Krossræða milli mismunandi DNA viðgerðarferla stuðlar að taugahrörnunarsjúkdómum Part 3

5.1. DDR og Autophagy

Óhagkvæm heildarúthreinsun sem gefur til kynna gallaða sjálfsát er einn af algengum eiginleikum NDD. Við meingerð AD hefur bæði verið sýnt fram á skerta nýmyndun sjálfsátsáts og minnkað úthreinsun sjálfsáts hvarfefna [152-154].

Autophagy er ferli sjálfsniðurbrots og endurvinnslu frumna, sem getur hjálpað okkur að fjarlægja öldrun, skemmd og gagnslaus frumulíffæri og prótein. Hins vegar, með hækkandi aldri og slæmum lífsstílsvenjum, minnkar sjálfsát mannslíkamans smám saman, sem getur skaðað heilsu okkar og minni.

Rannsóknir hafa sýnt að það er náið samband á milli sjálfsáfalls og minnis. Minnkun á sjálfsátvirkni mun leiða til uppsöfnunar sorps í heilafrumum og hefur þar með áhrif á eðlileg efnaskipti og boðsendingar í frumum, sem leiðir til minnistaps og vitrænnar skerðingar. Venjulegt sjálfsáfallsferli getur stuðlað að endurnýjun og endurnýjun heilafrumna, viðhaldið heilsu heilafrumna og þannig hjálpað til við að bæta minni og vitræna getu.

Þess vegna verðum við að viðhalda sjálfsát og bæta sjálfsátsstig okkar með góðum lífsvenjum og aðlögun mataræðis. Til dæmis ættum við að forðast óhóflega neyslu á óhollri fæðu eins og háan sykur og mikla fitu og borða meira af ávöxtum og grænmeti, heilkorni og öðrum matvælum sem eru rík af andoxunarefnum og sellulósa, sem getur hjálpað til við að draga úr myndun sindurefna og stuðla að autophagy ferli. Að auki ættum við að viðhalda hóflegri hreyfingu, halda góðu skapi, forðast óhóflega streitu og kvíða o.s.frv., sem mun hjálpa til við að bæta sjálfsát og viðhalda heilbrigðum heila og góðu minni.

Almennt séð er náið samband á milli sjálfsáfalls og minnis, en við getum viðhaldið sjálfsátsstigi okkar með réttum lífsstíl og aðlögun mataræðis, verndað heila okkar og minni og farið í átt að heilbrigðara og jákvæðara lífi. Það má sjá að við þurfum að bæta minnið og Cistanche getur bætt minnið umtalsvert því Cistanche getur líka stjórnað jafnvægi taugaboðefna eins og að auka magn asetýlkólíns og vaxtarþátta sem eru mjög mikilvægir fyrir minni og nám. Að auki getur Cistanche einnig bætt blóðflæði og stuðlað að súrefnisgjöf, sem getur tryggt að heilinn fái næga næringu og orku og þar með bætt heilaþrótt og úthald.

Smelltu á vita bætiefni til að bæta minni

Uppsöfnun -SYN í PD gefur til kynna vanvirkan chaperone-mediated autophagy (CMA), sem er stór þáttur í sjálfsát niðurbrots á -SYN [155].

Stökkbreytingar í mörgum sjálfsátsviðtökum, þar á meðal SQSTM1/p62 [155], OPTN og UBQLN2, hafa verið tengd við meingerð ALS [156-158]. Tengsl milli DDR og sjálfsáfalls sem bein orsök NDD eru ekki enn vel staðfest, þó að bókmenntir bendi til óbeinna tenginga milli DNA viðgerðarvéla og sjálfsáts í gegnum ýmsar, ekki einkaréttar leiðir [159-161].

ATM virkjun getur valdið örvun sjálfsáts í gegnum 50 AMPvirkjaðan próteinkínasa (AMPK) sem svar við ROS [162,163]. Þó að Atm-/- taugafrumur sýni óeðlilega sjálfsát, er ATM sjálft unnið með sjálfsát niðurbrot [164]. Parp1 knockout mýs sem urðu fyrir bráðri hungri sýndu skort á lifrarát, sem gefur til kynna lífeðlisfræðilegt hlutverk PARP1 í sjálfsát af völdum hungurs [165].

