Viðbótarvirkjun og segamyndunarörvunarsjúkdómar tengdir einstofna gammopathy: A National French Case Series Ⅱ

Meðferð og árangur

Niðurstöður fyrir einstaka sjúklinga eru ítarlegar íTafla 4. Fjórir sjúklingar, þar af 3 með langvarandi TMA sár, fengu ekki sérstaka meðferð. Þrír þeirra þurftu viðhaldsblóðskilun við eftirfylgni. Einn sjúklingur náðilangvinnur nýrnasjúkdómur stig 3eftir 7 mánaða eftirfylgni.

CISTANCHE EXTRAKT MEÐ 25% ECHINACOSIDE OG 9% ACTEOSIDE VEGNA NÝRASÝKINGAR

Fjórir sjúklingar fengu plasmaskipti eingöngu (n=2) eða í tengslum við stera (n=2). Þar á meðal þarf 3skilunvið upphaf meðferðar og hélt áfram að gangast undir skilun meðan á eftirfylgni stóð. Einn sjúklingur hafðilangvinnur nýrnasjúkdómur stig 2við síðustu eftirfylgni (7 mánuðir).

Sjö sjúklingar fengu eculizumab (ein og sér eða á eftirlækningaleg plasmaskipti). Eculizumab hófst að meðaltali 14 (bil, 6-38) dögum eftir kynningu. Með notkun eculizumabs höfðu allir sjúklingar batnað algjörlega á vísbendingum á rannsóknarstofu um TMA og 3 af 4 sjúklingum með einkenni utan nýrna sýndu bata á einkennum sínum. Allir 7 sjúklingar sem fengu meðferð með eculizumab þurftu skilun við upphaf meðferðar. Í síðustu eftirfylgni höfðu 4 af 7 sjúklingum hætt skilun; hinir 3 náðu ekki nýrnastarfsemi. Við síðustu eftirfylgni hafði enginn af þeim 11 sjúklingum sem fengu blóðvökvaskipti eða eculizumab látist.

Níu (38%) sjúklingar fengu klónmiðaða krabbameinslyfjameðferð, sem var gefin með plasmaskiptum (n=6) eða eculizumab meðferð (n=1). Blóðfræðilegir kvillar hjá þessum 9 sjúklingum voru einstofna gammopathy af óákveðinni þýðingu (n=5), mergæxli (n=2), langvarandi eitilfrumuhvítblæði (n=1) og Waldenstrom stórglóbúlínhækkun (n)=1). Lyfjameðferð byggðist á alkýlerandi efnum (n=2) og/eða próteasómhemlum (n=5), bendamústíni (n=1) og/eða rituximab (n=3) . Við upphaf lyfjameðferðar þurftu 6 sjúklingar í skilun. Einn gat hætt skilun eftir meðferð.

Eftir miðgildi eftirfylgni í 17 (bil, 2-216) mánuði, höfðu 7 af 24 (29%) sjúklingum með einstofna gammopathy-tengda TMA látist, þar af 6 sem voru með einkenni utan nýrna við greiningu. Sex þeirra sem létust höfðu verið meðhöndlaðir með klónstýrðri meðferð. Snemma dauðsföll áttu sér stað hjá 5 sjúklingum vegna versnunar á taugaeinkennum (n=2), blóðsjúkdómsframvindu (n=1), smitandi fylgikvilla krabbameinslyfjameðferðar (n=1) og ahjarta- og æðakvillameðan á viðhaldsskilun stendur (n=1). Eftir 84 og 22 mánuði dóu 2 sjúklingar sem voru í viðhaldsskilun af völdum hjarta- og æðasjúkdóma og af versnun blóðsjúkdóms, í sömu röð. Í síðustu eftirfylgni höfðu 14 af 24 (58%) sjúklingum náð nýrnabilun. Í allri röðinni var miðgildi nýrnalifunar 20 mánuðir. Sex sjúklingar fengu nýrnaígræðslu. Sjúklingarnir tveir sem fengu fyrirbyggjandi meðferð með eculizumab fengu virkan ósamgena ígræðslu eftir 5 og 6 ára eftirfylgni (sjúklingar 9 og 21) þrátt fyrir viðvarandi einstofna immúnóglóbúlín við nýrnaígræðslu. Meðal 4 sjúklinga sem ekki fengu fyrirbyggjandi meðferð með eculizumab eftir ígræðslu, fengu 2 snemma endurkomu sjúkdómsins (1 og 2 mánuðum eftir ígræðslu), en 2 sjúklingarnir sem eftir voru höfðu varðveitt ígræðslustarfsemi eftir 3 og 14 ára eftirfylgni.

