Langvinn bólga í framgangi langvinnra nýrnasjúkdóma: Hlutverk Nrf2
Mar 16, 2022
Tengiliður: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 Netfang:audrey.hu@wecistanche.com
Pétur Stenvinkel1, Glenn M. Chertow2, Prasad Devarajan3, Adeera Levin4, Sharon P. Andreoli5, Sripal Bangalore6og Bradley A. Warady7
1 Nýrnalækningadeild M99, Karolinska háskólasjúkrahúsið í Huddinge, Karolinska Institutet, Stokkhólmi, Svíþjóð;
2Deild of Nephrology, Stanford University, Stanford, California, Bandaríkin;
3Barnalækningardeild háskólans í Cincinnati, Cincinnati, Ohio, Bandaríkjunum;
4Læknadeild háskólans í Bresku Kólumbíu, Vancouver, Kanada;
5Barnalækningardeild Indiana University School of Medicine, Indiana University, Indianapolis, Indiana, Bandaríkjunum;
6Hjartadeild, New York University, New York, New York, Bandaríkjunum; og
7Deild of Pediatric Nephrology, Children's Mercy Kansas City, Kansas City, Missouri, Bandaríkjunum
Þrátt fyrir nýlegar framfarir í stjórnun álangvinnan nýrnasjúkdóm(CKD), sjúkdóms- og dánartíðni hjá þessum sjúklingum er enn há. Þrátt fyrir að þrýstingsmiðluð meiðsli sé vel þekktur gangur sjúkdómsframvindu í langvinnri langvinnri nýrnastarfsemi benda ný gögn til þess að millisvipgerð sem felur í sér langvarandi bólgu, oxunarálag, súrefnisskort, öldrun og truflun á starfsemi hvatbera gegni lykilhlutverki í orsökum, framvindu og meinafræði. af CKD. Ýmsir þættir stuðla að langvarandi bólgu í langvinnri nýrnahettu, þar á meðal oxunarálagi og upptöku bólgueyðandi svipgerðar af búsettum nýrnafrumum. Stjórnun á bólgueyðandi og bólgueyðandi þáttum í gegnum NF-κB– og kjarnaþátt, rauðkorna 2 eins og 2 (Nrf2)-miðluð genaumritun, hver um sig, gegnir mikilvægu hlutverki í gaukla- og píplusvörun við nýrnaskaða. Langvinn bólga stuðlar að lækkun á gauklasíunarhraða (GFR) í langvinnum lungnaskemmdum. En hlutverk langvarandi bólgu hjá sykursýkinýrnasjúkdómur(DKD) hefur verið vel útskýrt, það eru engar verulegar vísbendingar um að óleyst bólguferli leiði til bandvefs og að lokum lokastigsnýrnasjúkdómur(ESKD) í nokkrum öðrum sjúkdómum, svo sem Alport heilkenni, sjálfsfrumnaráðandi fjölblöðrunýrnasjúkdómur(ADPKD), IgA nýrnakvilli (IgAN) og focal segmental glomerulosclerosis (FSGS). Í þessari endurskoðun stefnum við að því að skýra aðferðir langvinnrar bólgu í meinalífeðlisfræði og sjúkdómsframvindu yfir litrófiðnýrnasjúkdóma, með áherslu áNrf2.