Tengslin á milli DDR og sjálfsáts virðast tvíátta, þar sem að slá út BECLIN1, prótein sem tekur þátt í örvun sjálfsáts, minnkaði virkni og magn mikilvægra HR og NHEJpróteina og dró einnig úr myndun DNA-PK flétta [166,167].

Sýnt hefur verið fram á að SQSTM1/p62 stjórnar hlutfallinu milli HR og NHEJ með því að stuðla að síðarnefndu við geislun [168]. CMA stjórnar CHK1 stigum og kemur í veg fyrir offosfórun og óstöðugleika MRN flókins [169]. Þýðingarafurð hins útfjólubláa geislunarviðnámstengda gensins (UVRAG), mikilvægur þátttakandi í upphafi sjálfsáts, eftirlits með DSB viðgerðarvirkni með beinni bindingu við DNA-PK í NHEJ [170].

Athyglisvert er að DNA-skemmdir gætu framkallað hvatvef, sem getur gegnt hlutverki við að vernda frumur gegn DNA-skemmdum af völdum frumudauða [171]. Þrátt fyrir að hann hafi ekki verið kannaður fyrir DDR, sýndi hópurinn okkar nýlega framköllun á endoplasmic streitu (ER streitu) miðlaðri sjálfsát sem lifði af eftir geislun-framkallaða ROS örvun [172].+

5.2. DDR og taugabólgu

Taugabólga er annað algengt fyrirbæri sem tekið er eftir í mismunandi NDD. Talið er að grimmur hringrás virki, sem felur í sér taugabólgu, oxunarálag og taugahrörnun [173,174].

Bólga getur sjálft valdið DNA skemmdum með myndun ROS og hvarfgjarnra köfnunarefnistegunda (RNS). Bólga eykur ekki aðeins stökkbreytandi DNA skemmdir, eins og 8-nítrógúanidín og 8-oxoG, heldur hefur hún einnig neikvæð áhrif á viðgerðargetu DNA með því að hindra mörg mikilvæg DNA viðgerðarensím [175,176].

Frumuppgötvun á hringlaga gúanósín mónófosfat-adenósín mónófosfat (GMP-AMP) synthasa (cGAS) sem frumufrumu DNA skynjara spendýra af Sun o.fl. hefur komið á beinum tengslum milli skemmds DNA og taugabólgu [177].

Við bindingu við frumu-DNA breytir cGAS ATP og GTP í hringlaga GMP-AMP (cGMP), sem binst og virkjar próteinörvunarfrumnafæð interferóngena (STING), sem loks örvar framleiðslu á interferónum af tegund I í gegnum umritunarþættinaNF-kB og IRF3 [178].

Virkjun cGAS-STING hefur sést í nokkrum NDD: í rottalíkani með skort á atm með taugabólgu- og taugahrörnunarsvipgerð, uppsöfnun frumubundins DNA sem leiðir til aukins magns fosfórýleraðs TBK1 (sem bendir til STING virkjunar) sást í ýmsum frumugerðum, þar á meðal microglia [179].

Xu o.fl. sýnt fram á að cGAMP getur bælt AD með því að hækka TREM2 gildi [180]. IniPSC-afleiddar ALS hreyfitaugafrumur sjúklinga, TDP-43 kveiktu á losun mtDNA, sem leiddi til cGAS-STING virkjunar og taugabólgu hefur verið sýnt [181].

Greint hefur verið frá örvun IL6 sem svar við frumulausu mtDNA í blóðrás í sermi Parkinsons sjúklinga [182]. Þess vegna kemur cGAS-STING-miðluð bólga fram sem annað algengt einkenni NDD.

Í stuttu máli geta einstök DDR prótein verið þátttakandi í fleiri en einum NDD (Mynd 2) og geta framkallað taugahrörnunareiginleika í gegnum samspil þeirra við ýmsa frumuferli (Mynd 3).

6. Fyrirmyndarkerfi til að rannsaka NDD og meðferðarfræði

Þrátt fyrir að heilavefur eftir slátrun sé gagnlegur til að kortleggja meiriháttar byggingar- eða sameindamun á DDR merkjum á seinni stigum NDD, hefur það takmarkað vald til að útskýra sjúkdómsferli.

