Curcumin sem væntanlegt náttúrulegt efni gegn öldrun: Áhersla á heilann

Vinsamlegast hafðu sambandoscar.xiao@wecistanche.comfyrir meiri upplýsingar

Ágrip:Næringarefnin og hugsanleg ávinningur þeirra eru nýtt fræðasvið í nútíma læknisfræði fyrir jákvæð áhrif þeirra á heilsuna. Curcumin, gula polyphenolic efnasambandið sem unnið er úr Curcuma longa tegundum, er mikið notað í hefðbundnum Ayurvedic læknisfræði til að koma í veg fyrir og andstæða marga sjúkdóma, með hliðsjón af andoxunarefni, ónæmisbælandi, bólgueyðandi, örverueyðandi, hjartaverndandi, nýrnaverndandi, lifrar- verndandi, æxliseyðandi og gigtaraðgerðir. Undanfarin ár hafa rannsóknir á curcumin beinst að notkun þess á öldrun og aldurstengda sjúkdóma. Öldrun er lífeðlisfræðilegt ferli þar sem minnkandi starfsemi frumna er vegna innra eða ytra áreitis. Oxunarálag er ein mikilvægasta orsök öldrunar og aldurstengdra sjúkdóma. Þar að auki eru margir aldurstengdir sjúkdómar eins og krabbamein, taugabólgur og sýkingar vegna lágstigs langvinnrar altækrar bólgu. Curcumin sem verkar á mismunandi prótein er fær um að andstæða bæði oxunarálagi og bólgu. Í heilanum er curcumin fær um að stilla bólgu af völdum microglia. Að lokum, í heilaæxlum, getur curcumin dregið úr æxlisvexti með því að hindra telómerasavirkni. Í þessari umfjöllun er lögð áhersla á hlutverk curcumins gegn öldrun með áherslu á verkun þess til að vinna gegn öldrun í heilanum. Ennfremur er fjallað um nýjar samsetningar til að auka aðgengi curcumins.

Leitarorð:curcumin;náttúrulegt flavonoid; gegn öldrun; taugabólga;telómerasa; andoxunarefni; bólgueyðandi

Vinsamlegast smelltu hér til að vita meira

1. Inngangur

Nú á dögum eru lífslíkur manna að aukast og rannsóknir á öldrunarlíffræði leitast við að skýra lífefnafræðilega og erfðafræðilega ferla sem leiða til öldrunar með tímanum og finna nýjar aðferðir til að vinna gegn þessu ferli.

Öldrun er ferli þar sem óafturkræf og stigvaxandi hnignun á lífeðlisfræðilegri starfsemi er; þetta tap gæti leitt til mikilvægustu aldurstengdu sjúkdómanna, eins og hjarta- og æðasjúkdóma, stoðkerfissjúkdóma og liðagigt, taugahrörnunarsjúkdóma og krabbameins [1].

Mismunandi öldrunaraðferðir hafa verið greindar, þar á meðal erfðafræðilegur óstöðugleiki, stytting telómera, epigenetic breytingar, truflun á starfsemi hvatbera, frumuöldrun, þreyta stofnfrumna og breytt millifrumusamskipti [2]. Fjölmargar rannsóknir hafa verið birtar á undanförnum árum um næringu og áhrif hennar á heilsu.cistanche Genghis KhanNokkrar rannsóknir hafa greint frá því að mataræði sem er ríkt af andoxunarefnum og bólgueyðandi getur dregið úr aldurstengdri vitrænni hnignun og hættu á að fá ýmsa taugahrörnunarsjúkdóma.

Curcumin er náttúrulegt fæðupólýfenól sem unnið er úr Curcuma longa Linn með mismunandi líffræðilega og lyfjafræðilega eiginleika, þar á meðal andoxunarefni, ónæmisbælandi, bólgueyðandi, örverueyðandi, hjartaverndandi, taugaverndandi, lifrarverndandi, æxliseyðandi, gigtarhemjandi og andstæðingur. -öldrun [3]. Efnaheiti curcumins er 1,7-bis(4-hýdroxý-3-metoxýfenýl)-hepta-1,6-díen-3.{{ 16}}díón með efnaformúlu C12H20O6; það er myndað af tveimur arómatískum hringjum með metoxý fenólhóp, beygður með línulegri kolefniskeðju, með , -ómettaðri -diketónhluta [4](Mynd 1).

Curcumin, eins og önnur pólýfenól, hefur pleiotropic virkni. Reyndar, vegna getu þess til að hafa samskipti við mörg prótein, getur curcumin framkallað frumuviðbrögð við ytri áreiti. Þar að auki, curcumin upp og downregular mismunandi miRNA og tekur þátt í epigenetic breytingum í frumum [5].

Öldrun er einn af áhættuþáttum sumra tegunda æxla og krabbameinstíðni er hærri hjá þeim eldri samanborið við yngri aldursflokka.

Mismunandi þættir gætu útskýrt tengsl krabbameins og öldrunar: á öldrunarferlinu er aukning á oxunarálagi og DNA skemmdum og frumuöldrun; versnandi hrörnun ónæmisvirkni á sér stað hjá eldri einstaklingum og ónæmissvörun gegn æxlum sem þróast geta brugðist [6].

Cistanche getur gegn öldrun

Í þessari endurskoðun er markmið okkar að skýra eiginleika curcumins gegn öldrun í heilanum með því að virka á mismunandi markprótein, framkalla andoxunar- og bólgueyðandi atburði, móta taugavörn örvera og loks vinna á telomerasa til að stöðva framvindu krabbameins. Ennfremur munum við greina hvernig á að sigrast á sumum takmörkunum á klínískri notkun curcumins sem táknað er með lélegu aðgengi, lágt leysni og stöðugleika sem tengist vatnsfælni uppbyggingu þess með nýstárlegum líftækniaðferðum, svo sem nanóafhendingaraðferðum.