LYKILORÐ:langvarandi bólga; langvinnan nýrnasjúkdóm; truflun á starfsemi hvatbera;Nrf2; oxunarálag; búsettar nýrnafrumur
Meðferð við langvinnur nýrnasjúkdómur: cistanche þykkni
Þrýstingsmiðluð meiðsli er vel þekktur búnaður fyrir byggingarskemmdir í langvinnri lungnaskemmdum.1, 2, 3 Meðferð sem lækkar þrýsting í lungum (angíótensínbreytandi ensímhemlar eða angíótensínviðtakablokkar) eru oft notaðar til að meðhöndla langvinnan nýrnasjúkdóm og hafa stöðug áhrif um sjúkdómsvaldandi aðferðir sem tengjast blóðþrýstingi og próteinmigu. Engu að síður eru áhrif angíótensínbreytandi ensímhemla og angíótensínviðtakablokka á klínískt mikilvægar niðurstöður, þar á meðal að hægja á versnandi tapi á nýrnastarfsemi og lækka tíðni ESKD, hóflegri.4, 5, 6, 7, 8, 9 Til að draga úr, stöðva eða snúa við framgangi langvinnrar nýrnasjúkdóms þurfa nýrnalæknar að miða við aðra sjúkdómsvaldandi aðferðir en breytta gaukla blóðaflfræði.10,11
Hlutverk Nrf2 fyrir langvarandi bólgu í framgangi langvinnra nýrnasjúkdóma
Langvarandi bólga og truflun á starfsemi hvatbera eru í auknum mæli viðurkennd sem stuðla að nýrnatrefjun og ESKD.12,13 Burtséð frá sjúkdómsástandi langvinnrar lungnateppu er líklegt að langvinn bólga sé bæði orsök og afleiðing gaukla- og millivefjasjúkdóma.12,14, 15, 16, 17 Í mörgum tegundum langvinnrar nýrnabilunar er próteinmigu vel þekktur forspárþáttur um framvindu sjúkdóms18 og sjúklingar með einkennalausa próteinmigu sýna lágstigsbólgu sem tengist vanstarfsemi æðaþels.19 Þó að próteinmiga stuðlar að meinafræði langvinnrar nýrnabilunar með því að valda óæskilegum breytingum á gauklastarfsemi. , svo sem skortur á sérhæfni gauklaþröskuldar, gauklastækkun,20 og bein skemmd á pípluþekjufrumum, gerir það það einnig með því að stuðla að langvarandi bólgu.21,22
Niðurstöður úr yfirgripsmikilli greiningu á ferilkortagreiningu á genasettum tengdum áætlaðri GFR hjá 157 evrópskum sjúklingum með 9 mismunandi tegundir langvinnrar nýrnasjúkdóms bentu til þess að bólga og efnaskipti væru 2 helstu leiðirnar í meinafræðinni sem leiddu til versnunar nýrnasjúkdóms (mynd 1).23 Stöðugt ástand. mRNA tjáningarsnið á mörgum orsökum langvinnrar nýrnasjúkdóms leiddi í ljós uppstjórnun á bólgueyðandi genum, þar með talið hvítfrumnamótefnavaka ísóformum úr mönnum, Toll-like viðtaka 1 og 3 og NF-κB1.23 Þessi greining leiddi í ljós samspil gena og próteina og skilgreindi þekkta og nýja aðferð, sem ýta undir líffræðilega skerðingu á mörgumnýrnasjúkdóma, þar á meðal þunnt grunnhimnusjúkdómur, FSGS, himnunýrakvilli, lágmarksbreytingarsjúkdómur, nýrnakvilli af sykursýki, nýrnakvilla með háþrýstingi, IgAN og nýrnabólga í úlfa.23 Mikilvægt er að kjarnaþáttur, rauðkornavaki 2 eins og 2 (Nrf2) bólgueyðandi leið, ræddi ítarlega í kjölfarið. í þessari umfjöllun, þjónaði sem miðstöð á milli 2 þyrpinga bólgu- og efnaskiptaferla sem virkjaðir eru á mörgum orsökum langvinnrar nýrnasjúkdóms, sem bendir til sameiginlegs kerfis bólgu- og efnaskiptastjórnunar.23 Markmið þessarar alhliða yfirferðar er að ræða hlutverk bólgu ogNrf2við framgang langvinnrar nýrnasjúkdóms af mismunandi orsökum.
Mynd 1. Bólga og efnaskipti í framvindu langvinnrar nýrnasjúkdóms.23 Bólga og umbrot eru 2 meginleiðir sem leiða til framvindu langvinnrar nýrnasjúkdóms, m.a.Nrf2þjóna sem miðstöð. Afritað með leyfi frá American Society of Nephrology, frá: Samþætt líffræði auðkennir sameiginleg umritunarnet í CKD, Martini S o.fl., Vol 25, Issue 11, copyright 2014; leyfi sent í gegnum Copyright Clearance Center, Inc. CKD,langvinnan nýrnasjúkdóm.