Þannig eru dýralíkön áfram nauðsynleg verkfæri til að rannsaka aðferðirnar sem knýja fram taugahrörnun í lífshlaupssjónarmiði. Úrval rannsókna sem tengja DDR við NDD þar sem notuð eru ýmis líkankerfi sem fjallað er um hér að ofan eða benda á viðeigandi líkön til að rannsaka þessa víxltölu er tekin saman í töflu 1.

Eins og augljóst er af ofangreindri umfjöllun eru nagdýr áfram þau fyrirmyndardýr sem eru mest notuð. Fyrir AD, til dæmis, eru meira en tvö hundruð mismunandi nagdýralíkön (https://www.alzforum.org/research-models/search (sótt 19. febrúar 2021)).

Hins vegar, ekkert líkan rifjar upp allar kardinal svipgerðir sem sjást í sjúkdómum í mönnum, sem sýnir þörfina fyrir betri líkön til að fyrirmynda mannlega NDD.

Hryggleysingjadýr eru tiltölulega ódýr í viðhaldi og hafa stuttan líftíma og æxlunarferil. Þessir eiginleikar gera líkön sem ekki eru hryggdýr hæf fyrir lyfja- og erfðaskimun.

Þráðormurinn Caenorhabditis elegans (C. elegans) er dæmi um dýr sem gerir gagnsæja líkama þess kleift að fylgjast með taugahrörnun in vivo. Til eru manngerð dýralíkön þar sem erfðabreytt dýr tjá manna -SYN [187.188], A 1–42, TAU [189.190 ], TDP-43 og SOD1 [191–193].

Tilvist hegðunarmælinga gerir það mögulegt að rannsaka lífvænleika og virkni einstakra tauga á náttúrulegu lífsferli. Þess vegna bjóða einföld dýr frábær tækifæri til að rannsaka samsett áhrif erfða- og umhverfisáhættuþátta í tengslum við öldrun, mikilvægasti áhættuþátturinn fyrir NDD.

Varðandi framlag DDR hefur C. elegans minni offramboð á DNA viðgerðargenum, sem gerir það að frábæru tæki til að skilgreina hvort og hvernig DNA viðgerðarprótein hafa áhrif á taugahrörnun. Takmörkun á C. elegans er að það er ekki með heila. Því er þörf á hryggdýralíkönum. Af þeim er Danio rerio (D. rerio) sífellt vinsælli þar sem hann hefur æðakerfi og heila aðskilinn með blóð-heila hindrun [194–196].

Þróun iPSC tækni manna hefur opnað dyrnar fyrir líkan flókinna heilasjúkdóma. Staðfestar samskiptareglur eru tiltækar til að búa til ýmsar heilafrumugerðir úr iPSC-frumum frá sjúklingum í tvívíðum (2D) einlaga ræktun og nota þær í líkan AD [197,198], ALS [199-201] og PD [202,203].

Möguleikinn á að kynna erfðabreytingar í iPSCs (td í gegnum CRISPR/CAS9) eykur enn frekar möguleika þessara frumna til að rannsaka sérstakt hlutverk einstakra gena. Að auki er hægt að rannsaka hlutverk annarra heilafrumutegunda (þar á meðal glial frumur, einnig unnar úr iPSCs) í nýlega þróuðum samræktunarkerfum [204].

Samt sem áður rifja tvívíddarræktunarkerfin ekki upp margbreytileika heilans og svipgerðir eins og utanfrumu próteinsamsöfnun er erfitt að fylgjast með. Þannig eru 2D iPSCs ekki ákjósanlegasti kosturinn til að búa til NDD.

Sjálfsskipulag fósturvísa frá iPSCs, svokölluð 3D-líffæralíkön, getur gert okkur kleift að rannsaka frumuþroska og millifrumusamskipti innan þrívíddar mannsheila örumhverfis [205].

Framfarir í þrívíddarræktunarkerfum hafa leitt til myndunar margra heilafrumutegunda og sérstakra heilasvæða í þessum lífrænum (mini-heila) [206]. Framheila heilaberkislíffæri, miðheilalífrænar og hreyfitaugafrumukúlur unnar úr AD og HD, PD , og ALS sjúklinga iPSCs, í sömu röð, geta sýnt svipgerðir kardinaltissue og geta því verið mjög gagnlegar til að skilja þessar flóknu NDDs (Mynd 4) [207-213].

