Áhrif COVID-19 á nýrun

Tengiliður:ali.ma@wecistanche.com

K. Amann1 o.fl

Ágrip Burtséð frá lungnasjúkdómum,bráðum nýrnaskaða(AKI) er einn af algengustu og alvarlegustu fylgikvillum líffæra í alvarlegum kransæðasjúkdómi 2019 (COVID-19). SARS-CoV-2 veiran hefur fundist í nýrnavef. Sjúklingar með langvinnanýrusjúkdómur (CKD) fyrir og við skilun og sérstaklega nýrnaígræðslusjúklingar eru sérstaklega viðkvæmir íbúar. Aukinn fjöldi COVID-19 sýktra sjúklinga með nýrnaþátttöku leiddi til vaxandi áhuga á greiningu á meinalífeðlisfræði, formgerð og aðferðum til að greina veiru ínýru. Á meðan eru næg gögn frá nokkrum krufningum ognýruvefjasýnirannsóknir sem eru mismunandi hvað varðar fjölda tilfella sem og gæði þeirra. Á meðan uppgötvun áSARS-CoV-2RNA í nýrum leiðir til margfaldanlegra niðurstaðna, notkun rafeindasmásjár til að sjá veiruna er erfið og um þessar mundir er á gagnrýninni umræðu vegna ýmissa gripa. Nákvæmt framlag óbeinna eða beinna áhrifa ánýruí COVID-19 er ekki enn þekkt og er nú í brennidepli í mikilli rannsókn.

LeitarorðBráðnýrumeiðsli· Kórónusýkingar · Rafeindasmásjár · Daufkyrninga utanfrumugildrur (NET) · SARS-CoV-2

Cistanche í úrdú kemur í veg fyrir nýrnasjúkdóm, smelltu hér til að fá sýnishornið

Almennar upplýsingar um SARS-CoV-2 og COVID-19 Frá upphafi COVID-19 heimsfaraldursins, þekkingu um námskeiðið, líffæraþátttöku og meinafræði alvarlegs bráðs öndunarfæraheilkennis coronavirus 2 (SARS) -CoV-2) sýking hefur aukist hratt. Í SARS-CoV-2 sýkingu bindast toppprótein veirunnar angíótensínbreytandi ensímviðtaka 2 (ACE2) á frumuyfirborði og eru klofnar af himnupróteasum, sem gerir vírusnum kleift að sameinast hýsilfrumu [1 , 2]. SARS-CoV-2 endurtekur sig fyrst í þekjuvef í öndunarfærum og eftir það gæti æðaþelssýkingin átt sér stað [3]. Nánari umfjöllun um SARS CoV-2 og þátttöku í lungum er að finna í öðrum greinum um þetta sérblað. Í alvarlegum tilfellum getur sjúkdómurinn haft fjögur stig:

1. Veirusýking og afritun,

2. Vírusdreifing,

3. Alvarleg kerfisbólga, og

4. Altæk æðaþelsskemmdir, segamyndun og fjöllíffæraskemmdir [4]

Auk öndunarfæra og storkukerfis [5, 6] eru önnur líffæri og þá sérstakleganýrugetur haft áhrif [7]. Klínískt kemur þetta aðallega fram í formibráðum nýrnaskaða(AKI), en meingerðin er talin vera margþætt. Nýrnafrumur geta smitast beint með ACE2 viðtaka 2 (ACE2) [8], sem er tjáður á nærliggjandi pípluþekju, parietal þekjufrumum og í sumum tilfellum fræfrumum, og er líklega hægt að hamla með ACE2 hemlum [9]. Aukabreytingar, td á storkutruflunum og blóðþurrð, eru einnig mögulegar. Nánar verður fjallað um suma þessara þátta hér á eftir.

