Krossræða milli mismunandi DNA viðgerðarferla stuðlar að taugahrörnunarsjúkdómum Part 2

3.2. Parkinsonsveiki

Parkinsonsveiki (PD) er næst algengasti taugahrörnunarsjúkdómurinn, sem hefur áhrif á 1% íbúa yfir 60 ára um allan heim. Sjúkdómurinn einkennist af ósamhverfum hægagangi, stífni, skjálfta í hvíld og óstöðugleika í líkamsstöðu.

Parkinsonsveiki er algengur taugasjúkdómur sem einkennist af hreyfitruflunum og skjálfta. Hins vegar, eftir því sem sjúkdómurinn þróast, geta vitræna hæfileikar og minni sjúklinga einnig haft áhrif. Þrátt fyrir að þessi vandamál kunni að gera sjúklingum lífið erfiðara getur jákvætt viðhorf og rétt meðferð linað ástandið og bætt lífsgæði sjúklinga.

Þó Parkinsonsveiki hafi áhrif á minni og námsgetu sjúklinga er ekki þar með sagt að þeir geti ekki viðhaldið og bætt minnið. Rannsóknir hafa sýnt að fólk með Parkinsonsveiki getur bætt minni sitt með því að nota nokkrar gagnlegar aðferðir og aðferðir.

Til dæmis geta sjúklingar bætt minni sitt með vísvitandi þjálfun. Þetta felur í sér að halda reglulegri dagskrá, stunda minnisþjálfun og hafa samskipti við aðra til að auka félagsleg net. Að auki geta sjúklingar einnig notað nokkur minnishjálp eins og dagatöl, minnisblöð eða vekjaraklukkur til að hjálpa þeim að muna mikilvæga hluti.

Til viðbótar við þessar aðferðir geta sumar heilbrigðar lífsstílsvenjur hjálpað sjúklingum að bæta vitræna hæfileika sína og minni. Til dæmis að fá nægan svefn, borða hollt mataræði, hreyfa sig hóflega og forðast óhóflega notkun raftækja.

Mikilvægast er að fólk með Parkinsonsveiki verður að viðhalda bjartsýni. Þeir ættu að leita sér aðstoðar og stuðnings, þar á meðal fjölskyldu, vina og lækna. Með jákvæðu viðhorfi og réttri nálgun getur fólk með Parkinsonsveiki haldið áfram að vera jákvætt og lifað innihaldsríkara lífi. Það má sjá að við þurfum að bæta minni og Cistanche getur bætt minnið verulega vegna þess að Cistanche hefur andoxunar-, bólgueyðandi og öldrunaráhrif, sem geta hjálpað til við að draga úr oxunar- og bólguviðbrögðum í heilanum og vernda þannig heilsu heilans. taugakerfi. Að auki getur Cistanche einnig stuðlað að vexti og viðgerð taugafrumna og þar með aukið tengsl og virkni tauganeta. Þessi áhrif geta hjálpað til við að bæta minni, námsgetu og hugsunarhraða og geta einnig komið í veg fyrir vitsmunalegan truflun og taugahrörnunarsjúkdóma.

Smelltu vita leiðir til að bæta heilastarfsemi

Meinafræðilegir eiginleikar PD eru meðal annars stigvaxandi tap á dópamínvirkum taugafrumum í pars compacta of substantia nigra (SN), -synuclein (-SYN) samloðun og Lewy líkamsmyndun á miðheilasvæðinu. Eins og AD er PD fjölþættur sjúkdómur sem orsakast af bæði umhverfis- og erfðaþáttum. Fjölskyldusjúkdómur tengist stökkbreytingum í LRRK2, PARK7, PINK1 eða SNCA [81,82].

Þar sem oxunarálag og truflun á starfsemi hvatbera eru áberandi einkenni í PD, hefur verið lögð áhersla á að rannsaka taugaverndandi eiginleika DNAviðgerðar hvatbera.

Reyndar bentu nýleg erfðafræðileg gögn til þess að á ferlisstigi gætu afbrigði af genum sem taka þátt í viðhaldi mtDNA verið auðgað hjá PD sjúklingum [83]. Hlutverk kjarnaDNA viðgerðar er ekki eins vel þekkt, en hækkuð magn af 8-oxoG, SSBs og DSBs hefur fundist bæði í PD eftir mortem heila manna og í PD líkönum hjá rottum [84–86].

Mýs sem voru arfblendnar fyrir eyðingu í NER geninu Ercc1, sem aðeins virkar í kjarna DNA viðgerð, höfðu aukið magn fosfórýleraðs -SYN, H2AX brennipunkta í striatum og þróaði alvarlega PD-líka meinafræði eftir MPTP gjöf [87].