Mynd 4. Möguleiki 2D iPSCs og 3D-organoids til að móta NDDs. Húðtrefjablöðrur úr NDD sjúklingum geta endurforritað í iPSCs. Hægt er að aðgreina þessar iPSCs í ýmsar heilafrumugerðir, þar á meðal mismunandi taugafrumugerðir, örverur osfrv.

iPSC-afleidd 3D-lífræn efni innihalda flestar heilafrumugerðir (nema microglia og æðakerfi, sem hægt er að rækta í sameiningu með 3D-lífrænum) og geta sýnt helstu svipgerðir sjúkdóma. Ýmis notkun þessara líkanakerfa hefur einnig verið sýnd. Búið til með BioRender.com.

7. Ályktanir

Til að draga saman kemur bæði andoxunarvörn og DNA viðgerð í veg fyrir uppsöfnun DNA skemmda og vinnur þar með gegn þróun NDD. Eitt dæmi um andoxunarvörn er hreinsiefni súperoxíð dismutasa1 (SOD1) sem verndar taugafrumur gegn amyloid (A) miðlaðri taugaeiturhrifum [214]. Bæði oftjáning á villigerð SOD1 og stökkbreytingum í SOD1 eru tengd nokkrum aldurstengdum NDDs [11,215,216].

Nokkrar klínískar rannsóknir beinast að villigerð SOD1 eða stökkbreyttu SOD1 til að koma í veg fyrir samloðun og misfellingu í NDD, og ​​andsense fákimur er nú í III. stigs klínískri rannsókn (NCT02623699).

Lítil sameind, Arimoclomol, sem stuðlar að rétta samfellingu SOD1 í endoplasmic reticulum (ER) [11], er í III. stigs rannsókn (NCT03491462). Hvort sem miðar að DNA viðgerð eða DDR getur þróast í meðferðarmöguleika gegn NDD. skýrt.

Hins vegar er tilkoma PARP1 virkjunar með SSB algeng niðurstaða í NDD og framboð PARP1 hemla benda til þess að þetta gæti verið leið til að sækjast eftir. Hins vegar, beint að miða á PARP1, fylgir hætta á skaðlegum áhrifum á aðrar frumur og vefjakerfi. Ein afleiðing af ofvirkjun PARP1 er eyðing á frumu NAD+, sem er hvarfefni PARP1.

Í fyrri vinnu okkar sýndum við að það að auka NAD+ stig er efnileg stefna til að örva DNA viðgerðir og koma í veg fyrir taugahrörnun í sjaldgæfum DNA viðgerðarsjúkdómum [140,146,184]. Til að kanna frekar lækningamöguleika DDR er hægt að nota tegundarannsóknir þar sem mismunandi líkanakerfi eru sameinuð til að rifja upp mismunandi þætti þessara flóknu sjúkdóma.

iPSC-afleidd 3D-lífræn líkön koma fram sem efnileg líkankerfi sem geta fanga flókið DDR og krosstalningu þess við önnur frumuferli sem eru mikilvæg til að viðhalda taugaheilsu.

Framlög höfunda: Hugmyndafræði, HN og KS; aðferðafræði, SG; hugbúnaður, PY, TS og K.S.; staðfesting, SG, PY, TS, HN og KS; formleg greining, SG; rannsókn, SG; auðlindir,HN og KS; gagnaöflun, SG, PY, TS og KS; að skrifa frumdrög að undirbúningi, SG, PY,TS, HN og KS; ritrýni og ritstjórn, SG, PY, TS, HN og KS; visualization, SG, HN og KS; eftirlit, HN og KS; verkefnastjórn, SG, HN og KS; fundingacquisition, HN Allir höfundar hafa lesið og samþykkt útgáfu af handritinu.

Fjármögnun: Þessi rannsókn var styrkt af Heilbrigðiseftirliti Suðausturlands (Verkefni nr. 279922 og 2017029) og Norska rannsóknarráðinu (styrkur nr. 302483).

Yfirlýsing endurskoðunarnefndar stofnana: Á ekki við.

Yfirlýsing um upplýst samþykki: Á ekki við.

Yfirlýsing um framboð gagna: Engin ný gögn voru búin til eða greind í þessari rannsókn. Gagnamiðlun á ekki við um þessa grein.

