Samanburður á ónæmisfræðilegu landslagi milli COVID-19, influensu og öndunarfæraveirusjúklinga með klasagreiningu

Til að fá frekari upplýsingar vinsamlegast hafðu sambanddavid.wan@wecistanche.com

a b s t r a c t

Bakgrunnur:  COVID-19 hefur sterkari smithæfni og a hærri áhættu fyrir alvarleika en flestum annað smitandi öndunarfæri veikindi. The fyrirkomulag undirliggjandi þetta munur eftir óljóst.

Aðferðir: Við samanborið the ónæmisfræðilegar landslag á milli COVID-19 og tveir annað smitandi uppvsjóræningja veikindi (innfluenza og öndunarfæri syncytial veira (RSV)) af þyrping greiningu af the þrír dis-léttir byggt á 27 ónæmir undirskriftir' skorar.

Niðurstöður: Við auðkennifiútg þrír ónæmir undirtegundir: Ónæmi-H, Ónæmi-M, og Ónæmi-L, sem dis-spilað hár, miðlungs, og lágt ónæmir undirskriftir, í sömu röð. Við Fundið20 prósent, 35,5 prósent,og44,5 prósent af COVID-19 mál innifalinn inn Ónæmi-H, Ónæmi-M, og Ónæmi-L, í sömu röð; allt innfluenza mál voru innifalinn inn Ónæmi-H; 66,7 prósentog33,3 prósentaf RSV mál tilheyrði til Ónæmi-H og Ónæmi-L,í sömu röð. Þessar gögn gefa til kynna það flestum COVID-19 sjúklingum hafa veikari ónæmir undirskriftir en ífluenza og RSV sjúklingum, sem sannað af 22 af the 27 ónæmir undirskriftir hafa lægri auðgunarstig inn COVID-19 en inn innfluenza og/eða RSV. The Ónæmi-M COVID-19 sjúklingum átti the hæsta tjáning stigum af ACE2 og IL-6 og lægsta veiru fullt og voru the yngsta.  Í andstæða,  ónæmið-H COVID-19 sjúklingum átti the lægsta tjáningu stigum af ACE2 og IL-6 og hæsta veiru álag og voru the elsta. Flestir ónæmir undirskriftir átti lægri auðgun stigum inn the ákafur umönnun eining(gjörgæsludeild) en inn ekki-gjörgæsludeild sjúklingum. Gen verufræði greiningu sýndi það the meðfæddur og aðlögunarhæfni ónæmissvörun voru signifihiklaust settar niður inn COVID-19 á móti heilbrigt einstaklinga.

Ályktanir: Samanborið til innfluenza og RSV, COVID-19 birtist signifihiklaust öðruvísi ónæmisfræðikal atvinnumaðurfiles. Hækkaður ónæmir undirskriftir eru tengd með a betri horfur inn COVID-19 sjúklingum.

@ 2021 The Höfundur(s). Birt af Elsevier B.V. á fyrir hönd af Rannsóknir Net af Reiknileg og burðarvirki Líftækni. Þetta er an opinn aðgangur grein undir the CC BY-NC-ND leyfi

Smelltu hér til að læra meira um Cistanche

1. Bakgrunnur

The kórónaveira sjúkdómur 2019 (COVID-19) olli af the alvarleg bráð öndunarfæri heilkenni kórónaveira 2 (SARS-CoV-2) hefur verið tilkynnt til fara yfir 126 milljón mál og leiddi til inn meira en2.7 milljón dauðsföll á heimsvísu sem af mars 26, 2021 [1]. COVID-19hlutabréf svipað klínískt kynningar með innfluenza og syncytial í öndunarfærum veira (RSV), slíkt sem hósta, hiti, alvarlegt lunga sýkingar,og einstaka sinnum öndunarfæri bilun veldur dauðsföll [2], engu að síður,COVID-19 hefur líka sýnt fram á greinilegur klínískt einkenni,