Umræða

Við lýsum hér klínískum ogónæmissjúkdómafræðilegir eiginleikar, þar á meðalnákvæma viðbótagreiningu, af 24 sjúklingum með TMA með nýrnaþátttöku í umhverfi einstofna gammopathy. Þessi afturskyggna tilvikaröð dregur fram alvarleika sjúkdómsins, með hárri tíðni áeinkenni utan nýrna(sérstaklega húðskemmdir) og léleg nýrna- og heildarlifun.

In the setting of monoclonal immunoglobulin, TMA may develop as a result of acquired ADAMTS13 deficiency in thrombotic thrombocytopenic purpura, secretion of vascular endothelial growth factor in POEMS syndrome, activation of the complement classical pathway in cryoglobulinemic vasculitis, infection, or side effects of anti–B-cell therapies (ie, proteasome inhibitors, bone marrow transplant).17,18 In the present case series, all these conditions were excluded. Complement studies identified several features that support a contribution from alternative complement and terminal pathway activation. These include low C3 and/or high sC5b-9 levels, biomarkers of complement activation in >75% of patients, and absence of C4 consumption in a large majority of patients. Interestingly, rare/pathogenic variants in complement genes that are known to be associated with aHUS were found in approximately 15% of the tested patients in this series, suggesting that-contrary to most cases of aHUS-genetic variation in complement genes is likely not the main culprit in monoclonal gammopathy–associated TMA. Anti–factor H antibodies were found in fewer than one-third of patients with monoclonal gammopathy–associated TMA, whose immunological characteristics differed from those of patients with acquired aHUS.19 Indeed, titers of anti–factor H antibodies were very low and did not result in quantitative deficiency in factor H. Furthermore, the pathognomonic homozygous deletion of CFHR1, present in >90% of patients with anti–factor H–mediated aHUS, was found in only 1 of 6 patients who tested positive for anti–factor H antibodies. In 2 patients with IgG1 monoclonal gammopathy, anti–factor H antibodies were of IgG3 isotype, showing that the anti–factor H activity was not mediated by the monoclonal immunoglobulin. Most importantly, in >80% sjúklinga með einstofna gammopathy-tengda TMA og lágt C3 gildi, var neysla á C3 óútskýrð, þar sem ekki var greint áunnið eða erfðafræðilegt complement frávik. Þetta benti til framlags annarra erfðakomplementfrávika sem ekki er lýst í aHUS eða beins hlutverks fyrir einstofna immúnóglóbúlínið í komplementörvun, eins og hjá sumum sjúklingum með einstofna gammopathy-tengda C3 gauklakvilla. TMA, einstofna immúnóglóbúlínið getur framkallað complement virkjun á æðaþelsfrumum, sem leiðir til TMA. Ræktun á venjulegu sermi úr mönnum ásamt heildar IgG hreinsað úr plasma sjúklinga með einstofna gammopathy-tengda TMA leiddi til aukningar á C3 og C5b-9 útfellingum á æðaþelsfrumum í 57% tilvika sem prófuð voru, sem bendir til ónæmisglós úlínmiðlaðs viðbót við ofvirkjun. Athygli vekur að C3 og C5b-9 útfellingar sáust ekki í nærveru heildar IgG frá heilbrigðum gjöfum eða frá sjúklingum með aHUS. Hins vegar á enn eftir að sýna fram á sérstakt framlag AP og einstofna immúnóglóbúlína í átt að komplementörvun.