Þakkir: Við þökkum Ellen Tenstad @ScienceShaped, Carina Knudson og FranciscoJosé Naranjo Galindo fyrir aðstoð við grafískar myndskreytingar og Evandro Fei Fang, Diana L. Bordin og Lisu Lirussi fyrir gagnrýninn lestur á handritinu.

SG og PY voru styrkt með styrk frá Heilbrigðiseftirliti Suðurlands (Verkefni nr. 279922 og 2017029) og TSG var styrkt með styrk frá norska rannsóknaráðinu (styrkur nr. 302483).

Hagsmunaárekstrar: Við staðfestum að allir höfundar hafa enga hagsmunaárekstra gagnvart þessu handriti.

Heimildir

1. Delaney, S.; Jarem, DA; Volle, CB; Yennie, CJ Efnafræðilegar og líffræðilegar afleiðingar oxunarskemmda gúaníns í DNA.Free Radic. Res. 2012, 46, 420–441. [Krossvísun]

2. Sheng, Z.; Oka, S.; Tsuchimoto, D.; Abolhassani, N.; Nomaru, H.; Sakumi, K.; Yamada, H.; Nakabeppu, Y. 8-Oxógúanín veldur taugahrörnun við MUTYH-miðlaða DNA-basaúrskurðarviðgerð. J. Clin. Rannsaka. 2012, 122, 4344–4361. [Krossvísun]

3. Krokan, HE; Drablos, F.; Slupphaug, G. Uracil í DNA-tilkomu, afleiðingum og viðgerð. Oncogene 2002, 21, 8935–8948.[CrossRef]

4. Lindahl, T.; Nyberg, B. Hraði hreinsunar á innfæddri deoxýríbónsýru. Lífefnafræði 1972, 11, 3610–3618. [Krossvísun]

5. Chin-Chan, M.; Navarro-Yepes, J.; Quintanilla-Vega, B. Umhverfismengun sem áhættuþættir fyrir taugahrörnunarsjúkdóma: Alzheimer og Parkinsons sjúkdóma. Framan. Cell Neurosci. 2015, 9, 124. [Krossvísun]

6. Ramachandiran, S.; Hansen, JM; Jones, DP; Richardson, JR; Miller, GW Mismunandi aðferðir paraquats, MPP+, andrótenóns eiturverkana: Oxun þíóredoxíns og kaspasa-3 virkjunar. Toxicol. Sci. 2007, 95, 163–171. [Krossvísun]

7. Hou, Y.; Dan, X.; Babbar, M.; Wei, Y.; Hasselbalch, SG; Croteau, DL; Bohr, VA Öldrun sem áhættuþáttur fyrir taugahrörnunarsjúkdóm. Nat. Séra Neurol. 2019, 15, 565–581. [CrossRef] [PubMed]

8. Wyss-Coray, T. Öldrun, taugahrörnun og endurnýjun heila. Náttúra 2016, 539, 180–186. [CrossRef] [PubMed]

9. Lopez-Otin, C.; Blasco, MA; Partridge, L.; Serrano, M.; Kroemer, G. Einkenni öldrunar. Cell 2013, 153, 1194–1217. [CrossRef][PubMed]

10. Fang, EF; Scheibye-Knudsen, M.; Chua, KF; Mattson, þingmaður; Croteau, DL; Bohr, VA Kjarnaskemmdir á DNA sem gefa til kynna tomitochondria við öldrun. Nat. Séra Mol. Cell Biol. 2016, 17, 308–321. [Krossvísun]

11. Trist, BG; Davis, KM; Cottam, V.; Genoud, S.; Ortega, R.; Roudeau, S.; Carmona, A.; De Silva, K.; Wasinger, V.; Lewis, SJG; o.fl. Amyotrophic lateral sclerosis-eins ofuroxíð dismutasa 1 próteinkvilla tengist tapi á taugafrumum í heila Parkinsonsveiki. Acta Neuropatól. 2017, 134, 113–127. [Krossvísun]

12. Rulten, SL; Caldecott, KW DNA strengjabrot viðgerð og taugahrörnun. DNA Repair 2013, 12, 558–567. [Krossvísun]

For more information:1950477648nn@gmail.com