2. Líffræði öldrunarferlisins, einkenni þess og lífmerki

Öldrun er flókið ferli sem er dregið af samspili mismunandi atburða, þar með talið tilviljunarkennd, umhverfisleg, erfðafræðileg og/eða epigenetic truflun á líkamsstarfsemi [7,8]. Öldrun einkennist af skertri lífeðlisfræðilegri starfsemi sem hefur áhrif á flestar lífverur, sem er undirstaða breytinga innan sameindaferla og er einnig dýpri áhættuþáttur fyrir fjölda ótímabæra aldurstengdra sjúkdóma. Þar að auki er öldrun tengd margþættum breytingum sem taka til allra stiga skipulags mannslíkamans. Þetta felur í sér taugahrörnunarsjúkdóma, stoðkerfis-, efnaskipta-, hjarta- og æðasjúkdóma, ónæmiskerfissjúkdóma og krabbamein sem geta aukið viðkvæmni fyrir dauða [1,9,10].

Meðal algengrar öldrunar frumu og sameinda eru einkenni erfðafræðilegrar óstöðugleika, slit á telómerum, breyting á frumumyndun, tap á próteynstri, aflögun næringarefnaskynjunar, truflun á starfsemi hvatbera, öldrun frumna, breytt millifrumusamskipti og hnignun stofnfrumustarfsemi [2,{{2 }}]. Reyndar minnkar endurnýjunar- og viðgerðarmöguleiki margra vefja með aldrinum vegna skertrar getu nokkurra stofnfrumna til að gera við vefi [14]. Þar af leiðandi væri ígræðsla aldraðra blóðmyndandi stofnfrumna ígræðslu í hættu. Þrátt fyrir fyrirliggjandi gögn eru engar óyggjandi sannanir fyrir því hvaða sameinda-, frumu- eða lífeðlisfræðilegar breytingar eru mikilvægustu drifkraftar öldrunarferlisins og/eða hvernig þær hafa áhrif hver á annan [15,16].

Þrátt fyrir núverandi varðveitt einkenni/merki öldrunar geta afleiðingar öldrunar ekki aðeins verið mismunandi eftir einstökum vefjum heldur einnig milli einstaklinga. Þrátt fyrir að hinar ýmsu sameindaorsakir öldrunar með mjög flóknum milliverkunum sem lýst er í bókmenntum, er enn ekki að fullu skilið að skilja grundvallaraðferðir margra ferla.

3. Andoxunarefni hlutverk curcumin

Því hefur verið lýst víða að aukið oxunarálag breytti uppbyggingu og virkni lípíða, próteina og kjarnsýra og stuðlaði þar með að uppsöfnun óvirkra próteina og lípíðperoxunar. Skemmd kjarna- og hvatbera-DNA leiðir sérstaklega til truflunar á starfsemi hvatbera og frumudauða [17,18]. Aftur á móti hraða þessar truflanir ekki aðeins öldrunarferli líkamans heldur stuðla að lokum að þróun margs konar bæði langvinnra og hrörnunarsjúkdóma, svo sem taugahrörnunarsjúkdóma (Alzheimer og Parkinsonsveiki), vitglöp, krabbamein, æðakölkun, offita, sykursýki. , æðasjúkdóma, beinþynningu, efnaskiptaheilkenni og öldrun [19,20].

Reyndar er skaðinn af völdum oxunarálags mikilvægt einkenni öldrunar og er talinn ómissandi þáttur í meinmyndunarferlum margra aldurstengdra sjúkdóma sem og sjúkdómsstöðu [21]. Ennfremur er oxunarálag af völdum ójafnvægis á milli framleiðslu hvarfgjarnra súrefnistegunda (ROS) í frumum og vefjum og getu líffræðilegra kerfa til að afeitra þessar hvarfgjarnar vörur [22]. Mikilvægt er að öldrunarferlið gæti verið leiðrétt með umhverfis-, lyfjafræðilegum og næringarfræðilegum aðferðum [23]. Merkilegt nokk, að rannsaka hlutverk náttúrulegra efna eins og curcumin eða afleiða með mikla andoxunargetu sem vinna gegn oxunarálagi virðist vera áhrifarík fyrirbyggjandi aðgerð gegn sindurefnum tengdri öldrun [24] (tafla 1). Þetta myndi veita augljósa nálgun fyrir hugsanlegar meðferðir sem geta stuðlað að heilbrigðri öldrun.

Mikill fjöldi rannsókna benti á verndandi áhrif curcumins gegn oxunar- og nitrosative streitu í mörgum frumum og dýralíkönum. Þessi áhrif nást með minni magni malondialdehýðs (MDA), próteinkarbónýla, þíóla og nítrótýrósína [25]. Að auki örvaði curcumin virkni súperoxíð dismutasa (SOD) og katalasa, lykil andoxunarensím varnaraðferða gegn sindurefnum sem myndast við efnaskiptaviðbrögð [26]. Hægt er að draga úr oxunarálagi með þremur meginaðferðum: (1) draga úr útsetningu fyrir umhverfisþáttum; (2) draga úr oxunarálagi með því að koma á stöðugleika í hvatberaorkuframleiðslu og skilvirkni; (3) auka magn innrænna og utanaðkomandi andoxunarefna [27]. Líkamleg hreyfing er ein af þessum aðferðum sem vitað er að vinna gegn neikvæðum áhrifum oxunarálags og seinka öldrun. Reyndar, að æfa á miðlungs til kröftugum álagi í að minnsta kosti 5 daga í viku, ásamt réttum lífsstíl, eru mikilvægir þættir til að vinna gegn eiturverkunum og skaðlegum áhrifum oxunarálags á heilsu með því að auka andoxunarefnamagn [28]. Að auki hefur verið greint frá því að hófleg og regluleg hreyfing sé lækningaleg við öldrun og dregur úr hættu á miklum fjölda aldurstengdra sjúkdóma. Þrátt fyrir þessi heilsueflandi áhrif getur ein líkamsþjálfun aukið efnaskipti, oxunarálag, bólgu og vöðvaþreytu strax eftir æfingu [29]. Sýnt hefur verið fram á að næringarefnablöndur gegna öldrun gegn öldrun og neysla þeirra er mjög mælt með sem fyrirbyggjandi andoxunarefni ásamt stöðugri og fullnægjandi hreyfingu [30,31]. Vegna efnafræðilegrar uppbyggingar hefur curcumin reynst frábært hreinsiefni ROS og hvarfgjarnra köfnunarefnistegunda (RNS)[32] og getur dregið úr eða komið í veg fyrir oxunarálag og bólgu af völdum áreynslu, með mótun GSH, katalasa og SOD ensím og hindra ROS-myndandi ensím eins og lípoxýgenasa/sýklóoxýgenasa og xantínhýdrógenasa/oxidasa [31].cistanche líflengingÞetta hefur styrkt sannfæringu okkar um að curcumin sé hið gullna næringarefni sem hefur sannað möguleika til að koma í veg fyrir/fresta upphaf aldurstengdra sjúkdóma [33,34].

