna hefur það mikla þýðingu að halda hjartavöðvanum heilbrigt til að viðhalda eðlilegu minni og vitrænni virkni.

Hjartaæfingar hafa jákvæð áhrif á að bæta minni. Hreyfing getur bætt heilsu hjartavöðvans, aukið teygjanleika og sveigjanleika hjartavöðvans, aukið getu hjartans til að dæla blóði, aukið stöðugleika og þol hjartavöðvans og hjálpað hjartavöðvanum að flytja blóðið betur til heilans og viðhalda þannig blóði. heilsu heilans. Að auki getur hreyfing aukið virkni æðaþelsfrumna, aukið blóðflæði til heilans og stuðlað að vexti og viðgerð á taugafrumum í heila og þar með bætt minni fólks.

Í stuttu máli, það er örugglega ákveðið samband á milli hjartavöðva og minnis. Þess vegna ættum við alltaf að huga að heilsu hjartavöðvans okkar og taka virkan þátt í heilbrigðum athöfnum eins og hreyfingu til að bæta stöðugleika og þol hjartavöðvans og til að viðhalda minni og vitrænni virkni í grundvallaratriðum. Aðeins þannig getum við notið fegurðar lífsins betur og tekið á móti betri morgundegi. Það má sjá að við þurfum að bæta minni okkar. Cistanche getur bætt minni verulega vegna þess að Cistanche hefur andoxunar-, bólgueyðandi og öldrunaráhrif, sem geta hjálpað til við að draga úr oxunar- og bólguviðbrögðum í heilanum og vernda þannig heilsu taugakerfisins. Að auki getur Cistanche einnig stuðlað að vexti og viðgerð taugafrumna og þar með aukið tengsl og virkni tauganeta. Þessi áhrif geta hjálpað til við að bæta minni, námsgetu og hugsunarhraða og geta einnig komið í veg fyrir vitsmunalegan truflun og taugahrörnunarsjúkdóma.

Smelltu vita leiðir til að bæta heilastarfsemi

Þessi snælda inniheldur taugaköfnunarefnisoxíðsyntasa (nNOS) bindandi lén, kóðað af SRs 16/17, til að auka vöðvaflæði.29,30 Sex einstaklingar hafa verið skráðir og meðhöndlaðir til þessa þegar þessi endurskoðun fór fram: lágskammtar ( 5.0 1013 mg/kg, n=3) ​​og stórir skammtar (2,0 1014 mg/kg,n=3).

Það hafa verið ítrekuð vandamál með komplementörvun sem hefur leitt til 2 klínískra stöðvunar hjá FDA. Sú fyrsta árið 2018 tengdist blóðflagnafæð. Annað var í október 2019 vegna víðtækari komplementörvunar sem hefur áhrif á rauð blóðkorn (RBCs) og olli nýrnaskemmdum og hjarta- og lungnabilun.

Greint var frá klínískum niðurstöðum fyrir Solid rannsóknina frá fyrsta hópnum sem var meðhöndlaður í litlum skömmtum. Hjá einum sjúklingi greindist míkródystrofín með WB undir 5% magngreiningarstigi og með IF í um það bil 10% trefja.

Einnig var greint frá samsetningu nNOS og beta-sarkóglýkans. Hjá hinum tveimur einstaklingunum greindist míkródystrofín í mjög lágmarksgildum með IF og engu um WB.

Í mars 2020 var tilkynnt að 3 mánuðum eftir meðferð sýndi þriðji sjúklingurinn, skömmtum 2 1014 mg/kg, 50%–70% vöðvaþráða tjáð ör-dystrophin, með greiningu hvítra blóðkorna 8% af eðlilegu. Klínískri bið fyrir Solid rannsókninni var aflétt frá og með 1. október 2020.