Langvinn bólga í framvindu langvinnrar nýrnasjúkdóms
Langvinn bólga og oxunarálag
Viðvarandi lágstigsbólga24 og oxunarálag (þ.e. hækkun á hvarfgjörnum súrefnistegundum [ROS])25 eru samstarfsaðilar glæpa og algeng einkenni þvagefnis svipgerðarinnar sem stuðlar að ótímabærri öldrun26 og nýrnatrefjun.27,28 Bólga og oxunarálag taka þátt í jákvæð endurgjöf lykkja, þar sem hver magnar upp aðra.29 Oxunarálag veldur bólgu með því að virkja NF-KB með síðari framleiðslu frumuefna (td interleukin [IL]-1, IL-1, æxlisdrep þáttur [TNF], IL-6)30, 31, 32 sem tengist stigvaxandi lækkun á áætluðu GFR.33 Gögn úr hóprannsókninni með langvinna nýrnabilun leiddu í ljós að IL-6 í blóðrás og TNF viðtaka 2 eru tengist atviki CKD34 og að TNF viðtaki 2 tengist óháð hraðari tapi á nýrnastarfsemi í CKD.35
Íbúar nýrnafrumur í langvinnri bólgu
Þróun nýrnasjúkdóms á sér aðallega stað vegna nýrnatrefjunar, ferli þar sem virkjaðir vöðvavefjafrumur eru helstu kollagen-framleiðandi frumurnar.36, 37, 38 Kollagen, aðallega fibrillar kollagen I og III, er mikilvægur þáttur í bandvefsmyndun frumutaps í CKD.39 Meðal fjölda aðferða sem draga úr tilraunabandvefsmyndun, svo sem að miða á umritunarþætti, merkja- og þroskaferla, og epigenetic modulators, svo sem microRNA, hafa bólgueyðandi nálganir fengið nýlega athygli.11 Eins og áður hefur komið fram er langvarandi bólga nátengd við bæði upphaf og versnun nýrnasjúkdóms.40, 41, 42, 43 Öfugt við bráða bólgu, sem er náttúruleg ónæmissvörun við nýrnaskaða44,45 sem gegnir hlutverki í viðgerð nýrnavefs eftir útsetningu fyrir skaðlegu áreiti, er langvarandi bólga vanhæf svörun sem stafar af viðvarandi örvun á bólgueyðandi boðleiðum.2,3,17,44,46,47
Þrátt fyrir að bráð bólga einkennist af íferð hvítra blóðkorna,48 einkennist langvarandi bólga af virkjun nýrnafrumna sem eru búsettar sem sýna bólgueyðandi svipgerð.49, 50, 51, 52, 53 Virkjun búsettra nýrnafrumna, þar með talið mesangial frumna, æðaþelsfrumna , pípulaga þekjufrumum og fræfrumum, leiðir til framleiðslu á bólgueyðandi krabbameinslyfjum sem bera ábyrgð á að viðhalda hringrás langvinnrar bólgu sem að lokum leiðir til nýrnatrefjunar og taps á nýrnastarfsemi (Mynd 2).50,53,54
Mynd 2. Virkjun búsettra nýrnafrumna stuðlar að langvinnri bólgu í CKD.53 Nýrnafrumum sem búsettir eru fjölga sér og framleiða bólgueyðandi krabbameinslyf sem bera ábyrgð á að viðhalda hringrás langvinnrar bólgu sem leiðir til nýrnatrefjunar. Lagað með leyfi frá Springer Nature. Nat Rev Immunol. Ónæmiskerfið ognýrnasjúkdómur: grunnhugtök og klínískar afleiðingar. Kurts C o.fl. Höfundarréttur 2013. IFN-ɑ, interferon alfa; IL-6, interleukin 6; TNF, æxlisdrep þáttur.