Einstofna gammopathy-tengd TMA er afar sjaldgæft ástand, með aðeins 15 tilfellum vísað til stofnunar okkar til viðbótarrannsókna á síðustu 10 árum. Við getum áætlað að tíðni einstofna gammopathy-tengt TMA með nýrnaþátttöku sé 13 sinnum lægri en tíðni aHUS sem byrjar hjá fullorðnum og 4 sinnum lægri en aHUS hjá sjúklingum eldri en 50 ára. Árið 2017 fundu Ravindran o.fl. svipað algengi 21% einstofna gammopathy meðal sjúklinga með aHUS sem voru eldri en 50 ára í Mayo Clinic skránni.5 Þó að undirliggjandi einræktunarröskunin sé góðkynja hjá flestum sjúklingum er klínísk framkoma sérstaklega alvarleg, þar sem 70% sjúklinga þurfa skilun við greiningu og miðgildi nýrnalifunar í 20 mánuði. Einstofna gammopathy-tengd TMA er oft altækur sjúkdómur, með tíðar einkenni utan nýrna sem geta haft slæm áhrif á heildarlifun. Athygli vekur að húðþátttaka sem bendir til TMA ætti að vera viðvörunarmerki hjá sjúklingum með einstofna immúnóglóbúlín vegna þess að það getur verið á undan þróun alvarlegs TMA.

Rökin fyrir notkun blóðvökvameðferðar í aHUS eru að fjarlægja stökkbreytta viðbótarhluta eða mótefni H mótefna. Við MGRS-tengda nýrnasjúkdóma, sérstaklega æðabólgu í æðum, er plasmapheresis hafin til að hreinsa sjúkdómsvaldandi einstofna immúnóglóbúlínið í blóðrásinni. Þó að einstofna immúnóglóbúlín séu líkleg til að gegna mikilvægu hlutverki ein og sér í einstofna gammopathy-tengdum TMA, benda niðurstöður okkar til þess að einstofna immúnóglóbúlín úthreinsun með plasmaskiptum sé ekki nægjanleg til að halda sjúkdómnum í skefjum til lengri tíma litið. Þrátt fyrir virkni eculizumabs við að hafa stjórn á TMA, meðal þeirra 8 sjúklinga sem fengu eculizumab, virtist hömlun á komplement ekki bæta verulega nýrnalifun. Þrátt fyrir að ekki ætti að draga afdráttarlausa ályktun miðað við fáan fjölda sjúklinga gæti skortur á verkun eculizumabs stafað af seinkun á innleiðingu þess, þáttur sem hefur verið tengdur skaðlegum nýrnasjúkdómum í aHUS.1 Hins vegar benda niðurstöður okkar til jákvæðra áhrifa á einkenni utan nýrna, sem bendir til þess að íhuga ætti eculizumab hjá sjúklingum með almennan sjúkdóm. Vegna þess að niðurstöður okkar benda til sjúkdómsvaldandi tengsla milli einstofna immúnóglóbúlíns og tilviks TMA, draga þær einnig í efa notkun klónmiðaðrar krabbameinslyfjameðferðar. Við einstofna immúnóglóbúlín-tengda C3 gauklakvilla hefur verið sýnt fram á að bæling á undirliggjandi einræktunarröskun (nánast alltaf plasmacytic) getur verið árangursrík aðferð vegna þess að hröð blóðsvörun náði sterkri fylgni við bætta nýrnalifun án aukinna alvarlegra aukaverkana.7 Í núverandi tilvikaröð, meðal fárra sjúklinga sem voru meðhöndlaðir með markvissri krabbameinslyfjameðferð, sýndi 1 sjúklingur blóðfræðileg svörun að hluta og 2 með mjög góða hlutasvörun, en enginn sýndi nýrnabata. Ólíkt C3 gauklakvilla, kemur einstofna gammopathy-tengd TMA fram með bráðri og alvarlegri skertri nýrnastarfsemi, munur sem gæti skýrt minna áberandi áhrif blóðfræðilegrar svörunar á nýrnastarfsemi. Að auki dóu tveir þriðju hlutar sjúklinga sem fengu krabbameinslyfjameðferð, sem undirstrikar viðkvæmt ástand þessara sjúklinga. Athygli vekur að í flestum tilfellum var dauði ekki beintengt krabbameinslyfjameðferð.