XLMTM

XLMTM stafar af stökkbreytingum í myotubularin 1 (MTM1) geninu, staðsett við Xq28.31 Myotubularin, sem er alls staðar tjáður fosfóínósíð fosfatasi, virkar sem himnuensím og gegnir hlutverki í þróun beinagrindarvöðva og jafnvægi.32

Stökkbreytingar í MTM1, sem hafa í för með sér tap á virkni, hafa áhrif á samdráttarkerfi örvunar-tengingar með því að trufla virkni og skipulag T-píplunakerfisins.33 Alvarlegt XLMTM, sem er algengasta form, kemur fram við fæðingu með lágþrýstingi, ytri augnbólga, máttleysi í beinagrindarvöðvum. , og öndunarbilun.34

Einkenni um upphaf fæðingar eru minni fósturhreyfingar og fjölvökva. Vöðvasýnin sýnir einsleitt útlit lítilla vöðvaþráða með stórum miðlægum kjarna. RECENSUS náttúrufræðirannsóknin greindi frá næstum öllum sjúklingum sem þurftu öndunarstuðning við fæðingu með 64% dánartíðni við %18 mánaða aldur.

Approximately 74% of patients surviving >18 mánuðir krefjast barkastómunar og vélrænnar loftræstingar.34 Truflun á Mtm1 í músum líkist mannlegum XLMTM, með svipaða meinafræði og snemma dánartíðni.35 Inndælingar í vöðva af Mtm1 sem AAV gaf björguðu vöðvastarfsemi, sem gefur til kynna að endurheimt starfræns vöðvapípulíns gæti bætt sjúkdóminn.36

Í kjölfarið sýndu röð rannsókna frá rannsóknarstofu Childers 37–39 langtíma lækningavirkni með því að nota kerfisbundna gjöf AAV8 vektor sem tjáir Mtm1 með því að nota vöðva-sértæka desmin (DES) hvata.

Í mtm1-skortum músum, rAAV8.-desmin.Mtm1, við 3 1013 vg/kg leiðrétti vöðvasjúkdómafræði og lengdi lifun allan 6-mánaðar rannsóknina. Lítill skammtur var ekki áhrifaríkur í músina.

Hundalíkanið sem bar MTM1 stökkbreytinguna bætti virkni frá staðbundinni æðagjöf. Þessar rannsóknir undirbjuggu leið fyrir umfangsmeiri rannsókn á hundalíkani með leiðréttingu á vöðvakvilla í heilum líkama.39

Í rannsókn á rAAV8.desmin.cMTM1 (0.3 1014, 2 1014 og 5 1014 mg/kg) í hundalíkani (n=3 skammtur) við 10 vikna , með samanburði á saltvatnsmeðhöndluðum, aldurssamsvörunum stökkbreyttum og venjulegum gotfélögum sem viðmið, leiddu tveir stærri skammtarnir til að sjúkdómurinn sneri við með klínískum niðurstöðum sem ekki var hægt að greina frá eðlilegum án frekari öryggisáhyggju.

Saman sýndu þessar forklínísku rannsóknir hagkvæmni, öryggi og virkni genameðferðar með AAV8 til langtímaleiðréttingar á XLMTM.37,38ASPIRO rannsóknin er 1/2 stigs opin, slembiröðuð rannsókn með hækkandi skömmtum sem metur öryggi og verkun. af AT132 (resamirigenebilparvovec).

Í þessari tveggja hluta genaflutningsrannsókn er stakur skammtur í bláæð gefinn í hluta 1, þar sem tveir skammtar eru metnir með tilliti til öryggi og virkni: 1 1014 mg/kg og 3 1014 mg/kg (ClinicalTrials.gov:NCT03199469). Í 2. hluta rannsóknarinnar er átta einstaklingum slembiraðað í annað hvort meðferðarhóp með 3 1014 mg/kg eða í meðferðarhóp með seinkun.

Frá og með ágúst 2019 voru 12 sjúklingar skráðir í rannsóknina þar sem sex (hópur 1) fengu lágan skammt og hópur 2 (n=4) meðhöndlaðir í stórum skömmtum samanborið við ómeðhöndlaða viðmiðunarhóp.