Nýrnaeinkenni hjá COVID-19 sjúklingum á sjúkrahúsi Einkenni nýrna, sérstaklega AKI sem algengasta klíníska einkenninýruþátttöku, er greint frá í lítraeðli með breytilegu umfangi [10]. Richard son o.fl. [11] fann AKI hjá meira en 20 prósentum sjúklinga sem fengu meðferð á sjúkrahúsi í New York (n= 5700), þar af þurfa 3,2 prósent nýrnauppbótarmeðferðar. Rannsókn frá Wuhan [12] greindi frá því að um 20 prósent COVID-19 gjörgæslusjúklinga með AKI urðu skilunarsjúklingar. Í annarri kínverskri rannsókn [13] á 701 sjúklingi var greint frá því að 43,9 prósent af COVID- 19 sjúklingum á sjúkrahúsi væru með próteinmigu, 26,7 prósent með blóðmigu og 13,1 prósent með gauklasíunarhraða (GFR) < 60ml/="" mín/1,73m2.="" í="" kjölfarið="" þróuðu="" 5="" prósent="" þessara="" sjúklinga="" aki.="" covid-19="" sjúklingar="" sem="" fá="" aki="" hafa="" verulega="" verri="" útkomu="" með="" meiri="" hættu="" á="">

COVID-19 nýrnaeinkenni hjá langvinnum nýrnasjúkdómum og nýrnaígræðslusjúklingum

Fyrirfram krónísknýrusjúkdómur (CKD) virðist tengjast aukinni hættu á alvarlegri COVID-19 sýkingu og dánartíðni [13, 14]. Frá austurrísku skilunar- og nýrnaígræðsluskránni er vitað að milli miðjan mars og byrjun apríl 2020 fjölgaði COVID-jákvæðum sjúklingum í þessari skrá verulega, hélst síðan á hásléttu og fjölgaði nýlega aftur. SARS-CoV-2 sýktir nýrnasjúklingar sýndu háa heildardánartíðni: 27,9 prósent sýktra skilunarsjúklinga og 6 prósent afnýruígræðslusjúklingar dóu úr eða með COVID 19 sýkingu samkvæmt þessari skrá. Af alls 18 dauðsföllum voru 14 (77,7 prósent) talin bein afleiðing af SARS-CoV-2 sýkingu. Þessar niðurstöður eru einnig staðfestar af gögnum EDTA skrárinnar [14, bls. 1540–1548], þar sem sérstaklega er lögð áhersla á mjög háa dánartíðni, 44,3 prósent af völdum COVID-19, í hópi nýrnaígræddra sjúklinga eldri en eða jafnt og 75 ára. Þetta táknar 1,28- földa aukningu á dánartíðni samanborið við samsvarandi skilunarhóp, sem gerir nýrnaígræðslusjúklinga að sérstaklega viðkvæmum hópi, væntanlega vegna undirliggjandi nýrnasjúkdóms og margra fylgikvilla. Samt sem áður, auk aukinnar dánartíðni, virðist COVID-19 sýking hjá nýrnaígræðslusjúklingum einnig hafa önnur virkniáhrif, eins og sýnt er af fjölmörgum tilfellaskýrslum sem nú hafa verið birtar [15, 16].