Þessar niðurstöður styðja að kjarna-DNA viðgerðarvélin gegnir hlutverki í PD meinafræði, en vélbúnaðurinn sem um ræðir er enn ófundinn. BER DNA glýkósýlasarnir OGG1, MTH,1 og MUTY1 eru mjög tjáðir í SN og tengdum dópamínvirkum taugafrumum í PD heila [88-90]. Stöðugt sýndu Ogg1 útsláttarmýs hegðunargalla og hækkuð 8-oxoG gildi [90,91].

Bent er á beina, virka tengingu á milli PD næmni gena og BER út frá athuguninni að Parkinubiquitinates Apurinic/apyrimidinic endonuclease 1 (APE1) undir streitu. Þar að auki, stökkbreytingar í PRKN afnema APE1 ubiquitination, sem leiðir til ofvirkjunar APE1 og leiðir til myndun SSBs [92]. Hækkuð magn AP staða fundust í mtDNAin nigra l dópamínvirkum taugafrumum frá PD sjúklingum [93].

Talið hefur verið að fjölbreytni í APE1 og OGG1 auki hættuna á PD [94,95], en engin einstök einkirnisfjölbreytni (SNP) í BER genum er stöðugt að finna í tengslum við PD áhættu í hópum [96,97].

Hins vegar, hækkað magn sjúklegrar -SYN tengdist auknu PARP1 gildi og PARýleringu í heila og heila- og mænuvökva PD-sjúklinga, sem styður virkjun frumuviðbragða við SSBs.

Athyglisvert er að kjarna -SYN getur bundið DNA og DDR prótein [98] og sýnt hefur verið fram á að aukin PARýlering stuðlar að sjúklegum -SYN samsöfnun [99].

Samanlagt eru vísbendingar um beina virknitengingu milli DDR og -SYN að koma fram, sem bendir til hugsanlegs hlutverks kjarnaDDR í próteitrun í PD.

3.3. Amyotrophic Lateral sclerosis

Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) er hrörnandi hreyfitaugasjúkdómur sem byrjar hjá fullorðnum og hefur áhrif á hreyfiberki, heilastofn og mænu, sem leiðir til versnandi lömun og að lokum dauða [100].

ALS er fyrst og fremst talinn óreglulegur sjúkdómur en um 10% tilfella ALS eru ættgeng [101]. Meira en 40 gen eru nú tengd við ALS og meirihluti tilfella, bæði ættgengt (fALS) og óreglubundið ALS (sALS), stafar af stökkbreytingum í fjórum genum: C9ORF72, SOD1, TARDBP og FUS/TLS [102,103].

Fyrir meira en 30 árum var tilgáta sem bendir til uppsöfnunar óeðlilegs DNA sem aðalafbrigðileiki í ALS sett fram [104]. Þetta hefur síðar verið rökstutt með mörgum rannsóknum sem sýna AP staði, DNA SSB og 8-oxoG uppsöfnun í sjúkum hreyfitaugum úr mönnum [105.106], sem styðja enn frekar að gallað DDR tengist ALS.

Gallar í SOD1, fyrsta auðkenndu ALS geninu, sem virkar sem hreinsiefni gegn sindurefnum, tengja oxunarskemmdir við ALS [107]. Sýnt hefur verið fram á virkjun nokkurra lykilpróteina sem virka við að skynja DNA skemmdir, td ATM, í ALS hreyfitaugum manna með SOD1 stökkbreytingum, sem bendir til uppsöfnunar DNA skemmda í SOD1 skorttaugum [105].

Heild exóm raðgreining leiddi í ljós NIMA-tengt kínasa 1 (NEK1) sem annað ALS-tengt gen. NEK1 virkar í frumuhringstöðvaeftirliti [108] og stuðlar að DDR óháð ATM og ATR [109]. Fjölhæfar stofnfrumur af mönnum (iPSCs) og aðgreindar hreyfitaugafrumur sem bera NEK1 stökkbreytingar sýna vanstjórnun á DDR vélinni og aukinn DNA skaða [110].

APE1 og OGG1 eru uppstýrðir í ALS heila [111] og mænu hreyfitaugafrumum SOD1 erfðabreyttum músum, í sömu röð, sem bendir til aukinnar DNA oxunarbasaskemmda [112].