Bráðabirgðaniðurstöður sem Audentes deildi sýndu hagstæða svörun hvað varðar öryggi og verkun og eftirfylgni á bilinu 4 til 72 vikur. Allir meðhöndlaðir einstaklingar bútón höfðu klínískt þýðingarmikla bata í öndunarstarfsemi, með minnkun daglegra klukkustunda af öndunarþörf sem og bata á meðalinnöndunarþrýstingi (MIP).

Jákvæð svörun í hreyfivirkni mæld með CHOP-INTEND sást einnig. Vöðvasýnasýni, sem til eru fyrir 9 einstaklinga, sýndu sterkan skammtaháða vefjaflutning og myotubularin próteintjáningu með bata í heildarvöðvavefjafræði.

Þetta stangast á við náttúrusögugögn þar sem XLMTM einstaklingar höfðu 2.7-punkta árlega lækkun frá grunnlínu í CHOP-INTEND stigum og lækkun á MIP á 12 mánuðum.40 Árið 2018, eftir að hafa staðfest framfarir í þessari rannsókn, FDA veitti AT132 útnefninguna fyrir endurnýjunarlækningar háþróaða meðferð (RMAT), sem jafngildir Fast Track and Breakthrough Therapy frá FDA.

Því miður, þar sem rannsóknin virtist ganga vel, í maí 2020, greindi Audentes, bakhjarl rannsóknarinnar, í bréfi til sjúklingahópa að þátttakandi í rannsókninni hafi látist eftir að hafa fengið AT132 í stærri skammtinum 3 1014 mg/kg. Í kjölfarið, í júní 2020, deildi Audentes frekari upplýsingum þegar annar af 3 í háskammtahópnum lést einnig.

Dauðsföllin tvö fylgdu svipuðu klínísku ferli og þjáðist hvort um sig af versnandi lifrarsjúkdómi 46 vikum eftir að þeir fengu genameðferðina. Bein dánarorsök var almenn blóðsýking í kjölfar lifrarkvilla.

Enginn af þeim sex sjúklingum sem fengu lægri skammtinn upplifði alvarlegar aukaverkanir (SAE), þrátt fyrir að fjórir þeirra hefðu sögu um lifrar- og gallsjúkdóm. Áberandi eiginleikar meðal þriggja sjúklinga með þessa SAE eru meðal annars eldri aldur, þyngri, vísbendingar um fyrirliggjandi lifrar- og gallsjúkdóm og skömmtun með hærri skammtinum 3 1014 mg/kg.

XLMTM rannsóknin er nú í klínískri vörslu FDA og leitar að frekari skýringum. Virk gagnasöfnun stendur yfir. Að lokum, í þessari yfirferð, sýnum við klínískum genameðferðarrannsóknum á þremur tauga- og vöðvakvillum til að sýna möguleika á víðtækari notkun almennrar fæðingar. Án efa hafa verulegar framfarir orðið í kerfisbundinni genasendingu; þó á eftir að leysa nokkrar takmarkanir.

Verkun og öryggi hvers sjúkdóms krefst frekari greiningar og langtíma eftirfylgni. Hinir alvarlegu fylgikvillar í XLMTM rannsókninni krefjast frekari rannsóknar.

Genameðferð við miðtaugakerfissjúkdómum

Genameðferð við miðtaugakerfissjúkdómum með því að nota AAV-ferjur var hafin fyrir næstum 2 áratugum með því að nota stereótaxísk innanheilasending AAV2-ferja. Snemma brautryðjandi klínískar rannsóknir voru fyrir CD, AD og PD.

Meðan aðferðir við AD og PD voru tvíhliða inndælingar, reyndi klíníska rannsóknin fyrir CD staðalítaxískri AAV2 gjöf á 12 mismunandi staði til að hámarka dreifingu vektor um heilann.