slíkt sem meltingarvegi óþægindi, taug áverkar, og blóðleysi[3,4]. Samanborið til annað smitandi öndunarfæri veikindi, slíkt eins og ífluenza og RSV, COVID-19 hefur sterkari smithæfni og a hærri -áhættu fyrir alvarleika,   slíkt sem öndunarfæri neyð og kerfisbundið íflammation  [3,5].  Meira alvarlega,  COVID-19  oft hefur a  langa ræktun tímabil það signifihiklaust hækkar þess sendingarhæfni[3,5,6]. Ólíkt margir annað öndunarfæri vírusa, SARS-CoV-2 infectjón má niðurstöðu inn gestgjafi hyperinflósjálfbjarga svar, einkennist af a   hár stigi af í umferð innflósjálfbjarga cýtókín og interleukín-6 (IL-6) [7]. Nokkrir nám hafa Sýnt það a mikið magn af tegund I interferón kynntur innflósjálfbjarga cýtókín framleiðslu og leiddi til inn banvænn lungnabólga [8,9]. Ónæmir óvirkurtjón er líka a einkennandi af COVID-19 [10]; sem Sýnt inn alvarlegt COVID-19 mál, the alls tölur af T og B frumur eru minnkað,sem leiðir af sér frá offramleitt atvinnumaður-innflósjálfbjarga cýtókín [11].Til afhjúpa möguleika fyrirkomulag undirliggjandi the signifivoðalega öðruvísi klínískt einkenni af COVID-19,  við samanborið hið ónæmisfræðilega landslag á milli COVID-19, innfluenza, og RSV byggt á þeirra gen tjáningu atvinnumaðurfiles. Við framkvæmt a klasagreiningu til þekkja ónæmir undirtegundir af COVID-19, innfluenza, og RSV byggt á the auðgun stigum af 27 ónæmir undirskriftir. Við greindum þrír ónæmir undirtegundir með hár,  miðlungs,  og lágt ónæmi undirskriftir,  í sömu röð,  og krufin þessar undirtegundir'sameinda eiginleikar. Við líka kannað fylgni á milli þessar ónæmir undirskriftir og ýmislegt klínískt einkenni inn COVID- 19  sjúklingum. Þetta nám stefnt til veita nýr innsýn inn í hið ónæmisfræðilega landslag af COVID-19.

Mynd. 1.  Identifikatjón af ónæmir undirtegundir af COVID-19, innfluenza, og RSV. (A) Stigveldi þyrping ávöxtun þrír undirtegundir: Ónæmi-H, Ónæmi-M, og Ónæmi-L,

byggt á the auðgun skorar af 27 ónæmir undirskriftir. (B) Samanburður af the auðgun skorar af 27 ónæmir undirskriftir á milli the þrír ónæmir undirtegundir. (C)Samanburður af the auðgun skorar af 27 ónæmir undirskriftir á milli COVID-19, innfluenza, og RSV sjúklingum. (D) Samanburður af the tjáningu stigum af ACE2 og IL-6á milli the þrír ónæmir undirtegundir og á milli the þrír ónæmir undirtegundir innihalda COVID-19 aðeins. (E) Samanburður af COVID-19 sjúklingum' aldir á milli the þrír ónæmir undirtegundir. (F) Samanburður af veiru fullt inn COVID-19 sjúklingum á milli the þrír ónæmir undirtegundir. (G) Spearman fylgni á milli the tjáningu stigum afACE2og IL-6 og veiru fullt inn COVID-19 sjúklingum. (H) Pearson fylgni á milli the tjáningu stigum af ACE2 og IL-6 inn COVID-19 sjúklingum. * P< 0.05, **P< 0.01, ***P< 0.001.

2. Aðferðir

2. 1. Gagnasöfn

Við safnað átta gen tjáningu atvinnumaðurfilanga gagnasöfn, þar á meðal

fjögur COVID-19 RNA-sek gagnasöfn [12-15], einn RSV RNA-sek gagnasafn frá the Gen Tjáning Almenningur gagnasafn (GEO, https://www. ncbi.nlm.NIH.ríkisstj/geo/), einn RSV örfylki gagnasafn [16], einn innfluenza örfylki gagnasafn frá GEO, og einn örfylki gagnasafn fyrir bæði RSV og innfluenza [17] (Tafla 1). Fyrst, við safnað hrár gögn frá þessar gagnasöfn, samið af 1,036 sjúklingum og 273 heilbrigt samtröll. The  1,036  sjúklingum innifalinn 842  COVID-19, 44  innfluenzas,og  150  RSV  sjúklingum.  The miðgildi Aldur af þessar sjúklingum var53 ár (millifjórðungur svið: 38–67 ár). Meðal þessar sjúklingum, 404 (38,96 prósent)voru kvenkyns, 348 (33,61 prósent)voru karlmenn,  og  284 (27,43 prósent)voru unidentifiútg.  Þarna voru  100  COVID-19  mál í gagnasafn GSE157103, þar á meðal 50 ákafur umönnun eining (gjörgæsludeild) mál og  50  ekki-gjörgæsludeild mál.  The fjögur  COVID-19  gagnasöfn innifalinn

sjúklingum frá the  Bandaríkin.  The tveir inflúensu gagnasöfn innifalið sjúklingar frá Kanada og the Bretland, í sömu röð, og the tveir RSV gagnapakka innifalinn sjúklingum frá the Bretland og the Bandaríkin. The sjúklingum'vefjum inn þessar gagnasöfn upprunninn frá the efri öndunarvegi, jaðareral blóði einkjarna frumur, hvítkorna, og blóði. Næst, við ámyndast a gæði stjórna greiningu til greina útúrsnúningur inn hver gagnasafn með því að nota WGCNA [7].  Loksins, við sameinuð þessar gagnasöfn nota the''sameinast"  virka inn the  R  pakka  ''grunn"  og framkvæmt aðlögunina af lotu áhrifum og normalization af the samanlögð gögn nota the ''staðla á milli fylkja" virka inn the R pakkaAldur ''limma. " Vegna þess að þetta nám stefnt til bera saman ónæmir signatures á milli  COVID-19,  innfluenza,  og  RSV,  the baktería og aðrir nafnlaus vírusa-tengd sýnishorn voru útilokuð.