Vanmetýleringu á APE1 og OGG1 verkefnissvæðum hefur nýlega verið lýst í ALS [105]. Höfundarnir veltu því fyrir sér að ofmetýlering gæti táknað jöfnun uppstjórnun þessara BER gena í viðkvæmum ALS taugafrumum til að takast á við oxunarálag. Athyglisvert er að tvö RNA/DNA bindandi prótein sem kóðuð eru af ALS sjúkdómsvaldandi genum, TARDBP og FUS/TLS, virka í DNA skaðasvörun.

Mitra o.fl. sýndi DSB uppsöfnun og minnkaða nýliðun XRCC4-XLFDNA ligasa 4 (LIG4) flókins á DSB stöðum, sem benti þannig til veiklaðrar NHEJ í TDP-43(kóðuð af TARDBP) tæmdum hreyfitaugafrumum.

Ennfremur sýndu höfundarnir fram á að TDP-43 virkar sem vinnupallur, sem auðveldar ráðningu XRCC4/LIG4 flókanna í DSB [113]. Nýlegar rannsóknir leiddu í ljós að FUS er ráðinn til DSB og hefur bein samskipti við PARP1 [114,115].

Þar að auki stuðlar samspilið milli FUS og Histon deacetylase1 (HDAC1) NHEJ [116,117]. Þýðingarkerfi sem ekki er kanónískt leiðir til framleiðslu á fimm tvípeptíð endurteknum próteinum (DPR) úr hexanucleotide endurteknu stækkuðu C9ORF72 geninu.

Nýleg rannsókn gaf til kynna að meðal hinna fimm DPR eru prólínarginín (PR), glýsín-arginín (GR) og glýsín-alanín (GA) taugaeitrandi og dregur úr skilvirkni NHEJ, einstrengs glæðingar og örverufræðilegrar tengingar. (MMEJ) [118].

Stöðugt sást aukið magn nokkurra DDR merkja (H2AX,fosfórýlerað ATM, klofið PARP1 og 53BP1) í mænuhreyfingum hjá C9ORF72 ALS sjúklingum [119].

Samanlagt benda þessar rannsóknir til þess að nokkrir DNA viðgerðarferlar séu tengdir NDD meingerð; Hins vegar eru nákvæmar sameindaaðferðir sem viðbrögð við erfðafræðilegri streitu stuðla að taugahrörnun enn óljósar.

4. Krossspjall milli DDR og aldurstengdra taugahrörnunarsjúkdóma

Af ofangreindu er ljóst að skert DDR getur stuðlað beint eða óbeint til ýmissa NDD. Þar að auki geta einstök DDR prótein tekið þátt í fleiri en einu NDD (mynd 2). Tilkynnt er um stjórnleysi, truflun eða óvirkjun á ATM í AD og PD.

Með því að nota flugulíkan, Petersen o.fl. sýndi að jafnvel lítilsháttar minnkun á virkni ATM kínasa olli taugahrörnunareiginleikum [120]. Sýnt hefur verið fram á minnkuð ATM stig og virkni í taugafrumum í hippocampal og frontal heilaberki í AD heila sem og í AD erfðabreyttum músum [72].

Einnig var greint frá vanstjórnun á ATM merkjum í HD þar sem, öfugt við AD eða AT, var aukin eða viðvarandi virkjun ATM merkja í tengslum við versnun sjúkdóms [121,122].

Í PD líkani fyrir nagdýr leiddi -synucleinopathy til uppstjórnunar á H2AX, 53BP1 og fosfórun ATM í taugafrumum [87,123], sem bendir til þess að DSB gæti stuðlað að DA taugahrörnun í öldruðum heila.

DSB viðgerðarpróteinið BRCA1 hafði áhrif á vitræna virkni í erfðabreyttum amyloid forveraprótíni (hAPP) AD músum, þar sem RNA-miðluð niðurbrot með litlum hárnálum fylgdi minnkun á minni og námsgetu [73].

Í AD-heilum eftir slátrun fylgdi vanmetýlering á BRCA1 verkefnissvæðinu uppstýringu tjáningar og frumumisstaðsetningar BRCA1 [124].

Í AD var tjáning BRCA1 aukin, hugsanlega sem afleiðing af oxandi DNA skemmdum sem safnaðist upp vegna A-framkallaðrar ROS myndunar [125]. Hins vegar, í þessu tilviki, þýddi uppstýring BRCA1 ekki til aukinnar DDR getu vegna þess að BRCA1 var áfram óvirkur og sameinað TAU á mjög óleysanlegu formi, sem gerir það ófáanlegt fyrir DNA viðgerðir [124,126-128].