Formfræðilegar nýrnabreytingar og meinafræði nýrnaskemmda í COVID-19

Sérstakar breytingar eða meinfræðilegar útlitsskemmdir eins og í öðrum veirusjúkdómum, td dreifður millivefsbjúgur og millivefsbjúgur í millivefs rauðum blóðkornum á barkar-mergmótasvæðinu í nýrnakvilla með hantaveiru, eða einkennandi kjarnaveiruinnlögn líkama eins og í fjölæxli og cýtómegalóveiru sýkingu, eru ekki til staðar eða eru með sýkingu. ekki verið lýst hingað til í SARS-CoV-2 sýkingu [17]. Í þeim rannsóknum sem birtar hafa verið til þessa sem og athugunum okkar eru bráðir pípluþekjuskemmdir af mismiklum mæli með víkkuðum píplum, fletjuðum eða loftræstum þekjufrumum og þykkt efni í pípluholum ríkjandi vefjafræðilegir eiginleikar. Su o.fl. [18] skoðaði nýrnavef frá 26 COVID-19 sjúklingum, þar af 9 með klínískar vísbendingar um nýrnaskemmdir. Bráðar skemmdir á nærpíplum með aukinni lofttæmingu upp að drepi og rauðkornasamstæður í gaukla- og peritubular háræðum voru helstu niðurstöður í ljóssmásjárskoðun, þar sem í nokkrum tilfellum komu einnig fram litaðar strokka. Í krufningarrannsókn Menter o.fl. [19], nýru 18 látinna COVID-19 sjúklinga voru greind og bráðum pípluskemmdum með víkkuðum úthreinsun, flatt þekjuvef og millivefsbjúg var einnig lýst sem algengustu niðurstöðunum. Trjásjúklingar sýndu einnig litla fíbrínsega í gauklaháræðum, í samræmi við dreifða blóðstorknun (DIC), eins og einnig er lýst í tengslum við lungnaþátttöku í COVID-19. Blæðingar, bólgubreytingar í æðum eða millivefsnýrabólga sáust ekki í hvorri rannsókninni, en það útilokar ekki meinalífeðlisfræðilega þátttöku bólguferla eins og aukins cýtókíns eða complement virkjunar. Hins vegar er erfitt að sýna fram á þessa þætti sérstaklega í vefjum.

Að undanförnu hafa nokkrar greinar birst í alþjóðlegum nýrnafræðitímaritum sem fjalla um krufningu og krufningu.nýruniðurstöður úr vefjasýni hjá SARS-CoV-2 jákvæðum sjúklingum [20–22]. Einnig í þessum rannsóknum fundust bráðar pípluþekjuskemmdir en einkennandi veiruagnir sáust ekki í flestum rannsóknum, sem bendir til óbeinnar orsök AKI. Í nýlega birtri rannsókn, skoðuðu Werion og félagar [23] 49 sjúklinga á sjúkrahúsi og fundu sérstaka truflun á nærliggjandi píplum í undirhópi, án þekktrar fyrri sjúkdóms. Byggingarlega séð fundust pípluskemmdir með tapi á burstamörkum, bráðri pípludrep, innanpíplum rusl og minni tjáningu á innfrumuviðtaka megalíni í burstamörkum. Rafeindasmásjárgreining leiddi í ljós veirulíkar agnir í lofttæmum eða holum í endoplasmic reticulum (ER).

Umræður um núverandi hugmyndafræði lífeðlisfræði og meðferðar á AKI í COVID-19 hafa verið birt af Ronco og Reis [24]. Í viðbót við beina veiru árás staðbundinnanýrufrumur í gegnum ACE2 viðtaka, nokkrir óbeinir þættir gegna hlutverki, sem tengist afleiddum nýrnaskemmdum. Til dæmis getur mjög tíð lungnaþátttaka í COVID-19 leitt til minni súrefnismettunar í blóði og þar með til blóðþurrðarskemmda, sérstaklega á mjög orkuháðum nærpíplum. Að auki má gera ráð fyrir virkjun á komplementkerfinu af völdum veira, sem kerfisbundið eða staðbundið í nýrum leiðir til bólgu og frumuskemmda með losun miðla eins og cýtókína [25]. Slík viðbót virkjun gæti einnig aukið skemmdir á öðrum líffærum og stuðlað að ofþornukvilla, sem getur leitt til fíbríns í slagæðum og dreifðri blóðstorknun í æð (DIC), sem leiðir til minnkaðs nýrnaflæðis (. mynd 1b). Slagæðasega í lungnaæðum leiða til aukinnar lungnaviðnáms og til hægri hjartaálags, sem aftur stuðlar að AKI í súrefnissnautt blóði. Ennfremur hefur meinalífeðlisfræðilegu hlutverki svokallaðra daufkyrninga utanfrumugildra (NET) fyrir truflun á örhringrás í alvarlegum COVID-19 kvillum einnig verið lýst í nýrum [26]. COVID-19 sjúklingar sýna virkjun og kyrning á daufkyrningakyrningum í blóði og aukna myndun NET, sem aftur getur lokað æðum alveg eða að hluta og leitt til vefjaskemmda. Nýlega hefur einnig verið sýnt fram á slíkar breytingar á nýrum látinna COVID-19 sjúklinga [26]. Önnur nýleg grein eftir Schulte-Schrepping o.fl. [27] frá þýska COVID-19 OMICS frumkvæðinu (DeCOI) bendir einnig á mikilvægt meinalífeðlisfræðilegt hlutverk óvirkra daufkyrninga kyrninga eða óstjórnaðrar ónæmissvörunar í COVID-19 sýkingu, sem gæti einnig útskýrt hvers vegna sjúklingar með fylgisjúkdóma eins og sykursýki og skert ónæmishæfni hafa aukna dánarhættu.