2.2. Þyrping

Við framkvæmt an umfangsmikil bókmenntir leit fyrir ónæmir signatures tengd með öndunarfæri veira sýkingu og safnað27 ónæmir undirskriftir felur í sér  136 merki genum [18-21]. Viðfifyrst magnfiútg the auðgun stigum af the 27 ónæmir undirskriftir inn hver sýnishorn af the einhleypur-sýnishorn gen-sett auðgun greiningu(ssGSEA) [22]. Byggt á the ssGSEA skorar af the 27 ónæmir signatures, við framkvæmt stigveldi þyrping af the sýnishorn inn sameiningunni gagnasafn byggt á the Evklíðskt mæligildi.

2.3. Gen-sett auðgun greiningu

Við auðkennifiútg gen verufræði (ÁFRAM) og KEGG brautir uppregu-

seint og settar niður inn COVID-19, innfluenza, RSV, og þeirra

ónæmir undirtegundir af GSEA [23] (R framkvæmd) með a þreskjagamall af lagað P-gildi< 0.05.

Mynd. 2.  Identifikatjón af mismunandi fram genum og gen verufræði (ÁFRAM) á milli COVID-19 sjúklingum og innfluenza og RSV sjúklingum. (A) Samanburður af the tjáningarstig af ACE2 og TMPRSS2 á milli veira-sýktur sjúklingum og heilbrigt stýrir. (B) IFITM3 sýnir signifihiklaust lægri tjáningu stigum inn COVID-19 en inn innfluenza og RSV sjúklingum og sterkur jákvæð tjáningu fylgni með ónæmir-efla undirskriftir. ÁFRAM skilmála uppstillt og settar niður inn COVID-19 (C), innfluenza (D), og

RSV (E) sjúklingum á móti heilbrigt stýrir. (F) ÁFRAM skilmála mjög auðgað inn COVID-19 á móti innfluenza. * P< 0.05, **P< 0.01, ***P< 0.001.

2.4. Identifikatjón af gen einingar auðgað inn ónæmir undirtegundir

Við notað  WGCNA  [7]  til þekkja gen einingar signififáránlega auðgað inn ónæmir undirtegundir byggt á gen co-tjáningu nettóvinna greiningu. Byggt á the tjáningu fylgni á milli genið einingar' miðstöð genum, við auðkennifiútg the ÁFRAM skilmála signifiekki í samhengi til sérstakurfic eiginleikar.

2.5. Tölfræði greiningu

Í the Samanburður af öðruvísi hópa af gögn, við notað Nemandi's t-próf eða ANOVA próf ef þeir voru venjulega dreift; annars,við notað the Mann–Whitney U próf eða Kruskal–Wallis próf. Við notaði Pearson fylgni coefficient (R) til meta the tjáningarfylgni á milli tveir genum og the Spearman fylgni coefficient  (p)  til meta fylgni á milli annað breytum.  Við stilltum okkur P gildi inn margfeldi prófum nota the rangt uppgötvun hlutfall(FDR), sem var reiknað af the Benjamíni-Hochberg aðferð.Við framkvæmt allt tölfræði greiningar nota R forritun (version 4.0.2).

3. Niðurstöður

3. 1. The ónæmir undirtegundir af COVID- 19, innfluenza, og RSV

Byggt á the  27  ónæmir undirskriftir'  auðgun skorar,  við stigveldislega þyrpt the  809  veira-sýktur þolinmóður sýni byggð á the Evklíðskt fjarlægð mæligildi. Við fengin þrír skýr

klasa,   nefnt   Ónæmi-H,   Ónæmi-M,   og   Ónæmi-L,sem birtist the hæsta, miðlungs, og lægsta ónæmir undirskrift stigum, í sömu röð (Mynd. 1A). Í staðreynd, meðal the 27 ónæmis undirskriftir, 21 birtist signifihiklaust hærri auðgun skorar í Ónæmi-H en inn   Ónæmi-M og   Ónæmi-L  (einn-leið ANOVA próf, P< 0.05) (Mynd. 1B). Við Fundið20 prósent, 35,5 prósent,og44,5 prósentaf  COVID-19  mál innifalinn inn  Ónæmi-H,  Ónæmi-M,  og Ónæmi-L,   í sömu röð;   allt innfluenza mál voru innifalinn í   Ónæmi-H; 66,7 prósentog33,3 prósentaf   RSV   mál tilheyrði Ónæmi-H og Ónæmi-L, í sömu röð. Þessar niðurstöður indicate það flestum COVID-19 sjúklingum hafa veikari ónæmir undirskriftir en the sjúklingum sýktur með annað vírusa. Þetta var sést aftheþað 22 af the 27 ónæmir undirskriftir birtist lægri auðgament skorar inn COVID-19 en inn innfluenza og/eða RSV sjúklingum(Mynd. 1C).

