Storknun, próteasavirkir viðtakar og nýrnasjúkdómur af völdum sykursýki: Lærdómur frá ENOS-skortum músum

Fituríkt mataræði og skortur á eNOS eykur samverkandi TF í sykursýkismúsum

Margar rannsóknir hafa sýnt fram á tengsl offitu og segamyndunar (Samad og Ruf 2013). Til prófsple, uppstjórnun TLR4-NF-kB ferilsins undirefnaskiptasjúkdómuraðstæður auka TF gildi (Lv o.fl. 2009; Owens o.fl. 2012; Rogero og Calder 2018). Ennfremur framkallar mettuð fitusýrapalmitat losun históns H3 í gegnum ROS og JNK ferilháð kerfi og utanfrumu histón, sem eykur TF tjáningu í einfrumum (Shrestha o.fl. 2013). Með áherslu á sambandið milli storknunar, eNOS ogblóðfituhækkun, fyrri rannsókn okkar hefur sýnt fram á samsett áhrif eNOS skorts og fituríkrar fæðu á TF tjáningu (Li o.fl. 2010). Í rannsókninni voru eNOS-null mýs meðhöndluð með lágskammta STZ til að þróa DM og fengu fituríkt fæði. Skortur á eNOS tjáningu jók útskilnað albúmíns í þvagi ogvefjafræðilegir áverka, sem voru enn versnuð af fituríku mataræði. Tjáning og virkni TF jókst í nýrum músa vegna skorts á eNOS tjáningu og fituríku mataræði ísamverkandi hátt. Athyglisvert er að tilraunir til að búa til nýtingu með gauklaeinkorna/átfrumumerki sýndu aukningu á magni ónæmisvirkra TF.

Hlutleysandi mótefni gegn TF bæta bólgu í nýrum með sykursýki í eNOS-Knockout músum

Aukning á TF-háðri storknun tengist aukinni bólgu (Witkowski o.fl. 2016). Hömlun á TF-háða storkukerfinu batnaðibólgusjúkdóma, eins og blóðsýking af völdum LPS (Pawlinski o.fl. 2010). Til að skýra orsakatengsl milli bólgu og TF í DKD skoðuðum við skammtímaáhrif hlutleysandi mótefna gegn TF á bólgu ísykursýkis nýruí eNOS-skortum músum (Li o.fl. 2010). Niðurstöðurnar sýndu að gjöf and-TF mótefna dró verulega úr nýrnatjáningu bólgu- og bandvefjatengdra gena eins og Tnfa, Ccl2, Tgfb og Col4 mRNA í mRNA nýrum fjórum dögum eftir TF hlutleysingu.

SMELLTU HÉR TIL AÐ FÁ NÁTTÚRULEGA LÍFFRÆNT CISTANCHE ÚTDRÆT MEÐ 25% ECHINACOSIDE OG 9% ACTEOSIDE FYRIR NÝRAVERKUN

Stuðningsþjónusta Wecistanche - Stærsti útflytjandi cistanche í Kína:

Netfang:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Sími:+86 15292862950

Verslaðu fyrir frekari upplýsingar:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop

Storku FXa hemill bætir nýrnaskaða hjá sykursjúkum músum sem skortir eNOS

Storknun FXa, staðsett neðan við TF/VIIa, stuðlar einnig að bólgu í gegnum PAR-háða ferilinn. Sýnt hefur verið fram á hlutverk þess í DKD í nokkrum dýralíkönum. Sumi o.fl. (2011) sýndu fram á að fondaparinux, FXa hemill, minnkaði próteinmagn í þvagi, gauklastækkun og fíbrínútfellingu í db/db músum. Meðferðaráhrif FXa hömlunar í DKD músum sem skortir eNOS voru sýnd af hópnum okkar (Oe o.fl. 2016). Edoxaban (50 mg/kg/dag), FXa hemill til inntöku, var gefið við eNOS-/-; Ins2Akita/+ mýs í þrjá mánuði, og niðurstöðurnar sýndu bata á vefjafræðilegum áverkum, svo sem útbreiðslu mesangial fylkis. Tjáningarstig bólgugena í nýrum minnkaði með edoxabani (tafla 1). FXa virkjar bæði PAR1 og PAR2. Til að útskýra fyrirkomulag FXa-miðlaðs nýrnaskaða sýndum við fram á að bólgueyðandi áhrif FXa-hemla eru svipuð þeim sem finnast í PAR2-/- músum og PAR2-/- músum með FXa-hemlum . Þessar niðurstöður bentu til þess að FXa valdi líklega bólgu í gegnum PAR2-háð kerfi í DKD. Aftur á móti bætti enduroxunarbannið ekki gauklaskaða í eNOS+/+; Ins2Akita/+ mýs, sem bendir til þess að lækningaleg áhrif FXa hömlunar hafi verið tengd eNOS-háðri ofstorknun í tegund Isykursýkis mýs.