Slembiraðaðar samanburðarrannsóknir gerðar Meira en eða jafnt og 4 vikur þar sem kannað var áhrif curcuminuppbótar á lífmerki oxunarálags, þar með talið glútaþíon peroxidasa (GPX) virkni í rauðum blóðkornum, styrk MDA í sermi og SOD virkni hafa sýnt marktæka lækkun á magni MDA í blóðrásinni. og veruleg aukning á SOD virkni. Þessi lækkunaráhrif komu fram við curcumin skammta sem voru stærri en eða jafnir og 600 mg/dag [35].

Mikið magn af sönnunargögnum bendir til þess að oxunarálag stuðli að þróun öldrunar eggjastokka og öldrunartengdra sjúkdóma, þar á meðal styttingu telómera, truflun á starfsemi hvatbera, frumudauða og bólgu. Þetta leiðir til aldurstengdrar frjósemislækkunar hjá mönnum og fjölbreyttum dýrum [36]. Curcumin sýndi verndandi áhrif í eggjastokkum sem tóku þátt í mörgum aðferðum [37]. Sértæk áhrif og aðferðir fólu í sér eftirfarandi aðferðum:(1)að draga úr oxunarskaða á eggjastokkum, auka kjarnaþátt-rauðrót-2-tengdan þáttur 2(Nrf2), hem súrefnisasa-1(HO-1) , SOD og SOD1 stigum á sama tíma og það dregur úr ROS framleiðslu og MDA stigum;(2) minnkar magn kaspasa-3 og -9; og (3) sem bólgueyðandi efni, sem dregur úr magni bólgumerkisins eins og CRP, TNF- og IL-6. Þessar niðurstöður benda til þess að curcumin sem mótandi oxunarálag gæti verið lækningaleg inngrip til að seinka öldrun eggjastokka [37-42].

Eins og fjallað er um hér að ofan tengist öldrun ýmsum breytingum á uppbyggingu líffæra og starfsemi. Þannig er öldrun nýrna margþætt og flókið ferli sem einkennist af mörgum formfræðilegum og virknibreytingum. Þættirnir sem taka þátt í öldrun nýrna eru meðal annars stytting telómera, stöðvun frumuhrings, langvarandi bólga, virkjun renín-angíótensín-aldósterónkerfis, minni andoxunargeta og þróun gauklatrefja. Curcumin sýnir öflug líffræðileg og lyfjafræðileg áhrif á heilsu nýrna [43]. Öldrun er sjálfstæður áhættuþáttur sem eykur líkurnar á að fá hjarta- og æðasjúkdóma sem stafar fyrst og fremst af endurgerð slagæða og þróunar á starfsemi æðaþels [44]. Annar efnilegur möguleiki gegn öldrun curcuminuppbótar var sýndur hjá heilbrigðum miðaldra eldri körlum og konum eftir tíðahvörf. Reyndar hefur 12 vikna gjöf curcumin bætt viðnám slagæðar æðaþelsvirkni með því að auka NO aðgengi og draga úr oxunarálagi í æðum. Þetta bendir til mikilvægs hlutverks curcumins til að viðhalda heilbrigðu æðaþel með öldrun, grundvallarþáttur í forvörnum gegn æðakölkun og slagæðasjúkdómum 45]. Önnur rannsókn veitir viðbótarstuðning við hlutverk curcumins sem tengist öldrun hjá sjúklingum í hættu á hjarta- og æðasjúkdómum með því að lækka sermisþéttni LDL-kólesteróls og þríglýseríða [46]. Að ákvarða langtímaávinning curcumins hjá sjúklingum með hjarta- og æðasjúkdóma eða í hættu á að fá hjarta- og æðasjúkdóma virðist vera efnileg rannsóknarleið. Hraða öldrun sem orsakast af oxunarálagi leiðir til kynbundins munar á langlífi og næmi fyrir aldurstengdri taugahrörnun.cistanche nzÍ fyrri rannsóknum var sýnt fram á að curcumin lengir líftíma ávaxtaflugulíkans (Drosophila melanogaster) með því að auka SOD virkni [47]. Þessar niðurstöður voru staðfestar af öðrum gögnum þar sem curcumin völdum kynsértæk viðbrögð in vivo við oxunarálagi. Þetta felur í sér vernd gegn vetnisperoxíði og breytingum á hegðun Drosophila melanogaster. Þetta getur reitt sig á tjáningu gena og stutt gegn öldrun hlutverki curcumins á kynháðan hátt 48]. Curcumin tilheyrir flokki hormetískra efna sem koma á stöðugleika í Nrf2 og auka tjáningu HO-1. Curcumin kveikir á Nrf2 ferlinu, sem gegnir lykilhlutverki við að virkja andoxunarensím, eins og thioredoxin redúktasa, og Hsp70 sirtuins [49-52]. Ennfremur greindi önnur rannsóknarniðurstaða frá því að curcumin jók virkni nokkurra andoxunarensíma þar á meðal próteinþíól, próteinþíól, GPx og SOD hjá hundum sem fengu curcumin á degi 30 samanborið við viðmiðunarhunda. Auk þess örvaði curcumin neysla andoxunargetu í sermi hunda og minnkaði þar af leiðandi ROS-gildi. Curcumin bætti heilsu dýra, með sérstakri áherslu á örvun andoxunarkerfisins og vísbendingar um bólgueyðandi áhrif. Þetta benti til þess að curcumin hafi jákvæð áhrif á bæði vöxt og heilsu og hægir þar af leiðandi á öldrun [53]. Curcumin viðbót ásamt reglulegri líkamsrækt gæti hugsanlega hægt á öldrun og/eða komið í veg fyrir oxunarálag af völdum aldurstengdra virkni- og byggingarbreytinga og aldurstengdra kvilla. Samanlagt styrkja þessar niðurstöður andoxunarmöguleika curcumins á líffæraheilbrigði í tengslum við öldrun (sjá mynd 2). Frekari rannsóknir eru nauðsynlegar til að afhjúpa nákvæmlega sameindamarkmið og merkjaleiðir sem bera ábyrgð á andoxunaráhrifum curcumins í mismunandi mannfjölda.