AADC skortröskun kom í kjölfarið, aftur með því að nota AAV2, og var mikilvæg sönnun á sjúkdómsbreytandi verkun í genameðferðarrannsókn á miðtaugakerfi. Þessar fyrstu rannsóknir á genameðferð í miðtaugakerfi sýndu fram á hagkvæmni AAV-tendra genaflutninga til að meðhöndla miðtaugakerfið á öruggan hátt.

AD

AD er taugahrörnunarsjúkdómur sem er helsta orsök aldurstengdrar heilabilunar. Djúpur skilningur á AD og tengdri taugameinafræði hefur leitt til þróunar á fjölmörgum veirumiðluðum genaflutningsaðferðum fyrir AD, eins og rakið var af Raikwar o.fl.41

Ein nálgun sem hefur farið í klínískar rannsóknir er afhending taugavaxtarþáttar (NGF), sem er tilgáta til að stuðla að lifun kólínvirkra tauga.42,43 1. stigs rannsókn á tvíhliða innanheila afhendinguAAV2-NGF í grunnframheila sjúklinga með væga til í meðallagi AD-tengda vitglöp sýndu vænlegar niðurstöður.

Skurðaðgerðin var örugg og þolaðist vel og skortur var á klínískt viðeigandi framgangi sjúkdómsins 2 árum eftir inndælingu.44 Hins vegar, í síðari slembiraðaðri, 2. stigs samanburðarrannsókn (n=49), var verkunarendapunktum ekki náð.45 Þrátt fyrir Þessi snemma bilun, það eru fjölmargar fleiri umsóknir í genameðferðarpípunni fyrir AD.

PD

PD er taugahrörnunarröskun sem einkennist af hægfara hreyfigetu, skerðingu á göngulagi og síðar vitrænni hnignun sem stafar af tapi á dópamínvirkum taugafrumum í grunnhnoðhnoðum.

Veirumiðlaðar genameðferðaraðferðir sem miða að því að stilla GABAergic neuronal signaling (AAV2-GAD [AAV2-glútamínsýrudekarboxýlasa]) og auka dópamínframleiðslu (AAV2-hAADC, amínósýrudekarboxýlasa) hafa verið rannsakaðar í klínískum rannsóknum á fyrstu stigum.

Fyrsta opna, skammtahækkandi fasa 1 rannsóknin kannaði afhendingu AAV-GAD sem sprautað var einhliða inn í kjarna 12 PD sjúklinga. Engar meðferðartengdar aukaverkanir komu fram og allir þátttakendur sýndu framfarir í hreyfivirkni með skertri umbrotum thalamus innan meðhöndlaðs heilahvels.46

Í 2. stigs slembiraðaðri samanburðarrannsókn fengu sjúklingar með langt gengna PD annaðhvort sýndaraðgerð (n=23) eða tvíhliða innrennsli afAAV2-GAD í subthalamic kjarna (n=22).

Aðgerðin þolaðist aftur vel og sjúklingar í meðferðarhópnum sýndu framfarir á hreyfivirkni.47 Þessar niðurstöður héldust allt að 12 mánuðum eftir inndælingu.48

Gert er ráð fyrir að afhending GAD á þetta heilasvæði leiði til myndunar nýrra virkniferla milli taugafrumna undir taugafrumum og hreyfibarkarsvæða, kallaðir "GAD-tengdir ferlar", sem tengjast klínískum framförum í meðferðarhópnum.49

Í annarri nálgun er AADC, ensím sem tekur þátt í myndun dópamíns, afhent í putamen sjúklinga með PD, til að auka dópamínframleiðslu. Í 1. stigs rannsókn á tvíhliða innrennsli AAV-hAADC í innrennsli AAV-hAADC hjá fimm sjúklingum með miðlungs langt gengið PD, var 30% aukning á AADC tjáningu í putamen og hóflegur klínískur bati hjá sjúklingum.50

