Samráðandi hlutleysandi epitópur gera ónæmi gegn mislingum ónæmt gegn veiruþróun

Viðvarandi ráðgáta er hvers vegna sumar vírusar ganga í gegnum hraða mótefnavakaþróun á meðan aðrir eru mótefnavaka stöðugri. Svarið er flóknara en stökkbreytingartíðni veiru. Inflúensa og mislingaveirur eru báðar RNA veirur með álíka hátt stökkbreytingartíðni.2 Hins vegar þróast inflúensa mótefnavaka til að rýra mótefnaónæmi, en mislingar eru mótefnavaka stöðugir þannig að bóluefni sem þróað var fyrir meira en hálfri öld veitir enn fulla vörn gegn öllum mislingum sem eru í blóðrásinni. stofnar.

Þróun mótefnavaka og ónæmi eru náskyld. Mótefnavaka vísar til tiltekins efnis sem getur framkallað ónæmissvörun í líkamanum, þar á meðal bakteríur, veirur, sveppir, sníkjudýr og aðrar örverur og umbrotsefni þeirra, frumuyfirborðssameindir, efnafræðileg efni o.s.frv. Mótefnavakar hafa breyst í þróun, sem getur leitt til til breytinga á ónæmi fyrir þeim mótefnavaka. Það má sjá að ónæmi er mjög mikilvægt. Við þurfum líka að bæta friðhelgi í daglegu lífi okkar. Með heilbrigðu mataræði getur það að borða Cistanche einnig bætt friðhelgi. Fjölsykrurnar í Cistanche geta stjórnað ónæmiskerfi mannslíkamans. Ónæmissvörun bætir streitugetu ónæmisfrumna og eykur bakteríudrepandi áhrif ónæmisfrumna.

Smelltu cistanche tubulosa kostir

Ein tilgátan er sú að yfirborðsprótein sumra veira þoli stökkbreytingar betur en annarra. Reyndar þola yfirborðsprótein veira sem þróast hratt eins og hemagglutinin inflúensu nokkuð vel fyrir stökkbreytingum,3 á meðan mislingaveiran hemagglutinin (H) prótein þolir minna stökkbreytingar.4 Hins vegar virðist þessi tilgáta ekki vera öll sagan, þar sem hún er hægt að velja stökkbrigði af mislingaveiru sem sleppa við hlutleysingu með einstökum einstofna mótefnum.5

Í nýrri rannsókn sýna Mun˜ oz-Alı´a og félagar1 fram á að einkenni fjölstofna mótefnasvörunar við mislingaveiru gegna mikilvægu hlutverki við að hefta veiruþróun. Hlutleysandi virkni fjölstofna mótefnasvörunar við sýkingu eða bólusetningu getur annaðhvort beinst þröngt að einni eða nokkrum ónæmisráðandi epitopum, eða breiðvirkt við margar samríkjandi epitopes (Mynd 1).

Fyrir inflúensuveiruna er fjölstofna hlutleysandi mótefnasvörun þröngur fókus, þannig að stakar veirustökkbreytingar geta dregið úr hlutleysingu 10-falt eða meira.6 Mun˜ oz-Alı´a og félagar sýna að öfugt, hlutleysandi mótefnið viðbrögð við mislingaveiru beinast að fjölmörgum samríkjandi epitopum.

Nánar tiltekið nota Mun˜ oz-Alı´a og félagar1 glæsilega röð stökkbreytingatilrauna til að sýna fram á að geta mislingaveiru H glýkópróteins til að sleppa við hlutleysandi mótefni er takmörkuð af mörgum samríkjandi epitopum. Þeir nota in vitro flóttaval til að bera kennsl á mislingaveiruafbrigði með stökkbreytingum sem sleppa við hlutleysingu með einstofna mótefnum sem miða á hverja af átta aðskildum epitopum á H próteininu.