Aðrir storkuþættir í DKD

Vegna þess að trombín miðar á PAR1, sem þróastæðabólga(Chen og Dorling 2009),Thrombin eykur líklega DKD. Hins vegar hefur verið sýnt fram á verndandi eða skaðleg hlutverk trombíns í DKD meingerð; komið í veg fyrir lágskammta trombín (50 pM), en háskammta trombín (20 nM) versnaði,glúkósa af völdum apoptosisí fræfrumum (Wang o.fl. 2011b). Áhrif trombínhemla eins og dabigatrans á sykursýkismýs sem skortir eNOS ætti að skýrast í framtíðinni.

Fíbrínógen tekur þátt í ýmsubólguástand. Athyglisvert er að hluta minnkun eða skortur á fíbrínógeni var gagnlegt fyrir nýrnablóðþurrð-endurflæðislíkön eða teppandi nýrnatrefjun (Sörensen o.fl. 2011; Craciun o.fl. 2014). Vegna þess að gauklafíbrínútfelling er aukin hjá sykursjúkum músum sem skortir eNOS (Nakagawa o.fl. 2007; Li o.fl. 2010; Wang o.fl. 2011a), sem skýrir hlutverk þess íDKD meingerðverðskuldar frekari rannsóknir.

Tjáning á PAR1 og PAR2 í sykursýkismúsum sem skortir eNOS

Aukin tjáning PAR tengist nýrnaskaða. Við og aðrir höfum sýnt fram á að tjáningarmagn Par1 og/eða Par2 mRNA var aukið í dýralíkönum með nýrnakvilla af völdum sykursýki, nýrnaskaða af völdum adeníns, teppandi nýrnatrefjun og nýrnaskaða af völdum cisplatíns (Chung o.fl. 2013; Hayashi o.fl. al. 2016; Oe o.fl. 2016; Watanabe o.fl. 2019). Ennfremur jókst magn gaukla PAR2 próteina í db/db músum, líkan af tegund II DM (Sumi o.fl. 2011). Við sýndum tengsl á milli PAR tjáningar og eNOS skorts hjá sykursjúkum músum (Oe o.fl. 2016). Tjáningarstig Par1 mRNA var marktækt hærra í eNOS−/−; Ins2Akita/+ mýs en í eNOS−/−; Ins2Akita/+ og ekki DM mýs. Á sama hátt var tjáning Par2 marktækt hærri í eNOS-/-; Ins2Akita/+ músum en í músum sem ekki eru DM. Aftur á móti voru Par4 mRNA gildi ekki mismunandi milli arfgerðanna. Skortur á eNOS eykur bólgu í DKD (Wang o.fl. 2011a). Vegna þess að bólgueyðandi cýtókín auka PARs að sögn (Nystedt o.fl. 1996), veldur aukin bólga af völdum skorts á eNOS líklega Pars-tjáningu í nýrum í DKD. Samanlagt bentu niðurstöður rannsókna okkar til þess að tjáningarmagn PAR1 og PAR2, svipað og TF, væri aukin í nýrum með sykursýki þegar eNOS vantaði (mynd 2).