Angíótensín-umbreyta ensím 2 (ACE2) er the gestgjafi klefi viðtaka af SARS-CoV og SARS-CoV-2 [3]. Við Fundið það ACE2 tjáirsion stigum voru the hæsta og lægsta inn  Ónæmi-M og Ónæmi-H,  í sömu röð  (tveir-hala  Nemandi's t-próf,  P< 0.05) (Mynd. 1D). IL-6 hefur verið gefið til kynna sem an skaðleg spámaður af COVID-19. Sérstaklega, the tjáningu stigum af IL-6 voru the hæsta og lægsta inn   Ónæmi-M og    Ónæmi-H,   í sömu röð(P< 0.05) (Mynd.  1D). Hvenær the mál af innfluenza og RSV voru undanskilin, the tjáningu stigum af ACE2 og IL-6 voru enn the hár-áætlað og lægsta inn  Ónæmi-M og  Ónæmi-H,  í sömu röð(P< 0.05) (Mynd.  1D).  Það gefið til kynna það the  COVID-19  mál í Ónæmi-M og  Ónæmi-H má hafa öðruvísi spár.Einmitt, the COVID-19 sjúklingum voru the yngsta og elsta í Ónæmi-M og Ónæmi-H, í sömu röð (Kruskal–Wallis próf, P = 0.003) (Mynd. 1E). Þar að auki, the COVID-19 sjúklingum átti the lágtáætlað og hæsta veiru fullt inn  Ónæmi-M og  Ónæmi-H,í sömu röð (P = 0.004) (Mynd.  1F). The tjáningu  stigum af ACE2og IL-6 voru öfugt fylgni með veiru fullt inn COVID-19sjúklingum (Spearman fylgni, p = — 0.29, P< 0.001,p = — 0.12, P < 0.015,="">í sömu röð) (Mynd. 1G). Á meðan, við fram a sterk tjáning   fylgni   á milli  ACE2   og   IL-6   inn   COVID-19sjúklingum (Pearson fylgni R = 0.65, P< 0.001) (Mynd. 1H).

Á heildina litið, þessar niðurstöður gefa til kynna það the gestgjafi ónæmir svar til SARS-CoV-2  sýkingu er líklegt til vera meira þungt stjórnlaus en the svar til the annað vírusa' sýkingu.

Mynd. 3.  Gen einingar auðgað inn ónæmir undirtegundir og sjúkdóma. 12 gen einingar (gefið til kynna inn grænblár, grænn, fjólublár, brúnku, magenta, gulur, blár, brúnt, svartur, bleikur,grænn-gulur, og rauður litum) signifihiklaust aðgreint þessar sjúklingum af ónæmir undirtegund (A) og sjúkdómur (B) auðkennifiútg af WGCNA. The fulltrúi gen verufræði (ÁFRAM)fyrir gen einingar,  fylgni coefficients,  og P gildi  (inn sviga)  eru Sýnt. TheGrátt mát inniheldur óúthlutað genum og hefur nei  ÁFRAM tengd með það.  (Til túlkunar af the tilvísanir til lit inn þetta figure goðsögn, the lesandi er vísað til the vefur útgáfu af þetta grein.) (Fyrir túlkun af the tilvísanir til lit inn þettafigure goðsögn, the lesandi er vísað til the vefur útgáfu af þetta grein.)