Þeir kynna síðan stökkbreytingar fyrir hverja af þessum epitópum, eina í einu og í samsetningu og prófa hvernig þær hafa áhrif á hlutleysingu með fjölstofna mótefnum í sermi. Niðurstöður þeirra sýna að brottnám á að minnsta kosti fimm samríkjandi epitópum er nauðsynleg til að sjá verulega minnkun á hlutleysingu með fjölstofna sermi beint að H próteininu.

Ennfremur sýna þeir fram á að H próteinið sjálft er samráðandi fyrir veiruhlutleysingu ásamt hinu megin yfirborðs glýkópróteininu (F), þannig að stökkbreytingar á báðum próteinum eru nauðsynlegar fyrir stóra dropa í veiruhlutleysingu.

Þannig takmarkar tilvist fjölmargra samráðandi hlutleysandi epitopa mótefnavakaþróun mislingaveirunnar. Þó að veira eins og inflúensa geti oft fengið mikinn ónæmisflótta ávinning með aðeins einni stökkbreytingu, gætu 6 mislingavírusar þurft fimm eða fleiri sérstakar stökkbreytingar til að ná sambærilegum ávinningi. Jafnvel fyrir RNA-veiru sem er hætt við stökkbreytingum, er það óvenju litlar líkur á því að eignast fimm sérstakar stökkbreytingar - sérstaklega vegna þess að eins og Mun˜ oz-Alı´a og félagar1 segja frá, eru þessar samsetningar flóttabreytinga mjög skaðlegar.

Þessar niðurstöður hafa mikilvægar afleiðingar þegar við hugsum um möguleika á mótefnavakaþróun nýrra vírusa, eins og SARS-CoV-2. Snemma í heimsfaraldrinum bentu sumir á að kórónavírusar væru líklegri til að vera mótefnavaka stöðugar (eins og mislingaveira) vegna þess að þær eru með lægri stökkbreytingartíðni en aðrar RNA veirur vegna þess að þær búa yfir pólýmerasa með „prófarkalestur“ virkni.2 En niðurstaða Mun ˜ oz-Alı´a og félagar1 sýnir að stökkbreytingartíðni er aðeins einn þáttur sem hefur áhrif á þróun veirumótefnavaka, og möguleiki á mótefnavakaþróun er einnig háður ónæmisvaldi fjölstofna hlutleysandi mótefnasvörunar.

Því miður virðist þessi viðbrögð við kransæðaveirum vera þröngt miðuð þannig að stakar veirustökkbreytingar geta haft mikil áhrif á hlutleysingu fjölstofna mótefna7,8 á svipaðan hátt og inflúensu en mislingaveiran. Þessi þröngi áhersla hlutleysandi mótefnasvörunar er líklega stór þáttur sem gerir mótefnavaka þróun SARS-CoV-29 og annarra kransæðaveiru manna.10

Meira almennt bendir starf Mun˜ oz-Alı´a og félaga1 til þess að til að vinna gegn veiruþróun ættum við að leitast við að þróa bóluefni sem kalla fram mótefni sem miða á margar aðskildar hlutleysandi epitopur og geta því verið ónæm fyrir að sleppa í gegnum þróun veirumótefnavaka, eins og náttúruleg. ónæmi gegn mislingum.

Auðvitað er þetta hægara sagt en gert! En framfarir gætu komið frá því að byggja á samanburðarrannsóknunum sem lýst er hér að ofan til að þróa betri vélrænan skilning á því hvers vegna hlutleysandi mótefnasvörun við sumum vírusum beinast að fjölmörgum samríkjandi epitópum, en hjá öðrum er það mjög einblínt á aðeins eina ónæmisráðandi epitope.

Mynd 1. Fjölstofna mótefnasvörun við veiru getur verið einbeitt eða breið. Í þessu dæmi hefur veira A eina ónæmisráðandi epitope, þannig að ein stökkbreyting dregur mjög úr hlutleysingu mótefna. Aftur á móti gera margar samríkjandi epitopes í veiru B ónæmisflótta mjög ólíklega, þar sem þetta myndi krefjast mikils fjölda stökkbreytinga sem gætu haft líkamsræktarkostnað.