PAR2 eyðing Bætt nýra fyrir sykursýki

Meiðsli í músum með skert eNOS

Við og aðrir höfum fjallað um hlutverk PAR2 í DKD í fyrri rannsóknum. Par2 eyðing hafði ekki áhrif á gauklaskaða hjá sykursýki villigerð Akita músa (Ins2Akita/+) með eNOS (Oe o.fl. 2016). Ennfremur sýndu STZ-framkallaðar sykursýkismýs, sem skorti PAR2, minnkaða albúmínmigu samanborið við sykursýkis villigerðar mýs en aukið meðaltal stækkunarmarkmiða (Waasdorp o.fl. 2017). Samanlagt sýna þessar niðurstöður að það eru engin eða væg meðferðaráhrif PAR2 hömlunar á nýrnaskaða í fyrstu og vægu líkönum DKD. Aftur á móti höfum við sýnt fram á áhrif PAR2 skorts á DKD í Akita músum með sykursýki með minni tjáningu á eNOS (eNOS+/-; Ins2Akita/+) (Oe o.fl. 2016). Skortur á PAR2 dró marktækt úr útskilnaði albúmíns í þvagi, útþenslu og þykkt GBM. Tjáningarstig bólgueyðandi og bandvefjatengdra gena, þar á meðal Tnfa, Tgfb og Col4, minnkaði einnig í músarnýrum. Þessar niðurstöður benda til þess að PAR2 sé sjúkdómsvaldandi ekki snemma, heldur í tiltölulega langt gengið gauklaskaða af völdum eNOS skorts (tafla 1).

Tvöföld blokkun PAR1 og PAR2 í sykursýkismúsum með skertu eNOS

Við höfum sýnt fram á að PAR1 og PAR2 stuðla í samvinnu að DKD meingerð (Mitsui o.fl. 2020). Í þessari rannsókn voru Akita mýs með sykursýki af tegund I sem voru arfblendnar fyrir eNOS (Ins2Akita/+; eNOS+/-) notaðar sem líkan af DKD. Þessar mýs voru meðhöndlaðar með burðarefni, PAR1 mótlyf (E5555, 60 mg/kg/dag), PAR2 mótlyf (FSLLRY, 3 mg/kg/dag), eða E5555 + FSLLRY í 4 vikur. Gjöf á PAR1 eða PAR2 mótlyfinu einum og sér dró úr gauklaskaða, svo sem útþenslu og kollagen IV útfellingu, samanborið við gjöf burðarefnis. Samverkandi meðferðaráhrif bæði PAR1 og PAR2 hömlunar komu fram og albúmín-til-kreatínínhlutfallið í þvagi minnkaði marktækt þegar bæði PAR1 og PAR2 voru stíflaðir með E5555 + FSLLRY samanborið við gjöf burðarefnisins. Ennfremur bætti tvöföld blokkun á PAR1 og PAR2 af E5555 + FSLLRY samverkandi áverka á vefjaskemmdum, þar með talið mesangial stækkun, íferð gauklaátfrumna og útfellingu á kollageni af tegund IV. Tjáningarstig bólgu- og bandvefstengdra gena í nýrum minnkaði einnig (tafla 1).

Við lögðum áherslu á bólgueyðandi áhrif PAR1 og PAR2 örva á æðaþelsfrumur manna (Mitsui o.fl. 2020). Niðurstöðurnar sýndu að örvun með bæði PAR1 og PAR2 örvum jók tjáningarmagn MCP1 og PAI1 mRNA á samverkandi hátt. Áhrif PAR1 örva var læst af NF-KB hemli, en áhrif PAR2 örva var læst af NF-kB og MAPK hemlum. Sameiginlega stuðla PAR1 og PAR2 í samvinnu við æðabólgu og DKD með mismunandi boðleiðum (mynd 3).

Niðurstaða

Í þessari endurskoðun lögðum við áherslu á sambandið milli storkupróteasa-PAR ferilsins og eNOS skorts hjá sykursjúkum músum. Lítil framleiðsla á eNOS tengist ofstorknun og auknum PAR-merkjum, sem eru skaðleg DKD. Þessar niðurstöður gætu bent til meinafræðilegs hlutverks þeirra í langt gengið eða seinna stigi DKD (td með nýrnabilun og/eða gríðarlegri próteinmigu). FXa hemlar til inntöku eru mikið notaðir til að koma í veg fyrir segamyndun (Patel o.fl. 2011; Robertson o.fl. 2015). Notkun þeirra við meðferð á DKD er efnilegur kostur. Ennfremur er hægt að nota suma PAR1 mótlyf, þar á meðal atopaxar og vorapaxar, í blóðflöguhemjandi meðferð til að koma í veg fyrir bráða kransæðaheilkenni (Goto o.fl. 2010; Tricoci o.fl. 2012). Að auki eru ótrúlegar framfarir í þróun PAR2 mótefna (Lim o.fl. 2013; Cheng o.fl. 2017; Jiang o.fl. 2018), og þeir geta verið nýir meðferðarúrræði til að meðhöndla sjúklinga með DKD.