Þess vegna leiðir aukin tjáning ekki alltaf til aukinnar viðgerðargetu, en lagt er til að BRCA1 geti virkað með tvíþættum kerfi í AD: á meðan það getur valdið óeðlilegri ubiquitination og undirfrumudreifingu presenilíns 1 (PS1) og þar með haft áhrif á A vinnslu, getur einnig framkallað pro-apoptotic merkjaboð [128].

Þess vegna, einnig í AD, benda vísbendingar sem koma fram um beina virka tengingu milli DDR og miðlægra sjúkdómsvaldandi þátta. Hvort þetta er einnig raunin í ALS á eftir að ákvarða, en umritasnið sýnir að BRCA1 er mjög tjáð í örverum ALS sjúklinga í mönnum [129].

Mýs sem skortir NHEJ viðgerðarensím LIG4 og XRCC4 ásamt Ku70 og Ku80 sýna apoptosis eftir mítósu taugafrumum [130].

Greint hefur verið frá óeðlilegri tjáningu á DNA-PK í AD. Minni NHEJ virkni í taugafrumum í heilaberki og útdrætti úr AD heila var rakið til lægra próteinamagns DNA-PK og stjórnunareiningarinnar Ku80 [131,132]. A sameindir hamla DNA-PK virkni í taugavaxtarþáttar aðgreindum PC12 frumum með því að draga úr tjáningu DNA-PKcs á ROS-háðan hátt [133].

A getur farið inn í kjarna PC12 frumna og stjórnað tjáningu DNA-PKcs með kerfi óháð oxunarálagi, sem gefur til kynna að A sjálft geti dregið úr DNA-PKcs virkni og þar með dregið úr NHEJ getu.

Eins og nefnt er hér að ofan leiðir DNA-PK skortur einnig til SMA [55]. PARP1 er virkjað af SSB til að mynda fjöl-ADP ríbósa (PAR) fjölliður á skemmda staðnum [134-139].

Grunnvirk PARP1 virkjun getur tæmt innanfrumu NAD+ stig, sem getur haft áhrif á hvatbera jafnvægi, ROS framleiðslu, DNA viðgerð og frumudauða [140-142]. Fylgni milli PARP1 virkjunar og AD hefur verið sýnt í AD-mannheila og AD músalíkönum [143-146]. Að auki hefur verið sýnt fram á að MPTP-meðhöndlaðar mýs sýna PARP1 virkjun [147].

Vélræn tengsl milli PARP1 virkjunar og taugahrörnunar voru studd af Parp1 - / - músum sem voru ónæmar fyrir eituráhrifum MPTP [147]. Hjá ALS sjúklingum var greint frá PARP1-miðluðum, kaspasa-óháðum, forrituðum frumudauða hreyfitaugafruma í gegnum parthanatos í mænu [148–150]. Þannig kemur PARP1 fram sem eitt af miðlægu DDR próteinum sem taka þátt í flestum NDD (Mynd 2).

Fyrirliggjandi vísbendingar benda til þess að PARP1-miðluð AD og PD meinafræði gæti stafað af nokkrum frumuferlum: (i) líforkuskorti með NAD+ eyðingu; (ii) virkjun frumudauða með samskiptum við æxlisbælandi og frumudauðaætt eins og TP53 og BCL2 ; (iii) framkalla parthanatos; og (iv) endurritun umritunar með mótun umritunarþátta [145].

Orsakahlutverk fyrir PARP1 virkjun í NDD meinmyndun er enn frekar rökstutt með rannsóknum þar sem PARP1 hömlun og NAD +-aukning kom í veg fyrir hrörnun taugafruma í PD dýralíkönum [99,151]. Byggt á þessu var stungið upp á nikótínamíð ríbósíð viðbót sem möguleg meðferðaríhlutun fyrir NDD [151].

5. Krosstal milli DDR og annarra frumuferla sem vitað er að truflar í NDD

Af ofangreindu er ljóst að gallar í DNA viðgerðarpróteinum geta stuðlað að upphaf og framvindu fleiri en eins NDD. Í þessum hluta munum við lýsa sumum sameiningaraðferðum sem sjást í ýmsum NDD og munum veita sönnunargögn fyrir víxltölu þeirra við DDR vélina (Mynd 3).

Mynd 3. Krosstal milli mismunandi frumukerfis sem taka þátt í ýmsum NDD. Myndin sýnir víxlun á milli DDR og annarra frumuferla sem vitað er að truflast í ýmsum NDD. Búið til af Ellen Tenstad @ScienceShaped.

For more information:195477648nn@gmail.com