4. Bólgueyðandi hlutverk curcumins

Bólga er ein helsta orsök öldrunar, sem oft tengist skertu lækningaferli [54]. Sérstaklega er talið að lágstig bólga stuðlar verulega að öldrunarferlinu og leiðir til ýmissa öldrunartengdra hnignunar á mörgum líffærastarfsemi [55,56]. Sérstaklega athyglisvert, öldrun einkennist af auknu blóðrásarstigi bólgueyðandi miðla, fyrirbæri sem hefur verið nefnt „bólgueyðandi“.

Ennfremur var sýnt fram á að örvera í þörmum og mataræði hafi áhrif á lágstigs bólgu. Nýlegar niðurstöður benda til inngripa í mataræði, þar með talið curcumin viðbót, sem aðferð til að berjast gegn bólgu. Athyglisvert er að aldursmótandi eiginleikar og heilsusamleg áhrif curcumins hafa verið sýnd í mismunandi frumu- og dýralíkönum, þar á meðal C. elegans, Drosophila og músum. Eins og skýrt var fjallað um hér að ofan, reyndist curcumin lengja bæði heilsufarstíma og líftíma, aðallega hindra bólgueyðandi ferilinn NF-kB [57] (tafla 1).

Til viðbótar við vel skjalfestar vísbendingar sem styðja hina fjölmörgu líffræðilegu eiginleika curcumins við að hindra NF-kB merkjaháða bólgu [34,58]. öðrum frekari vísbendingum um að draga úr styrk bólgu hefur verið lýst. Reyndar var sýnt fram á að curcumin mótar öldrunartengda seytingarsvipgerð (SASP), sem einkennir öldrunarfrumur og stuðlar að því að ýta undir bólguna [59,60].

Athyglisvert er að skammtímameðferð á frumum með lágan styrk af curcumin minnkaði magn seyttra bólgueyðandi frumuefna eins og IL-8 í venjulegum ungum frumum [61]. Þar að auki hafa lægri skammtar af curcumin aukið framleiðslu sirtuin, þ.e. NAD-háð deacetylasa, og sirtuin 1 dregið úr bólgu með því að hindra NF-kB boð [62]. Talið er að curcumin beiti áhrifum sínum á skammtaháðan og frumusamhengi á próteinvirkni sem tekur þátt í SASP. Sérstaklega benda vaxandi vísbendingar til þess að endurtekin örvun á meðfædda ónæmissvörun með tímanum [63] leiði til þróunar bólgu. Í þessum aðstæðum getur bæði aukin byrði öldrunarfrumna við öldrun og oförvun átfrumna með tímanum gegnt lykilhlutverki í bólguferlinu.

Nýlegar skýrslur um slembiraðaða samanburðarrannsóknir gerðar frá 2008-2020 hafa sýnt að curcumin var ekki aðeins fær um að stilla andoxunarstöðu heldur einnig til að endurheimta magn, gæði og virkni-efnaskiptastöðu ónæmisfrumna. Þetta styður önnur gögn sem sýna að hluta til bólgueyðandi, ónæmisbælandi og andoxunarvirkni túrmerikþykkni in vitro og in vivo. Greint var frá frekari vísbendingu curcumins við að stilla öldrunartengda bólgu með því að lækka CRP gildi á skammtaháðan hátt í rottum líkani. Þar að auki jukust magn MDA og NO marktækt hjá dýrum sem fengu curcumin [64]. Þetta hefur styrkt trú okkar á að curcumin hægi á öldrunarferlinu með því að bæla aldurstengda bólguvísitölu.

Til viðbótar við hlutverk NF-kB boðleiðarinnar í bólguferlinu, kom í ljós að magn MCP-1 í blóðrásinni eykst með öldrun og er talið hugsanlegt lífmerki fyrir öldrun [65-67]. Athyglisvert er að sýnt hefur verið fram á að bólgueyðandi áhrif curcumins nái yfir hömlun á MCP -1 [33]. Önnur bólgueyðandi áhrif fólu í sér minnkun bólgumiðla eins og COX-2 virkni, lípoxýgenasa, iNOS, MAPK, JAK og hömlun á TNF-a framleiðslu, IL-1,-2, -6,-8 og -12, hamlandi þáttur átfrumnaflutnings (MIF) [66].

Nýleg rannsókn hefur sýnt að curcumin örvaði ekki aðeins andoxunarkerfið og minnkaði oxunarviðbrögð hjá hundum heldur minnkaði einnig fjölda hvítkorna, sem bendir til vægra bólgueyðandi áhrifa hjá hundum sem fengu 30 mg skammt af curcumin/hund/dag [53 ]. Þessar rökstyðja fyrri niðurstöður [67, þar sem fram kom að lömb á brjósti sem fengu curcumin voru með lægri heildarfjölda hvítkorna, daufkyrninga og eitilfrumna. Greint var frá svipuðum áhrifum hjá rottum sem fengu 50 og 400 mg/kg curcumin, sem gefur til kynna ótrúlega batnandi áhrif á heilsu og ónæmissvörun [68]. Þetta bendir á mikilvægi curcumins til að snúa við bólguviðbrögðum og auka frammistöðu ónæmiskerfisins, bæði gegna mikilvægu hlutverki við að bæta heilsu og þar af leiðandi hægja á öldrun (sjá mynd 2).