Ennfremur er greint frá mögulegu sambandi milli gauklapróteinmigusjúkdóms og SARS-CoV-2 sýkingar sem og hugsanlegrar tengsla við APOL1 arfgerð sem er í mikilli hættu á nýrum [28]. Þessar og aðrar niðurstöður eru einnig teknar saman í yfirlitsgrein [29, 30].

SARS-CoV-2 sjúkdómsgreining á föstum nýrnavef

SARS-CoV-2 RNA er hægt að greina ínýruvefjum og virðist vera viðkvæmasta og sértækasta veirugreiningaraðferðin eins og er. Annars vegar er hægt að nota PCR-undirstaða aðferð. Eftir einangrun RNA úr vefnum (ferskt eða formalínbundið og paraffín-innfellt) greinast sérstakar RNA raðir af SARS-CoV-2 í PCR viðbrögðum sem líkjast strokuprófi. Þessi aðferð hentar sérstaklega vel fyrir mikla afköst og staðfestingu á sýkingu. Á hinn bóginn er hægt að greina veiru-RNA beint í vefjahlutanum með in situ blending (ISH). Í þessu skyni eru viðbótarrannsóknir notaðir, sem bindast sérstaklega við veiru-RNA. Hægt er að sjá þessa bindingu með því að nota flúrljómandi (FISH) eða litninga (CISH) litarefni [15, 16]. Þessi aðferð er nokkuð flóknari en býður upp á frumusértæka greiningu á staðsetningu veirunnar. Einnig er hægt að greina önnur gen (eða prótein) samhliða í sömu frumunni, td veiruviðtakann ACE2, með því að nota tvöfalt eða margfalt ISH (. mynd 1a). Með þessum aðferðum var hægt að sýna fram á að SARS-CoV-2 RNA finnst ekki aðeins í lungum heldur í minna mæli einnig í ýmsum öðrum líffærum, þar á meðal nýrum. Nýlega birt ritgerð bar saman aðferðir við veirugreiningu á steinolíuefni og sýndi að greining á veiru á staðnum bæði á RNA- og próteinistigi er venjulega erfiðari í nýrum en í lungum [31]. Í krufningarrannsókn Braun o.fl. [32], SARS-CoV-2 RNA uppgötvun í nýrum gekk vel hjá 60 prósentum (38/63) sjúklinga. Þessi niðurstaða tengdist hærri aldri, hærri fjölda fylgisjúkdóma og styttri lifun sjúklinga.

Einnig skal nefna ofurbyggingarrannsókn með rafeindasmásjá (EM) til að greina SARS-CoV-2veiru.

Te EM er notað sem staðlað aðferð í taugasjúkdómafræði (og hjartasjúkdómafræði) til að greina eða staðfesta veirusýkingu eins og CMV eða fjölómaveiru. Þrátt fyrir að útbyggingargreining SARS-CoV-2 í vefjum manna, og sérstaklega krufningarefni, sé langt frá því að vera léttvæg, hefur EM og einnig sértækari aðferðir eins og immunogold EM eða fylgni ljóssmásjár EM (CLEM) hugsanlegt greiningargildi [33]. Vel myndskreyttar rannsóknir Roufosse o.fl. [34] og Hopfer o.fl. [35] tjáir sig um vandamál við uppgötvun vírusa með EM og bendir á ýmsa gripi sem geta líkt eftir veiruögnum. Því þarf að gæta varúðar við notkun rafeindasmásjár til að greina veirur eða túlka rafeindasmásjármyndir og niðurstöður, þar sem það eru fjölmargar gildrur og mannvirki sem líkjast mjög veiruögnum. Nánari umfjöllun um greiningaraðferðirnar er einnig að finna í annarri grein um þetta sérblað.