3.2. Mismunandi fram genum og brautir á milli COVID- 19sjúklingum og innfluenza og RSV sjúklingum

ACE2 og TMPRSS2 eru tveir mikilvægt sameindir fyrir SARS-CoV-2innrás gestgjafi frumur [24].  Við Fundið það ACE2  tjáningu stig voru signifihiklaust hærri inn  COVID-19  sjúklingum en inn heilbrigtstýrir, innfluenza, og RSV sjúklingum (P< 0.05) (Mynd. 2A). TMPRSS2tjáningu stigum voru signifihiklaust lægri inn  COVID-19  sjúklingum en inn heilbrigt stýrir,  á meðan það var signifihiklaust hærri í COVID-19 sjúklingum en inn innfluenza og RSV sjúklingum (P< 0.05) (Mynd.  2A).  Ennfremur,  við auðkennifiútg  41  genum sýnir signifihiklaust öðruvísi tjáningu stigum á milli COVID-19 sjúklingum og heilbrigt stýrir (FDR< 0.1,brjóta saman breyta betri en 2). Meðal þeirra, 12 genum kóðun uppskrift þættir (TFs) voru upregúllað inn COVID-19 sjúklingum. The 12 TFs innifalinn five veiru eftirmyndtjón og frumu svar hemlar (EF ÞAÐ3, DDX58, MX1, OAS1, og TRIM22), einn chemokine (CXCL10), tveir interferón-gamma merki-ing sáttasemjarar (XAF1 og Breskt pund1), einn átfrumur virkjun modulator  (EPSTI1),  tveir ónæmir svar mótara  (STAT1  og EIF2AK2),   og einn interferón's veirueyðandi starfsemi mótara(IFITM3). Í innfluenza og RSV sjúklingum, 14 og 40 TF genum voru uppsettar ættingi til þeirra heilbrigt stýrir, í sömu röð. IFITM3var the aðeins TF gen almennt uppstillt inn COVID-19, innfluen-za,  og  RSV  sjúklingum.  Hins vegar,  IFITM3  átti signifihiklaust lægri tjáning stigum inn COVID-19 en inn innfluenza og RSV sjúklingum og sýndi sterkur jákvæð tjáningu fylgni með ónæmis undirskriftir (Mynd. 2B). Aftur, þessar niðurstöður gefa til kynna the munur á gestgjafi ónæmir svar inn COVID-19 á móti innfluenza og RSV sjúklingar.

GSEA auðkennifiútg 81 ÁFRAM skilmála auðgað inn COVID-19 sjúklingum,sem voru aðallega þátt inn the reglugerð af Efnaskipti,utanfrumu fylki,  Tollur-eins og viðtaka  (TLR),  Flóðhestur merki,og ónæmir svar. Í andstæða, tveir ÁFRAM skilmála þátt inn reg ubiquitin  og  meðfæddur  friðhelgi  voru  settar niður  inn

COVID-19 sjúklingum (Mynd. 2C). Í viðbót, GSEA auðkennifiútg 272 GO skilmálar auðgað inn innfluenza sjúklingum, flestum af sem voru flæktur í the reglugerð af innflósjálfbjarga og ónæmir viðbrögð (Mynd. 2D). 49 ÁFRAM skilmála voru auðgað inn RSV sjúklingum, flestum af sem tengdust með ónæmir reglugerð  (Mynd.  2E).  Furðu,  ekkert af þessar ÁFRAM skilmála voru almennt uppstillt eða sett niður meðal the þrír hópa af veira-sýktur sjúklingum,  gefur til kynna einstakt sameinda breytingar inn hver hóp af veira-sýktum sjúklingum.

Við líka framkvæmt a Samanburður af gen tjáningu atvinnumaðurfiles á milli the COVID-19 sjúklingum og innfluenza og RSV sjúklingum.Við Fundið  126  ÁFRAM skilmála mjög auðgað inn  COVID-19,  flestum þar af voru þátt inn the reglugerð af Efnaskipti, chemokines,og cýtókín. Í viðbót, 32 ÁFRAM skilmála voru settar niður í COVID-19, sem voru aðallega tengd með erfðafræðilegt stöðugleikareglugerð (Mynd. 2F og Viðbót Mynd. S1A). Að auki, við com-parað gen tjáningu atvinnumaðurfiles á milli Ónæmi-H, Ónæmi- M, og Ónæmi-L. Við Fundið 107 ÁFRAM skilmála signifihiklaust uppreguseint inn Ónæmi-H á móti Ónæmi-L, og 136 ÁFRAM skilmála merkjaískyggilega uppstillt inn     Ónæmi-M á móti     Ónæmi-H (Viðbót Mynd. S1B, C, D). Sem gert ráð fyrir, þessar ÁFRAM skilmála voru aðallega þátt inn the reglugerð af the ónæmir kerfi. Collectíflega,  þessar niðurstöður gefa til kynna það the gestgjafi ónæmir svar til SARS-CoV-2 er signifihiklaust öðruvísi frá það af the annað vírusa og það SARS-CoV-2 sýkingu má áhrif the gestgjafans efnaskipta atvinnumaðurcess og erfðafræðilegt stöðugleika.

Mynd. 4. Félög á milli ónæmir undirskriftir og klínískt eiginleikar inn COVID-19 sjúklingum. (A) Samanburður af the auðgun stigum af 27 ónæmir undirskriftir á milli gjörgæsludeild og ekki-gjörgæsludeild mál. Tveir-hala Nemandi's t-próf P gildi eru gefið til kynna. (B) Hitakort sýnir Spearman fylgni á milli the auðgun stigum af 27 ónæmir undirskriftir og klínískt breytur inn COVID-19. * P< 0.05, **P< 0.01, ***P< 0.001.The niðurstöður inn (A, B) voru fengin af að greina the gagnasafn GSE157103.