5. Taugaverndandi hlutverk curcumins

Háþróaður aldur er talinn stór áhættuþáttur fyrir vitræna truflun og taugahrörnunarsjúkdóma. Frumuöldrun örvar seytingu bólgueyðandi cýtókína sem valda langvarandi bólgu óháð virkjun ónæmiskerfisins. Þetta fyrirbæri langvarandi kerfisbólgu sem fylgir öldrun er kallað „bólga“, sem leiðir til dauða og vitsmunalegrar hnignunar [69-73]. Meðal margra eiginleika þess er curcumin einnig þekkt fyrir and-prótein-samsöfnun og taugavarnarvirkni sem bætir horfur á taugabólgusjúkdómum sem við höfum áður fjallað um[4,74](tafla1).

Hins vegar er helsta hindrunin fyrir afhendingu curcumins í heilann blóð-heila hindrunin (BBB) ​​[75]. Hugsanleg klínísk notkun nanó-curcumins er að koma fram og fær um að yfirstíga lækningalegar hindranir ókeypis curcumins og bæta marga öldrunartengda frumu- og líffæratruflun [76].

Öldrun gæti gjörbreytt örveru í þörmum og leitt til skaðlegra breytinga á þörmum-heilaás [77] þar með talið innkirtla-, næringar-, ónæmis- og taugaboð milli þarma og heila í gegnum garnataugakerfið (ENS) og þar af leiðandi til margra miðtaugakerfa ( miðtaugakerfi) truflanir eins og MS, þunglyndi og kvíða [78]. Til viðbótar við þróun ýmissa hrörnunarsjúkdóma, þar á meðal AD, PD, margfeldisrýrnun (MSA), neuromyelitis Optica (NMO) og amyotrophic lateral sclerosis (ALS)[79] þegar við eldumst, gætu þessar truflanir einnig komið af stað óbeint af heilsu. stöðu, vaxandi þörf fyrir lyf eins og bólgueyðandi gigtarlyf, sýklalyf og vannæringu [80,81]. Þar sem þörmum-heila ásinn er tengdur við taugahrörnun, hefur curcumin taugaverndandi áhrif gegn taugahrörnunarsjúkdómum með því að endurheimta þarmahindranir og heilbrigða örveru í þörmum [82].

Rannsókn á áhrifum curcumins á heila sykursjúkra rotta hefur sýnt fram á að curcumin eða curcumin hliðstæða A13 meðferð dró úr bólgu með því að hindra NF-kB p65 kanónískan feril og minnka magn TNF- og Cox-2 í heilaberki rotta með sykursýki. . Curcumin og A13 drógu úr oxunarálagi með því að auka virkni SOD og minnka malondialdehýð MDA stig í heila sykursjúkra rotta [83]. Þessar niðurstöður undirstrika mikilvægi taugaverndaráhrifa curcumins gegn heilaskaða hjá rottum með sykursýki með því að stjórna bæði bólgu og oxunarálagi. Þetta er í samræmi við fyrri niðurstöður þar sem sýnt var fram á að curcumin dregur verulega úr mRNA tjáningu NF-kB og TLR4 og sýndi verndandi áhrif gegn glutamattaugaeitrun í karlkyns albínórottum [84]. Athyglisvert er að önnur rannsókn sem greindi curcumin-miðluð taugaverndandi áhrif á öldrun heilans af völdum D-galaktósa in vitro og in vivo líkön leiddi í ljós öldrunaráhrif með því að stjórna tapi taugafrumna og frumudauða í D-galaktósa völdum heilaöldrun og andoxunarensím. tjáningu. [85].

Ennfremur bætti curcumin lengd taugafrumna og öldrun frumna með því að stilla niður tjáningu p16 og p21 og auka tjáningu andoxunarensíma, þar á meðal SOD-1, GPX-1 og katalasa. Gjöf curcumin bætti vitræna skerðingu og bældi frumudauða í heilaberki með því að minnka tjáningu Bax og poly(ADP-ríbósa)pólýmerasa og auka Bdl-2 tjáningu [86 Í taugahrörnunarsjúkdómum, svo sem AD, PD , ALS, microglia gegna mikilvægu hlutverki með því að framkalla oxunarálag, redoxójafnvægi og taugabólgu. Virkjuð örgljáa eru táknuð með M1 (bólgueyðandi) og M2 (bólgueyðandi) virkum svipgerðum sem byggjast á yfirborðssameindum og frumudrjáningarsniðum. Mismunandi náttúrulegar vörur sýna lækningaeiginleika á microglia og koma í veg fyrir taugahrörnunarsjúkdóma; þau virka með því að hindra skautun á örveru og framleiðslu á bólgumiðlum. Í microglia verkar curcumin á mismunandi sameindamarkmið. Curcumin hindraði LPS-framkallað NF-kB og virkjaprótein-1(AP-1) DNA-bindingar í BV2 örfrumum [87] sem minnkaði bólgumiðla. Peroxisome proliferation-activated receptor- (PPARy) er umritunarþáttur og kjarnaviðtakaprótein sem stjórnar bólguviðbrögðum í míkróglum og stjarnfrumum [88], og þegar það er virkjað bælir PPAR myndun bólgueyðandi frumudrepna og bólguferla með því að binda peroxisome proliferator svörunarþáttur [88]. Curcumin virkjar PPARy sem dregur úr NF-kB cýtókínframleiðslu í músarlíkani af AD, í frumulínum í hippocampal rottum og aðal stjörnufrumum [89]. Þar að auki hefur hópurinn okkar komist að því að curcumin bælir LPS-framkallaða bólgusvörun í örfrumum með því að stjórna niður PI3K/Akt [90,91] og JAK/STAT/SOCS merkjaleiðinni [92]. Að auki framkallar curcumin bólgueyðandi miðlara, eins og HO-1/NRF-2 sem dregur þar af leiðandi úr oxunarálagi og taugabólgu [93]. Curcumin meðferð bætti taugafrumu tap og hrörnun, en hindraði einnig frumuöldrun og oxunarálag með því að auka andoxunarensím tjáningu í RA-framkölluðum SY5Y frumum [94]. Í samræmi við þær niðurstöður sem lýst er hér að ofan, hefur verið sýnt fram á verndandi áhrif curcumins gegn vitrænni skerðingu í líkaninu sykursýki/langvinnri offlæði í heila af völdum vitsmunaskorts. Þar að auki dró curcumin meðferð taugadauða og bældi taugabólgu af völdum örvunar örvunar [95]. Þessi verndandi áhrif fólu í sér mótun kveikjaviðtaka sem tjáðir eru á mergfrumu 2 (TREM2)/TLR4/NF-kB ferli. Curcumin meðferð dró úr hnakkalíkri viðtakapróteini 3(NLRP3) háð pyroptosis. [95]. Þar sem tilkynnt hefur verið um að NLRP3-háð pyroptosis taki þátt í framgangi taugahrörnunarsjúkdóma bendir þessi niðurstaða til þess að curcumin geti verið gagnlegt sem lyfjafræðileg aðferð við taugahrörnunarsjúkdómum. Frekari rannsókna er þörf til að fá betri skilning á efnilegum áhrifum curcumins til að koma í veg fyrir tap á taugafrumum og hnignun vitsmuna sem tengist öldrun [96].