HAGSKVÆMAYFIRLÝSING

Höfundar lýsa yfir engum samkeppnishagsmunum.

HEIMILDIR

1. Mun˜ oz-Alı´a, MA, Nace, RA, Zhang, L. og Russell, SJ (2021). Staðalýp þróun mislingaveirunnar er takmörkuð af mörgum samráðandi B-frumueitópum á yfirborðs glýkópróteinum hennar. Cell Rep. Med.

2, 100225. 2. Sanjua´n, R., Nebot, MR, Chirico, N., Mansky, LM, og Belshaw, R. (2010). Stökkbreytingartíðni í veiru. J. Virol. 84, 9733–9748.

3. Doud, MB og Bloom, JD (2016). Nákvæmar mælingar á áhrifum allra amínósýrustökkbreytinga á inflúensu hemagglutinin. Veirur 8, 8.

4. Fulton, BO, Sachs, D., Beaty, SM, Won, ST, Lee, B., Palese, P. og Heaton, NS (2015). Stökkbreytingargreining á mislingaveiru bendir til takmarkana á mótefnavakabreytingum glýkópróteina. Cell Rep. 11, 1331–1338.

5. Birrer, MJ, Udem, S., Nathenson, S. og Bloom, BR (1981). Mótefnavaka afbrigði af mislingaveiru. Náttúra 293, 67–69.

6. Lee, JM, Eguia, R., Zost, SJ, Choudhary, S., Wilson, PC, Bedford, T., Stevens-Ayers, T., Boeckh, M., Hurt, AC, Lakdawala, SS, et al. (2019). Kortlagning einstaklings til einstaklings í veirustökkbreytingum sem sleppa við fjölstofna sermi sem miðar að inflúensu hemagglutinin. eLife 8, e49324.

7. Greaney, AJ, Loes, AN, Crawford, KHD, Starr, TN, Malone, KD, Chu, HY og Bloom, JD (2021). Alhliða kortlagning á stökkbreytingum í SARS-CoV-2 viðtakabindandi léni sem hafa áhrif á greiningu fjölstofna manna plasma mótefna. Cell Host Microbe 29, 463–476.e6.

8. Weisblum, Y., Schmidt, F., Zhang, F., DaSilva, J., Poston, D., Lorenzi, JC, Muecksch, F., Rutkowska, M., Hoffmann, H.-H., Michailidis. , E., o.fl. (2020). Flýja frá hlutleysandi mótefnum með SARS-CoV2 topppróteinafbrigðum. eLife 9, e61312.

9. Wibmer, CK, Ayres, F., Hermanus, T., Madzivhandila, M., Kgagudi, P., Lambson, BE, Vermeulen, M., Berg, K., van den Rossouw, T., Boswell, M. ., o.fl. (2021). SARS-CoV-2 501Y.V2 sleppur við hlutleysingu frá suður-afrískum COVID-19 gjafaplasma. bioRxiv, 2021.01.18.427166.

10. Eguia, R., Crawford, KHD, Stevens-Ayers, T., Kelnhofer-Millevolte, L., Greninger, AL, Englund, JA, Boeckh, MJ og Bloom, JD (2020). Mannskórónavírus þróast mótefnavaka til að komast undan mótefnaónæmi. bioRxiv, 2020.12.17.423313.

Munoz-Alia og félagar1 sýna fram á að hlutleysandi mótefnaónæmi gegn mislingum þolir þróun veiruflótta vegna þess að það beinist að fjölmörgum aðskildum veirueiginleikum. Vinna þeirra stuðlar að skilningi okkar á því hvað ákvarðar hvort veira geti þróast til að komast hjá ónæmi.

For more information:1950477648nn@gmail.com