3.3. Gen einingar auðgað inn ónæmir undirtegundir og sjúkdóma

Við notað  WGCNA [7]  til þekkja svipað co-tjáningu genaeiningar það aðgreint sjúklingum af undirtegund  (Ónæmi-H,Ónæmi-M,  og  Ónæmi-L)  eða sjúkdómur  (COVID-19,  innfluenza,og RSV). Við auðkennifiútg 12 gen einingar auðkenndur inn mismunandi litum: grænblár, grænn, fjólublár, brúnku, magenta, gulur, blár, brúnt,svartur,  bleikur,  grænn-gulur,  og rauður  (Mynd.  3A).  Sem gert ráð fyrir,  ónæmiskerfið svar, a fulltrúi ÁFRAM tíma fyrir the gulur mát,var mjög auðgað inn  Ónæmi-H á móti  Ónæmi-M og Ónæmi-L  (r  =  0.26,  P  =  4.0  x  10 — 14 ). The  veiru  umritunvar líka mjög auðgað inn Ónæmi-H (r = 0.77, P = 3.0  x 10 — 160 ), á meðan það var fátækur inn Ónæmi-M (r = —0.28, P = 2 .0 x 10 — 16 ) og Ónæmi-L (r = —0.47, P = 2.0 x 10 —46 ). Það er rea-

sanngjarnt vegna þess hár stigum af veiru afritun má orsök a stronger gestgjafi ónæmir svar. The utanfrumu fylki var  mjög auðgað inn Ónæmi-M (r = 0.47, P = 2.0  x 10 —46 ), á meðan það var sett niður reglugerð inn Ónæmi-H (r = —0.52, P =  1.0  x 10 —57 ). Vörnin  svar til veira var líka  uppstillt  inn  Ónæmi-M (r  =  0.12,  P  =  5.0   x  10 —4 ),  á meðan  það  var  settar niður  í Ónæmi-L (r = —0.15, P = 1.0 x 10 —5 ) og sýndi nei signifiekki fylgni með Ónæmi-H (r = 0.045, P = 0.2). Það gefið til kynna það friðhelgi-M og  Ónæmi-L átti the sterkust og veikasta vörnin svar til veira sýkingu meðal the þrír undirtegundir.The þekjuvef klefi útbreiðslu var mjög auðgað inn Ónæmi- L og Ónæmi-M, á meðan það var settar niður inn Ónæmi-H.

sömuleiðis, WGCNA auðkennifiútg 12 gen einingar það signifiafskaplega aðgreindur þessar sjúklingum af sjúkdómur (COVID-19, innfluenza, og RSV) (Mynd. 3B). Sérstaklega, tíu gen einingar birtist hærri auðgament inn COVID-19 ættingi til innfluenza og RSV. Athyglisvert, ónæmiskerfið svar var mjög auðgað inn COVID-19 á móti inflúensu og RSV (r = 0.46, P = 8.0 x 10 —44 ). The vörn svar að vírus var líka auðgað inn COVID-19 samanborið til innfluenza og RSV (r = 0.1, P = 0.004). Það leggur til það COVID-19 sjúklingum hafa a sterkari ónæmir svar til veira sýkingu en innfluenza og RSV sjúklingum, sem má vera lýst sem an innflósjálfbjarga viðbrögð við mótefnavaka örvun. Í viðbót, tveir gen einingar fyrir sem repgremjulegur ÁFRAM skilmála voru kjarna og litningi, í sömu röð,voru signifihiklaust uppstillt inn COVID-19. Í andstæða, the veiru umritun var signifihiklaust settar niður inn COVID-19 á móti innfluenza og RSV (r = —0.72, P = 6.0 x 10 — 127 ).