6. Curcumin og Telomerase í heilanum

Oxunarálag af völdum ROS, þekkt sem hugsanlegur þáttur í öldrunarferlinu, verður til vegna skemmda af völdum orkuefnaskipta í hvatberum [97] og leiðir aftur til styttingar telómera.

Telomerasi er til staðar í næstum öllum heilkjörnungalífverum og var fyrst rannsakað í frumdýrum af nóbelsverðlaunahafanum Elizabeth Blackburn, mikilvægi þess fyrir heilsu manna við þróun, öldrun og krabbamein varð fljótt augljóst [98].

Telómerar eru mjög varðveittar endurteknar DNA-raðir staðsettar í lok litninga, sem stjórna frumuafrituninni og stuðla að því að viðhalda litningastöðugleika. Telómerum lækkar um 50-200 basa eftir hverja lotu frumuskiptingar. Þegar telómerið nær mikilvægri lágmarkslengd verða frumurnar öldrunarlausar. Frumurnar sem skiptast á tjá telomerasa, ríbonucleoprotein ensím sem myndar og lengir telómerískt DNA [99].

Manntelómerasi inniheldur tvær undireiningar: manntelómerasa RNA hluti (hTR; einnig þekktur sem) og manntelómerasa bakrita (hTERT).hTR er samsett úr RNA sniðmáti sem er viðbót við 3' yfirhengi telómera [100]. hTERT virkar sem hvataundireiningin sem bætir telómerískum DNA við 3' yfirhengið [101,102].

Tjáningarstig hTERT mRNA er mjög í samræmi við frumu telomerasa virkni [103], sem gefur til kynna að það sé nauðsynlegt fyrir telomerasa virkni. Þess vegna mun það vera gagnlegt að rannsaka gangverkið sem liggur að baki hTERT stjórnun til að nýta telómerasa til krabbameinsgreiningar og meðferðar.

Telomerasi er til staðar í ~90 prósentum krabbameinsfrumna og æxlisvefja, sem sýnir að þeir stuðla að óendanlega fjölgun krabbameinsfrumna [104]. Sýnt var fram á að curcumin hefði hamlandi áhrif á telomerasa og framkallaði styttingu telómera og frumudauða í heilaæxlisfrumum. Curcumin framkallaði vaxtarhömlun og frumuhringstopp við G2/M í medulloblastoma og glioblastoma frumum [105].

Í ýmsum tegundum krabbameina var sýnt fram á að curcumin miðar sértækt á frumur sem tjá telomerasa ensím sem gerir þessar frumur viðkvæmari fyrir curcumin völdum frumueiturhrifum krabbameinsfrumna. Mikilvægt er að ofangreind rannsókn leiddi í ljós að flókin og fjölbreytt virkni curcumins og virkni þess gæti verið háð frumugerðunum sem notaðar eru. Langtímarannsóknir á heilaæxlisfrumum lögðu áherslu á notkun curcumins sem hjálparefni fyrir krabbameinsmeðferð. Telomere stytting knýr nýrnafrumuöldrun og leiðir til öldrunar nýrna.

Khaw og félagar hafa sýnt fram á að curcumin bælir telomerasavirkni í heilaæxlisfrumum sem tengist lækkun á hTERT-gildum. Meðferð með curcumin veldur marktækri telomere styttingu í heilaæxlisfrumum sem bendir til mögulegrar klínískrar notkunar þess sem telomerasahemla og notkun curcumins í viðbótarkrabbameinsmeðferð [105]. Aftur á móti, í venjulegum frumum, bætir curcumin lífvænleika með því að virka á telomerasa þegar frumurnar hafa verið örvaðar með eitruðum sameindum. Rannsókn sem gerð var á SK-N-SH frumum sem fengu A 1-42, curcumin og Curl bætti lífvænleika frumna. Venjulega var hTERT hindrað af A 1-42; stytt telómera gat ekki endurheimt lengdina og þá var nóg af apoptotic frumum. Meðferð með curcumin og Curl gæti tengst A 1-42 og hamlað taugaeitrun; þannig var tjáning hTERT uppstillt, styttri telómera endurheimt lengd og frumum fjölgaði. Uppstjórnun hTERT sást ekki í curcumin eða Curl meðhöndluðum SK-N-SH frumum án A 1-42 meðferð sem leiddi til þeirrar niðurstöðu að curcumin og Cur1 hafi engin áhrif á hTERT uppstjórnun í eðlilegum frumum [106]. Mikilvægt er að verkun curcumins er flókin og mismunandi og virkni þess getur verið háð frumugerðum sem notaðar eru í rannsókninni. Langtímarannsóknir á heilaæxlisfrumum undirstrika notkun curcumins í viðbótarkrabbameinsmeðferð.