Röð okkar hefur nokkrar takmarkanir, þar á meðal fáir sjúklingar þar sem tíðni einstofna gammopathy-tengt TMA er mjög lágt. Afturskyggn eðli rannsóknarinnar okkar gerði það að verkum að erfitt var að fá aðgang að nægum blóðsýnum og framkvæma lengdarmælingar. Þess vegna, þrátt fyrir að hafa lagt fram athuganir sem leggja fram sennilegt hlutverk fyrir óreglu komplements í einstofna gammopathy-tengdum TMA, lögðum við ekki fram sérstakar vísbendingar sem benda til AP eða sýna fram á bein tengsl milli einstofna immúnóglóbúlíns og komplementmiðlaðra æðaþelsskemmda. Alvarleiki nýrnaskemmda ásamt því sem venjulega er seinkun á hugsanlegum áhrifaríkum meðferðum gerir það erfitt að leggja til viðmiðunarreglur um meðferð þessa ástands.

Niðurstaðan er sú að einstofna gammopathy-tengd TMA er einstök eining með lélegan nýrnaárangur og oft koma fram alvarleg einkenni utan nýrna, sérstaklega húðskemmdir. Niðurstöður okkar benda til þess að TMA í samsetningu einstofna immúnóglóbúlíns sé líklega komplementmiðlað. Okkur grunar að vanstjórnun á AP sé miðlað af einstofna immúnóglóbúlíninu, en enn á eftir að sýna fram á nákvæmlega hlutverk einstofna immúnóglóbúlíns. Framsýnar samvinnurannsóknir eru nauðsynlegar til að ákvarða virkni komplementblokka eða klónmiðaðrar meðferðar við meðferð á einstofna gammopathy-tengdum TMA.

Heimildir

1. Fakhouri F, Zuber J, Fremeaux-Bacchi V, Loirat C. Haemolytic uraemic syndrome.Lancet Lond Engl. 2017;390(10095):681- 696. doi:10.1016/S0140-6736}(17)30062-4

2. Durey MAD, Sinha A, Togarsimalemath SK, Bagga A. H-tengd gauklakvilla gegn viðbótarþáttum.Nat Rev Nephrol. 2016;12(9):563-578. doi:10.1038/nrneph.2016.99

3. Legendre CM, Licht C, Muus P, et al. Endanlegur complement hemill eculizumab í óhefðbundnu hemolytic-uremic syndrome.N Engl J Med. 2013;368(23):2169-2181. doi:10.1056/ NEJMoa1208981

4. Yui JC, Garceau D, Jhaveri KD, o.fl. Einstofna gammopathy tengd segamyndun örangiopathy.Am J Hematol. 2019;94(10):E250-E253. doi:10.1002/ajh.25569

5. Ravindran A, Go RS, Fervenza FC, Sethi S. Segamyndun öræfasjúkdómar í tengslum við einstofna gammopathy.Nýra Int. 2017;91(3):691-698. doi:10.1016/j.kint.2016.09.045

6. Schurder J, Rafat C, Vigneron C. Komplement-háð, einstofna gammopathy-tengd segamyndun örangiopathy.Nýra Int. 2017;92(2):516. doi:10.1016/j.kint. 2017.04.039

7. Chauvet S, Fr
emeaux-Bacchi V, Petitprez F, et al. Meðferð við B-frumusjúkdómum bætir nýrnaárangur sjúklinga með einstofna gammopathy-tengda C3 gauklakvilla.Blóð. 2017;129(11):1437-1447. doi:10.1182/blóð-2016-08-737163

8. Goodship THJ, Cook HT, Fakhouri F, o.fl. Óhefðbundið blóðlýsuþvagefnisheilkenni og C3 gauklakvilla: ályktanir frá a

Stuðningsþjónusta Wecistanche - Stærsti útflytjandi cistanche í Kína:

Netfang:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Sími:+86 15292862950

Verslaðu fyrir frekari upplýsingar:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop

FÁÐU NÁTTÚRLEGT LÍFFRÆNT CISTANCHE ÚTDRÆT MEÐ 25% ECHINACOSIDE OG 9% ACTEOSIDE VEGNA NÝRASÝKINGAR