3.4. Félög á milli ónæmir undirskriftir og klínískt eiginleikar inn

COVID- 19 sjúklingum

Við lengra greind félagasamtök á milli the 27 ónæmir signáttúrur og klínískt eiginleikar inn COVID-19 sjúklingum inn GSE157103.The klínískt eiginleikar innifalinn  gjörgæsludeild,  the  Bráð  Lífeðlisfræði og Chronic Heilsa Mat (APACHE II), the Röð Orgel Misheppnasture Námsmat (SÓFINN), Charlson mark, C-Viðbrögð Prótein (CRP), D-dimer, ferritín, fibrinogen, sjúkrahús ókeypis daga (45 daga fylgja-upp), laktat, prókalsítónín, og öndunarvél-ókeypis daga. Bæði APACHE II og SÓFINN skorar mæla the alvarleika af gjörgæsludeild sjúklingum [25]. The Charlson mark spáir the tíu-ári dánartíðni fyrir a þolinmóður með svið af fylgifiskur skilyrði [26]. The CRP, D-dimer, ferritín, fibrinogen, laktat, og prókalsítónín eru rannsóknarstofu mælingar hvers hár stigum voru fylgni með the alvarleika af COVID-19 [27]. Sérstaklega, við Fundið það 20 ónæmir undirskriftir átti signifihiklaust lægri auðgun stigum  (ssGSEA skorar)  inn  gjörgæsludeild  en í non-gjörgæsludeild sjúklingum (P< 0.05) (Mynd. 4A). Aðeins tveir ónæmir undirskriftir(tegund II IFN svar og innflósjálfbjarga cýtókín) átti signifihiklaust hærra ssGSEA skorar inn gjörgæsludeild en inn ekki-gjörgæsludeild sjúklingum. Þar að auki,flestum af þessar ónæmir undirskriftir' ssGSEA skorar voru neikvæða fylgni með the stigum af CRP, D-dimer, ferritín, fibrinogen, laktat, og prókalsítónín (Mynd. 4B). Í andstæða, a Meirihluti af þessar ónæmir undirskriftir' ssGSEA skorar voru jákvætt fylgni með sjúkrahúslausdaga og öndunarvél-ókeypis daga.  Sameiginlega,  þessar niðurstöður leggja til það hækkuð ónæmir undirskriftir eru líklegt til vera tengdur með a betri horfur inn COVID-19 sjúklingum.

4. Umræða og ályktanir

Öndunarfæri svæði sýkingu er ábyrgur fyrir óviðeigandi sjúkdómur byrði[28]. The meðfæddur og aðlögunarhæfni ónæmir viðbrögð til öndunarfæraveira sýkingu eru gagnrýninn fyrir halda uppi a heilbrigt öndunarfæri kerfi og koma í veg fyrir lungum sjúkdómur [29]. Samt COVID-19 hlutabréf viss aðal einkenni með innfluenza og RSV [30,31],þess sendingarhæfni og eyðileggingu langt fara yfir innfluenza og RSV [1]. The einstakt gestgjafi ónæmir svar inn COVID-19 sjúklingar gætu mjög leggja sitt af mörkum til þetta sjúkdómur's hár sendingarhæfni og eyðileggingu  [32].  Fyrir dæmi,  SARS-CoV-2  sýkingu gæti ekki alltaf Raða interferón framleiðslu en seinkun eða bæla interferón II eða III framleiðslu inn lunga vefjum [33].

Við sýkingu, the innfluenza veira er viðurkennd af gestgjafi frumur í gegnum sýkla-tengd sameinda mynstur  (PAMP)  [34].PAMP eru viðurkennd af TLR, RIG-I, og NLRP3 til mynda atvinnumaður-innflósjálfbjarga cýtókín og tegund I interferón framleiðslu, sem hefur sterkur veirueyðandi starfsemi af takmarkandi veira afritun inn hýsilfrumur. Tegund I interferón dós framkalla STAT virkjun og umritun af the interferón-örvað gen til innfluence meðfæddur og aðlögunarhæfur ónæmir viðbrögð.  Ennfremur,  gestgjafi ónæmir frumur ráða alveolar átfrumur til virkja apoptotic innfluenza vírus-sýktur frumur,  á meðan blóði-afleidd átfrumur sýkt af innfluenza vírusa framleiða stór upphæðir af    atvinnumaður-innflósjálfbjarga cýtókín [34]. RSV sýkingu kallar fram a sterkur meðfædd ónæmi svar, sérstaklega öndunarfæri svæði daufkyrningur svar[35]. The hámarki af daufkyrningur svar oft er sammála með maxi-mamma klínískt alvarleika og veiru hlaða. Hins vegar, vegna þess RSV sýkingu dós draga úrtheeðlilegt morðingi  (NK)  klefi telja til stjórna innflósjálfbjarga svar, a lægri NK klefi telja er fylgni með meiru alvarlegur sýkingu [36].  Við bráð sýkingu,  the aðlagandi ónæmi svar meðal RSV sjúklingum er virkjað Í gegnum ráðningardiskur8plúsT frumur til skýr vírusa. Á meðan, B frumur leika an mikilvægu hlutverki inn the framleiðslu af verndandi mótefni. RSV sýkingu kveikir líka interferón II framleiðslu, sem leikrit a sterkur verndarhlutverk á móti veira sýkingu [37].  Okkar niðurstöður sýnt fram á það miðað við til COVID-19, innfluenza og RSV sjúklingum framkallað a stronger meðfæddur ónæmir svar, e.g., meira interferón I framleiðslu,átfrumur, NK frumur, og dendritic frumur. Ennfremur, innfluenzaog  RSV  sjúklingum framkallað a  sterkari aðlögunarhæfni ónæmir svar lýst af meira B og T klefi framleiðslu.