7. Nýjar nanóafhendingaraðferðir til að auka lyfjafræðilega virkni curcumins

Til að auka leysni, stöðugleika, aðgengi og virkni curcumins hefur sameiginleg stefna fundist í mismunandi rannsóknum: hjúpun.

Nokkrir rannsóknarhópar sýndu framfarir á hjúpuðu curcumini samanborið við frjálsu sameindirnar. Tveir helstu flokkar nanóbera hafa verið notaðir: tilbúnir og náttúrulegir nanóberar.

Mismunandi gerðir af tilbúnum nanóberum hafa verið þróaðar til að gefa curcumin: lípíð-undirstaða curcumin samsetningar (lípósóm, fast-fljótandi nanóagnir, nanóskipulagðir lípíðberar) og fjölliða-undirstaða curcumin samsetningar (mísellur, fjölliða nanóagnir, fjölliða samtengingar) (til skoðunar sjá [10796] ]).

Vegna auðlegðar verka sem beinast að aðferðum sem nota þessar tilbúnu curcumin samsetningar, munum við draga saman hér að neðan aðeins tvær aðferðir sem notaðar eru fyrir nanó afhendingu þess (Sjá mynd 3).

Fitusóm eru kerfi sem samanstendur af einum eða mörgum tvílögum úr fosfólípíðum sem fanga vatnssæknar, fitusæknar og amfífískar sameindir [108]. Breytingar á þessari hefðbundnu uppbyggingu hafa verið útfærðar, svo sem lípósóm sem innihalda yfirborðslag af pólýetýlen glýkóli, lækningalípósóm sem innihalda myndefni og lípósóm sem innihalda sérstakan markbindil [109]. In vitro leiddi lípósómalkúrkúmín til þéttniháðrar hömlunar á útbreiðslu, framkalla frumudauða og bælingar á hreyfigetu legslímukrabbameinsfrumna [110]. Þar að auki hefur engin sannanleg eituráhrif fundist í sebrafiskalíkaninu og æxli eru bæld niður eftir meðferð með curcumin-hjúpuðum lípósómum [110].

Ennfremur hefur verið sýnt fram á minnkun á truflunum sem sést í taugahrörnunarsjúkdómum með því að nota fastar lípíð curcumin agnir. Bráð meðferð á föstum lípíð curcumin ögnum veitir meiri and-amyloid, bólgueyðandi og taugaverndandi áhrif en ókeypis curcumin í múslíkani af Alzheimerssjúkdómi [11]. Í sama dýralíkani lækkuðu fastar lípíð curcumin agnir amyloid plaques og taugafrumudauða, komu í veg fyrir tap á tannhrygg og varðveittu for- og postsynaptic merki, ásamt bættri hegðunarútkomum að hluta [112]. Micelles eru sjálf-samsetning nanóstærð kvoðuagnir með vatnsfælin kjarna og vatnssækna skel [113]. Sýnt hefur verið fram á að curcumin mísellur eru frábært inndælanlegt vatnsform af curcumini í bláæð; þessi samsetning getur hindrað vöxt ristilkrabbameins með því að hindra æðamyndun og drepa krabbameinsfrumur beint [114].

Ennfremur hefur verið tekið eftir því að curcumin-hlaðnar nanómísellur bældu framgang AD sem dregur úr próteintifi og hamlar amyloidogenesis í gegnum glýkingarferlið vegna curcumin losunar, þannig að koma í veg fyrir myndun og uppsöfnun amyloid fibrills og glýkeringu. Þessi áhrif eru einnig viðvarandi af meiri virkni curcumin-hlaðinna micella vegna niðurbrots þeirra eða vatnsrofs og í kjölfarið losun curcumins sem andoxunarefnis [115]. Í nýlegri rannsókn sem metur samanburðaráhrif hefðbundins curcumins og curcumin nanóagna—liposomal Curcumin (LCC)—á tilraunarottulíkani af Gentamicin völdum eiturverkunum á nýrum, kom fram að LC var skilvirkara. Athyglisvert er að LCC bætti allar breytur oxunarálags: MDA, NO og heildar oxunarálag. Samanlagt sýndi curcumin skammtaháð batnandi áhrif á breytur oxunarálags í plasma/andoxunarefnisgetu, MMP-2 og -9magn, og nýrnastarfsemi breytur í gentamisín-völdum nýrnaeiturhrifamódelinu [116].

Meðal náttúrulegra nanóbera hafa exósóm verið notuð sem skilvirkt lyfjagjafakerfi [117,118]. Exosomes tilheyra utanfrumublöðrufjölskyldunni og losna úr frumum með exocytosis eftir að fjölblöðrulíkamarnir hafa þroskast. Prótein, lípíð og kjarnsýrusamsetning þeirra veitir þeim getu til að miðla frumusamskiptum. Exósóm hafa þann innri eiginleika að vera lífsamrýmanleg og þau valda engum aukaverkunum. Að auki gerir smæð þeirra þeim kleift að fara yfir líffræðilegar hindranir og flýja ónæmiskerfið. Þeir geta bundið vatnsfælnar sameindir, eins og lyf, sem stuðla að flutningi þeirra, aðgengi og upptöku [117]. Reyndar er hægt að vinna með exósóm til að búa til curcumin-hjúpuð exósóm. Tvær aðferðir við óvirka hjúpun eru mögulegar: (i) frumumeðferð með curcumini og einangrun losaðra exósóma (hlaðna exósóma) og (ii) hlaða curcumins í exósómunum (frumað exósóm).

Curcumin er hægt að setja sjálft saman í lípíðhimnu exósómsins með samspili vatnsfælna hala og vatnsfælna lyfja. Innsetningin í lípíð tvílagið tryggði vernd curcumins gegn niðurbroti [119].