Að lokum skal minnst á að til viðbótar við hugsanlega gripahættulegar aðferðir og tæknilega þætti sem nýlega eru nefndir, er samt nauðsynlegt að meta gagnrýnið þær niðurstöður sem nú eru tiltækar um COVID-19 og nýru. Flestar þeirra voru fengnar á mjög skömmum tíma, birtar fljótt og, að minnsta kosti í sumum tilfellum, að því er virðist án vandaðrar endurskoðunarferlis. Það er enn opið hver af þessari þekkingu mun standast gagnrýna skoðun í stærri fjölda tilvika eða með tilheyrandi eftirliti.

Hagnýtar niðurstöður 4 Við alvarlega sýkingu af SARS-CoV-2 veirunni kemur nýrnastarfsemi og bráð nýrnabilun oft fram hjá sjúklingum með heilbrigð nýru og sérstaklega hjá sjúklingum meðnýrusjúkdómur með fyrirliggjandi langvarandi skaða.

- Bráð nýrnabilun er vefjagerð sem einkennist af alvarlegum dreifðum bráðum pípluskemmdum.

- Hvernig bráði þáttur nýrnabilunar á sér stað hefur ekki enn verið skýrt að fullu í smáatriðum en er væntanlega fjölþætt orsök. Bæði bein veiruáhrif í gegnum angíótensín-umbreytandi ensímviðtaka 2 (ACE2 viðtaka) til staðar á fjölmörgumnýrufrumur og óbein áhrif eins og skert gegnflæði eða cýtókín- og komplementvirkjun gætu gegnt hlutverki.

Öfugt við aðra nýrnaþátttöku í almennri veirusýkingu veldur SARS CoV-2 ekki bráðri T-frumumiðlaðri millivefsnýrabólgu og tilkynnt hefur verið um ósértæka glomerulonephritides.

Fylgni við siðareglur Hagsmunaárekstrar. K. Amann, P. Boor, T. Wiech, J.Singh, E.Vonbrunn, A.Knöll, M.Hermann, M.Büttner Herold, C. Daniel og A. Hartmann lýsa því yfir að þeir hafi enga samkeppnishagsmuni.

Heimildir

1. Zhou P o.fl. (2020) Lungnabólgufaraldur í tengslum við nýja kransæðaveiru af líklega leðurblökuuppruna. Náttúra 579(7798):270–273

2. Gheblawi M o.fl. (2020) Angíótensínbreytandi ensím 2: SARS-coV-2 viðtaki og eftirlitsaðili renín-angíótensínkerfisins: fagnar 20 ára afmæli uppgötvunar ACE2. Circ Res 126(10):1456–1474

3. Gupta A o.fl. (2020) Birtingarmyndir utan lungna COVID-19. NatMed26(7):1017–1032

4. Cordon-Cardo C o.fl. (2020) COVID-19: stigun nýs sjúkdóms. Krabbameinsfruma 38(5):594–597

5. Wichmann D et al (2020) Niðurstöður krufningar og bláæðasegarek hjá sjúklingum með COVID- 19: framsýn hóprannsókn. Ann Intern Med 173(4):268–277

6. Zou L o.fl. (2020) SARS-CoV-2 veiruálag í sýnum í efri öndunarvegi sýktra sjúklinga. N Engl J Med382(12):1177–1179

7. Puelles VG o.fl. (2020) Multiorgan and renal tropism of SARS-coV-2. N Engl J Med 383(6):590–592.

8. Gavriatopoulou M et al (2020) Líffærasértækar birtingarmyndir COVID-19 sýkingar. Clinic Exp Med.

9. Allison SJ (2020) SARS-CoV-2 sýkingu í nýrnalíffærum sem komið er í veg fyrir með leysanlegu ACE2 úr mönnum. Nat Rev Nephrol 16(6):316.