Síðari rannsókn á skammtaaukningu sýndi svipaðar niðurstöður með 30% aukningu á AADC tjáningu á positron emission tomography (PET) skönnun í lágskammta hópnum og 75% aukningu í háskammta hópnum.51

Í þessari rannsókn fengu þrír sjúklingar blæðingar í höfuðkúpu eftir aðgerð (einkennalaus, tveir einkennalausir).51 Í langtíma eftirfylgni hélst áhrifin í allt að 96 vikur.52 Nú síðast, í 1. stigs rannsókn á hagræðingu genaafhendingar, er gadoteridol gefið samhliða AAV 2-AADCvia segulómun-stýrt innrennsli í putamen til að auðvelda sýn á útbreiðslu vektor og þekju.

Í þessari þriggja stiga skammtaaukningarrannsókn (n=5 á skammtastigi), var skammtasvarandi aukning á AADC virkni á bilinu 13% til 79% sem tengdist framförum á hreyfiárangri, þar með talið aukinni svörun við levodopa án hreyfitruflana .53 Báðar aðferðirnar sýndu fram á hagstæðar öryggissnið og lofandi klíníska svörun, en þörf er á stærri, vel stýrðum rannsóknum.

geisladiskur

CD er hvítfrumnafæð af völdum sjúkdómsvaldandi afbrigða af aspartóacylasa geninu (ASPA). ASPA er tjáð af oligodendrocytum og ber ábyrgð á niðurbroti N-asetýl aspartats (NAA) með afasetýleringu.

Hækkanir á NAA í miðtaugakerfi hafa breytileg áhrif niðurstreymis sem geta útskýrt undirliggjandi meinafræðilega lífeðlisfræði CD, þar með talið afbrigðileg mergmyndun, bjúgur í kýli og loftræstingu hvíta efnisins (skoðað af Leone o.fl.54).

Klínísk framsetning á geisladiski er breytileg eftir afgangsvirkni ASPA og samsvarandi styrk NAA. Það er taugahrörnunarsjúkdómur með vatnshöfuð vegna versnandi svampkenndra taugahrörnunar, versnandi taugafræðilegrar fötlunar, ómeðhöndlaðrar flogaveiki, fæðuóþols og ótímabærs dauða á unglingsaldri eða snemma á fullorðinsárum.

AAV2 nálgunin þróaðist frá fyrri rannsóknum á genaflutningi með því að nota lipid-entrapped polycation-condensed deliverysystem (LPD) í tengslum við AAV-byggð plasmíð sem innihalda rASPA.55

Þrátt fyrir að þessi nálgun þolist vel og leiddi til bæði lífefnafræðilegra og klínískra umbóta, var bætt veirumiðluð genaflutningstækni með AAV2 rannsökuð í 1. stigs rannsókn á innrennsli innan höfuðkúpu um sex höfuðkúpuhola hjá sjúklingum með geisladisk (n=13).56 Aðgerðin þolaðist vel með aðeins lágmarks almennri bólgu og sýndi, sem lofaði langtímaöryggi og klínískri virkni.

Alheimsstyrkur NAA í miðtaugakerfi, mældur með segulómun (MR) litrófsgreiningu, lækkaði eftir AAV2-ASPA afhendingu, sérstaklega í grunnhnoðhnoðunum.

Að sama skapi minnkaði T1 slökunartíminn í hvítum efnum, sérstaklega í milta corpus callosum, og sumir sjúklingar sýndu stöðvun eða viðsnúning á rýrnun heilans.

Að lokum fylgdi framförum í þessum lífefna- og myndgreiningarmerkjum stöðugleika til endurbóta á grófhreyfingu, þó félagslegur og vitsmunalegur bati hafi verið minna stöðugur.