Samanborið til innfluenza og RSV, COVID-19 er líklegt til sýna lægri ónæmir undirskriftir og hærri  IFN  II  framleiðslu,  leiðir til fátækur horfur og verri niðurstöður. The meðfæddur og aðlagandi ónæmi viðbrögð eru signifihiklaust lægri inn  COVID-19  en í annað vírusa-sýktur sjúklingum,    á meðan efnadrepandi prótein-1 (IL-6) er uppstillt inn COVID-19 sjúklingum. Á meðan,við Fundið það atvinnumaður-innflósjálfbjarga cýtókín voru ótrúlega hærra inn COVID-19 en inn innfluenza og RSV sjúklingum. Í andstæða,andstæðingur-innflósjálfbjarga cýtókín voru signifihiklaust lægri inn COVID-19sjúklingum, sem má lýsa the cýtókín stormur meðal COVID- 19 sjúklingum. Athyglisvert, COVID-19 sjúklingum birtist a  hærri tjáningu af frumueyðandi perforin en the sjúklingum sýktur með annað vírusa. Hins vegar, síðan perforin's mikilvægt hlutverki lygar í frumueyðandi starfsemi á móti sýkla, óeðlilegt framleiðslu af þessu prótein gæti vera ábyrgur fyrir mótstöðu til the frumudrepandi virkni af NK  og  geisladiskur8plúsT  frumur.  Það hefur verið Sýnt það marksýki frumur gæti Raða ýmislegt flýja fyrirkomulag gegn perforin starfsemi [38].

The þyrping greiningu sýndi það    Ónæmi-M og Ónæmi-L hýst80 prósentaf COVID-19 sjúklingum, leggja til að flestir COVID-19 sjúklingum hafa an ófullnægjandi ónæmir svar að vírus sýkingu. Ennfremur, við Fundið það sameinda og klínísk einkenni voru signifihiklaust öðruvísi á milli COVID-19 sjúklingum í Ónæmi-M og Ónæmi-H. Fyrir dæmi, Ónæmi-M sjúklingar höfðu signifihiklaust hærri tjáningu stigum af ACE2 og IL-6 meðan lægra er veiru fullt en Ónæmi-H sjúklingum. Ónæmi-M sjúklingar voru yngri en Ónæmi-H sjúklingum. The lægri veiru fullt í Ónæmi-M en inn Ónæmi-H sjúklingum gæti útskýra hvers vegna fyrrverandi átti a veikari ónæmir svar en the síðarnefnda. Í viðbót,við Fundið það the tjáningu stigum af ACE2 og IL-6 átti a neikvæð fylgni með veiru fullt inn  COVID-19  sjúklingum. The neikvæðfélag á milli ACE2 og veiru fullt gæti vera eignast til þess ACE2 dós draga úr veiru fullt [39].

Athyglisvert, yngri COVID-19 sjúklingum hafa a lægri ónæmissvörun og færri veiru fullt inn Ónæmi-M en eldri sjúklingar í Ónæmi-H. A möguleika skýringu gæti vera það the ónæmirkerfi er oft óvirkur og ólíkur inn eldri fólk[40]. Í gegnum öldrun, the ónæmir kerfi oft breytingar inn tveir leiðir[40]. Einn er ónæmissvörun; það er, óvirkur frumur verða epigeneically læst inn í a  atvinnumaður-innflósjálfbjarga ríki,  seyta cýtókínum og chemokines. The annað einn er innflamm-öldrun myndastfrá the ofvirkur og árangurslaus viðvörun kerfi [40]. Í viðbót,hvenær aldraðir alveolar TLR greina the sýkla, þeir svara með því að framleiða tegund I interferón til aðlaða ónæmir frumur til the síða af sýkingu.  Ennfremur,  samt the númer af átfrumum fjölgar með Aldur, þeirra mýkt til umbreyta á millipro-ogandstæðingur-innflósjálfbjarga ríki er minnkað  [33].  Þess vegna,  the hærra ónæmi undirskriftir inn Ónæmi-H eru líklegt til vera tengd með vanvirkni ónæmir viðbrögð inn eldri COVID-19 sjúklingum, leiða-ing til verri klínískt niðurstöður, sem fram inn the fyrri niðurstöður.Að auki, við Fundið það IFITM3, a gen leika sér a gagnrýninn hlutverki inn atvinnumaðurmoting the ónæmir kerfi's vörn á móti vírusa, varverulega settar niður inn  COVID-19  á móti innfluenza og  RSV sjúklingar.  Aftur,  það leggur til an ófullnægjandi ónæmir svar í COVID-19 á móti innfluenza og RSV sjúklingum, samt the stigum af atvinnumaður-innflósjálfbjarga cýtókín eru ótrúlega hærri inn COVID- 19 en inn innfluenza og RSV sjúklingum.