10. Rubin S et al (2020) Einkenni bráða nýrnaskaða hjá bráðveikum sjúklingum með alvarlegan kransæðasjúkdóm 2019. Clin Kidney J 13(3):354–361

11. RichardsonSetal(2020) Kynnir einkenni, fylgisjúkdóma og afleiðingar á sjúkrahúsi með COVID-19 á New York-borgarsvæðinu. JAMA 323(20):2052–2059

12. Zhou F o.fl. (2020) Klínískt námskeið og áhættuþættir fyrir dánartíðni fullorðinna inniliggjandi sjúklinga með COVID-19 í Wuhan, Kína: afturskyggn hóprannsókn. Lancet 395(10229):1054–1062

13. Cheng Y et al (2020) Nýrnasjúkdómur tengist dauða sjúklinga með COVID-19 á sjúkrahúsi. KidneyInt97(5):829–838

14. Jager KJ o.fl. (2020) Niðurstöður úr ERA-EDTA skránni benda til mikillar dánartíðni vegna COVID-19 hjá skilunarsjúklingum og nýrnaþegum um alla Evrópu. Nýra Int 98(6):1540–1548.

15. Westhoff TH o.fl. (2020) Ígræðslu ígræðslu og heilahimnubólgu af völdum SARS-CoV-2 hjá bris-nýrnaþega. Am J Transplant20(11):3216–3220

16. Doevelaar AAN o.fl. (2020) Lærdómur fyrir klínískan nýrnalækni: endurkomu nýrnaheilkennis af völdum SARS-CoV-2. J Nephrol 33(6):1369–1372

17. Remmelink M et al (2020) Ósértækar niðurstöður eftir slátrun þrátt fyrir útbreiðslu fjöllíffæraveiru hjá COVID-19 sjúklingum. gagnrýninn 24(1):495

18. Su H o.fl. (2020) Vefjameinafræðileg greining á nýrum á 26 niðurstöðum eftir slátrun sjúklinga með COVID-

19 í Kína. Nýra Int 98(1):219–227.

19. Menter T o.fl. (2020) Eftir slátrun á COVID-19 sjúklingum kemur í ljós dreifðar skemmdir á lungnablöðrum með alvarlegri háræðastíflu og misjafnar niðurstöður í lungum og öðrum líffærum sem benda til truflunar á æðakerfi. Vefjameinafræði 77(2):198–209.

20. Santoriello D o.fl. (2020) Niðurstöður nýrnameinafræði eftir slátrun hjá sjúklingum með COVID-19. JAmSocNephrol 31(9):2158–2167

21. Golmai P et al (2020) Vefjameinafræðilegar og öfgafræðilegar niðurstöður í vefjasýnisefni eftir slátrun í 12 sjúklingum með AKI og COVID-19. JAmSocNephrol 31(9):1944–1947

22. Sharma P o.fl. (2020) COVID-19-tengdur nýrnaskaði: dæmi um niðurstöður úr nýrnavefsýni. J Am SocNephrol 31(9):1948–1958

23. Werion A et al (2020) SARS-coV-2 veldur sértækri truflun á nýrnapíplum. Nýra Int98(5):1296–1307

24. Ronco C, Reis T (2020) Þátttaka nýrna í COVID-19 og rök fyrir utanlíkamsmeðferðum. NatRev Nephrol 16(6):308–310.

25. Risitano AM o.fl. (2020) Viðbót sem skotmark í COVID-19? NatRev Immunol 20(6):343-344

26. Leppkes M et al (2020) Æðastíflu með daufkyrninga utanfrumugildrum í COVID-19. EBioMedicine 58:102925

27. Schulte-Schrepping J o.fl. (2020) Alvarlegt COVID- 19 er merkt með vanstilltu mergfrumuhólf. Cell 182(6):1419–1440.e23