Samskipti lífefnafræðilegra og burðarvirkra lífmerkja benda til þess að ferlið sé afturkræft; þó er grunur leikur á að fyrri inngrip geti leitt til öflugri klínískrar viðbragðs.54 Nú er verið að rannsaka nýja tækni sem notarAAV-ASPA sem miðar að fáfrumum.57

AADC skortur

Eftir að hafa lofað niðurstöðum í AAV2-AADC rannsóknum fyrir lungnasjúkdóm, reyndu rannsakendur að beita þessari tækni á sjaldgæfan taugaerfðafræðilegan sjúkdóm í æsku. AADC skortröskun er sjaldgæfur arfgengur röskun á nýmyndun taugaboðefna af völdum tvísamsæta afbrigða í dópadekarboxýlasa (DDC) geninu á litningi 7.58

Þrátt fyrir að klínískt litróf geti verið breytilegt eru 80% sjúklinga flokkaðir sem alvarlegir og eru á frumbernsku með lágþrýsting, vaxtarskerðingu og áberandi hreyfihömlun.

Þeir ná aldrei réttri stjórn á höfði eða getu til að sitja sjálfstætt og þjást af tíðum blæðingartruflunum og augnsjúkdómskreppum. Algengt er að greint sé frá sjálfstýrðri vanstarfsemi og alvarlegum tilfinningalegum pirringi.58

Einstaklingar deyja að jafnaði við 5 ára aldur.59Árið 2012 var fyrsta klíníska rannsóknin á AAV2/hAADC til notkunar með genaflutningi gerð í Taívan. Hwu et al.59 völdu fjóra einstaklinga með staðfesta greiningu á AADC úr tuttugu þekktum lifandi sjúklingum í Taívan.

Við grunnmat voru allir sjúklingar rúmliggjandi, höfðu ekki stjórn á höfði og gátu ekki talað. Greint var frá augnlækningakreppum á 2-3 daga fresti og umönnunaraðilar greindu frá pirringi, mikilli svitamyndun og óstöðugan líkamshita. Sjúklingar fengu AAV2/hAADC með beinni tvíhliða inndælingu í ljós og fylgt eftir í allt að 24 mánuði.

Tilkynnt var um skammvinnt æðakvilla sem nægði til að trufla brjóstagjöf hjá tveimur af fjórum einstaklingum og einn einstaklingur var með marktæk öndunarstöðvun sem dvínaði innan 10 mánaða frá gjöf.

Allir fjórir þátttakendurnir sýndu framfarir í bæði hreyfi- og vitsmunaþroska, og umönnunaraðilar greindu frá lækkun á tíðni og styrk augnkreppu, minnkaðan pirring og aukinn hitastöðugleika.

Ennfremur voru lífmerkisgögn sannfærandi, sem sýndu 45% til 86% aukningu á upptöku dópamíns onPET skanna samanborið við grunnlínumælingar, og sýndu allar aukningu á þéttni heila- og mænuvökva (CSF) dópamíns og serótóníns umbrotsefna.59

Í fyrsta áfanga 1/2, opinni klínískri rannsókn á National Taiwan University Hospital (Taipei, Taiwan), voru tíu börn til viðbótar, 24 mánaða og eldri, með staðfesta AADC skortsgreiningu, gefin með intraluminal AAV2-hAADC .

Einn einstaklingur lést af óskyldum orsökum, en þeir sem eftir lifðu sýndu ótrúlegar framfarir í hreyfivirkni (aukning um 62 stig á Peabody Developmental Motor Scale).

Tilkynntar aukaverkanir voru meðal annars hiti og tímabundin hreyfitruflanir í munnholi sem gengu til baka með risperidoni.60 Svipaðar niðurstöður fundust í annarri opinni fasa 1/2 rannsókn á erfðafræðilega fjölbreyttari þýði (n=6).61

Innan 2 mánaða höfðu allir batnað í sjálfviljugum hreyfingum, tveir voru vendir af vélrænni loftræstingu, fjórir náðu aftur getu til að borða með munni og allir sýndu framfarir í vöðvaspennu, pirringi og ósjálfráða truflun.61

For more information:1950477648nn@gmail.com