Viðurkenningar

Þessi rannsókn var studd af Gonryo Medical Foundation. Við viljum þakka Editage (https://www. editage.com) fyrir ritstjórn á ensku.

Hagsmunaárekstrar Höfundar lýsa ekki yfir hagsmunaárekstrum.

Heimildir

Afkarian, M., Sachs, MC, Kestenbaum, B., Hirsch, IB, Tuttle, KR, Himmelfarb, J. & de Boer, IH (2013) Nýrnasjúkdómur og aukin dánaráhætta í sykursýki af tegund 2.Sulta. Soc. Nephrol., 24, 302-308. 

Azushima, K., Gurley, SB & Coffman, TM (2018) Módel fyrir nýrnakvilla sykursýki í músum.Nat. Séra Nephrol., 14, 48-56. Brosius, FC, Alpers, CE, Bottinger, EP, Breyer, MD, Coffman, TM, Gurley, SB, Harris, RC, Kakoki,

M., Kretzler, M., Leiter, EH, Levi, M., McIndoe, RA, Sharma, K., Smithies, O., Susztak, K., o.fl. (2009) Múslíkön af nýrnakvilla með sykursýki.Sulta. Soc. Nephrol., 20, 2503-2512. Camerer, E., Huang, W. & Coughlin, SR (2000) Vefjaþáttur og þáttur X háð virkjun próteasavirkjaðs viðtaka 2 með þætti VIIa.Frv. Natl. Acad. Sci. Bandaríkin, 97, 5255-5260. 

Chen, D. & Dorling, A. (2009) Mikilvægt hlutverk fyrir trombín í bráðri og langvinnri bólgu.J. Thromb. Haemost., 7 Viðbót 1, 122-126. Cheng, H., Wang, H., Fan, X., Paueksakon, P. & Harris, RC (2012) Endurbætur á virkni köfnunarefnisoxíðsefna í æðaþels hamlar framgangi nýrnakvilla með sykursýki í db/db músum.Nýra Int., 82, 1176-1183. Cheng, RKY, Fiez-Vandal, C., Schlenker, O., Edman, K., Aggeler, B., Brown, DG, Brown, GA, Cooke, RM, Dumelin, CE, Doré, AS, Geschwindner, S. , Grebner, C., Hermansson, NO, Jazayeri, A., Johansson, P., o.fl. (2017) Skipulagsleg innsýn í allósteríska mótun próteasavirks viðtaka 2.

Náttúran, 545, 112-115. Chung, H., Ramachandran, R., Hollenberg, MD og Muruve, DA (2013) Próteinasavirkjaður viðtaka-2 umvirkjun á húðþekjuvaxtarþætti viðtaka og umbreytandi vaxtarþætti- boðleiðir viðtaka stuðla að bandvefsmyndun í nýrum.J. Biol. Chem., 288, 37319-37331. Coughlin, SR (2005) Próteasavirkjaðir viðtakar í blóðmyndun, segamyndun og æðalíffræði.J. Thromb. Haemost., 3, 1800-1814. Craciun, FL, Ajay, AK, Hoffmann, D., Saikumar, J., Fabian, SL,

Bijol, V., Humphreys, BD & Vaidya, VS (2014) Lyfjafræðileg og erfðafræðileg eyðing á fíbrínógeni verndar gegn trefjamyndun í nýrum.Am. J. Physiol. Renal Physiol., 307, 

F471- 484. Cunningham, MA, Rondeau, E., Chen, X., Coughlin, SR, Hold sworth, SR & Tipping, PG (2000) Próteasavirkjaður viðtaki 1 miðlar þrombínháðri, frumumiðlaðri nýrnabólgu í hálfmánans glomerulonephritis.J. Exp. Med., 191, 455-462.