Meðferðaráhrif hlaðna curcumin exosomes voru fyrst sýnd í samhengi við bólgu [119]. Innhjúpað curcumin jók leysni, stöðugleika og aðgengi curcumins og jók sendingu curcumins til virkjaðra einfruma. Þar af leiðandi tryggði þetta nýja lyfjagjafakerfi vernd músa gegn LPS. framkallað rotþróalost [119].

Aðrar rannsóknir sýndu fram á jákvæð áhrif exósóma sem myndast við meðferð á mismunandi tegundum frumna með curcumini. Sýnt hefur verið fram á að curcumin ýtti undir seytingu exósóma í líkani af skerðingu kólesteróls innan frumu [120] Reyndar, hlaðin exosomes frá curcumin-meðhöndluðum hvítblæðisfrumum minnkuðu vöxt hvítblæðisfrumna [121] sem og æxlisæðamyndun með því að draga úr flutningi æðaþelsfrumna, tjáningu æðafrumuviðloðunarsameindar-1 og minnkun háræðalíkra mannvirkja [122].

Að sama skapi höfðu exósóm frá kirtilkrabbameinsfrumum í brisi og frá lungnakrabbameini sem ekki var af smáfrumugerð sem var meðhöndluð með curcumini krabbameinseiginleika [123,124]

Exosomes frá æðaþelsfrumum í heila músa sem voru meðhöndlaðir með curcumini jók tjáningu próteina í mótum og bætti gegndræpi æðaþelsfrumna. Gagnleg áhrif þessara exósóma eru einnig vegna getu þeirra til að lækka oxunarálag á æðaþels [125].

Curcumin-hlaðinn exosomes voru gefin í nefið í þremur bólgumiðluðum sjúkdómslíkönum, LPS-völdum heilabólgulíkani, tilrauna sjálfsofnæmisheilabólgu og GL26 heilaæxlislíkani varið gegn LPS-völdum heilabólgu; versnun mýelínfrumnafjölglýkópróteins peptíð-framkallaðrar tilrauna sjálfsofnæmisheilabólgu og hafði verulega seinkað vöxt heilaæxla í GL26 æxlislíkani án sjáanlegra aukaverkana [126]. Ennfremur hefur verið bent á meðferðarmöguleika curcumin-hlaðinna stofnfrumnafósturvísa við endurheimt taugaæða í kjölfar blóðþurrðar-endurflæðisskaða í músum. Meðferð með þessum exósómum olli röð jákvæðra áhrifa, þar á meðal minnkað taugakerfi, rúmmál hjartadreps, bjúg, bólgu og astrogliosis [127].

Exósóm unnin úr curcumin-meðhöndluðum buffalo granulosa frumum léttu LPS-miðlaða bólgu með því að draga úr bólgueyðandi cýtókíntjáningu og endurheimta 17- estradíól framleiðslu [128].

Nýlega hafa exósóm verið hönnuð til að gefa lækningapeptíð og curcumin í lungum í lungum með innöndun [129,130]. Þessi exósóm juku curcumin afhendingu og bólgueyðandi cýtókín í LPS-virkjuðum frumum. Í dýralíkönum af ALI jók þau einnig skilvirkni curcumins, sem dregur úr bólgu í lungum.

Allar rannsóknir benda til þess að hjúpað curcumin geti talist frábært tæki til að meðhöndla mismunandi meinafræði, með því að auka aðgengi og verkun curcumins án aukaverkana.

8. Ályktanir

Uppgötvun nýrra aðferða til að móta öldrun og öldrunartengda sjúkdóma er mikilvægt markmið nútímarannsókna. Að okkar mati er curcumin einn af bestu frambjóðendunum til að ná þessu markmiði með veirueyðandi, veirueyðandi, bólgueyðandi, hitalækkandi og þreytueyðandi eiginleikum. Það er mikilvægt að undirstrika að curcumin er laust við neinar verulegar eiturverkanir í flestum forklínískum sem og klínískum rannsóknum og fáar rannsóknir hafa greint frá neikvæðum áhrifum curcumins. Að auki geta náttúruvörur verið örugg, örugg og áreiðanleg uppspretta til að finna lyf sem bera ábyrgð á að stjórna núverandi heimsfaraldri, og jafnvel þótt ekki hafi enn verið greint frá jákvæðum áhrifum curcumins gegn SARS-CoV-2, hefur curcumin nokkur gagnleg klínísk áhrif sem gætu verið áhrifarík til að stjórna einkennum smitaðs sjúklings með COVID-19. Curcumin getur í raun mótað atburði SARS-CoV-2 frumuinngöngu, afritunar þeirra og sameindafall sem sýnir meinalífeðlisfræðilegar afleiðingar COVID-19. Vegna mikilvægra og heilbrigðra eiginleika þess teljum við að fæðubótarefni með curcumin gæti verið hentug aðferð til að koma í veg fyrir stóran hóp sjúkdóma og bæta lífsgæði.

Í þessari umfjöllun höfum við lýst öldrunarmöguleikum curcumins með sérstöku tilliti til forvarna og meðhöndlunar á heilasjúkdómum, á mismunandi vegu: (1) með því að virka á mismunandi markprótein, (2) með því að örva andoxunarefni og bólgueyðandi. atburðir, (3) með því að stýra taugavörn örvera og (4) með því að virka á telómerasa til að stöðva framvindu krabbameins. Nýju samsetningarnar af curcumin sem fjallað er um í þessari umfjöllun geta hjálpað til við að bæta aðgengi og stöðugleika náttúrulegs efnasambands, aukið möguleika þess gegn öldrun. Þessi síðasti þáttur varðandi öldrunarmátt curcumins getur aukið úrval lyfjafræðilegra notkunar gula pólýfenólsins og verðskuldar frekari rannsóknir in vivo líkan, sem og í klínískum rannsóknum.

Þessi grein er dregin út úr Molecules 2021, 26, 4794. https://doi.org/10.3390/molecules26164794 https://www.mdpi.com/journal/molecules