Aukið magn bólgusýtókína og útfellingu utanfrumufylkis (ECM) veldur tubulointerstitial fibrosis, mesangial stækkun og síðari lækkun á GFR.55 Við virkjun losa mesangial frumur chemokines og cýtókín, sem verka staðbundið á mesangial frumur, aðrar búsettar gauklafrumur, og hvítkorna. Þegar um er að ræða langvarandi virkjun mesangial frumu veldur ECM stækkun í millivefsrými millivefsvefja, sem leiðir til glomerulosclerosis.50 Í klassíska 5/6 nýrnabrota CKD líkaninu er NF-κB virkjuð og umbreytandi vaxtarþáttur beta (TGF- ) er uppstýrt.56 NF-κB er eftirlitsaðili bólgueyðandi gena sem skipuleggja og framleiða hundruð bólgusýtókína og miðla.36,57,58 Virkjun TGF- veldur versnandi bandvefsmyndun.2 Podocytes tjá TGF- eftir upphaf próteinmigu,59 sem í kjölfarið stuðlar að umbreytingu þekju- og mesangial frumna í trefjafrumur og vöðvavefjafrumur.2 TGF- veldur einnig því að fræfrumur framleiða ECM prótein sem safnast fyrir í millifrumum.59 TGF- er myndað af pípulaga þekjufrumum og vöðvavefjafrumum í gegnum ferlið á ýmsum stigum nýrna bandvefssjúkdómur.60
Bólgueyðandi miðlarar við langvinnan nýrnasjúkdóm
Glomerular skaði stafar af því að ekki hefur tekist að uppræta skaðlegt bólgueyðandi áreiti í gauklafrumum eða erfðastökkbreytingum sem leiða til bólgueyðandi ástands.36,44,50 Þættir sem geta stuðlað að bólgueyðandi píplusvörun eru meðal annars losun cýtókína, leka albúmíns og komplementpróteina, súrefnisskortur sem stafar af vanstarfsemi æðaþels og beins áverka vegna ónæmisfræðilegra, smitandi, eitraðra, efnaskipta- eða blóðþurrðarmóðga.17 Þar að auki tengir öldrun píplafrumna og fræfrumna, sem stuðlar að öldrunartengdri seytingarsvipgerð með aukinni staðbundinni seytingu bólgupróteina í nýrum. virkni til vefjabólgu.61 Súrefnisskortur í nýrum/blóðþurrð stuðlar að framganginýrnasjúkdómurbæði með bólgu og oxunarálagi.62 SíðanNrf2skortur eykur næmi fyrir nýrnaskaða af völdum blóðþurrðar-endurflæðis,63 uppstjórnun áNrf2getur verndað viðkvæm nýru gegn endurteknum blóðþurrðartilfellum meðan á aukaverkunum stendur.
Virkjun píplafrumna stuðlar að frekari skemmdum með nýliðun og virkjun millifrumnahvítfrumna, seyti á vaxtarþáttum sem eru afleiddir af blóðflögum (td blóðflöguafleiddum vaxtarþáttum, bandvefsvaxtarþáttum og TGF-) og örvun á uppsöfnun og virkjun vöðvafjalla sem leiðir til útfellingar á millivefskollageni og bandvefsmyndun.17,64 Margir bólgumiðlarar sem taka þátt í flóknum ferlum langvinnrar bólgu, endurgerð, bandvefsmyndunar og skerðingar á nýrnastarfsemi eru teknar saman á mynd 3.36 Erfða- og erfðafræðilegir þættir eru sterkir áhrifavaldar á bólgu í langvinnri lungnabólgu.23,65 Ein víðtæk greining. benti til þess að arfgerð tengist nærveru bólgu hjá sjúklingum með langvinnan nýrnasjúkdóm, eins og hún er skilgreind með blóðrásargildum CRP með mikla næmni, en svipgerðareiginleikar greina síður sjúklinga með bólgu frá þeim sem eru án.66
Mynd 3. Miðlarar langvinnranýrnasjúkdómur.36 Ýmsir bólgumiðlar taka þátt í flóknum ferlum sem leiða til taps á nýrnastarfsemi. Lagað með leyfi frá Elsevier. Upphaflega birt í Eur J Pharmacol. Vol 820. Lv W o.fl. Bólga og bandvefsmyndun í nýrum: nýleg þróun á lykilmerkjasameindum sem hugsanleg meðferðarmarkmið. Síður 65 til 76. Höfundarréttur 2018, Elsevier. ECM, utanfrumu fylki; EMT, þekju-mesenchymal transdifferentiation; GFR, gaukulsíunarhraði; ROS, hvarfgjarnar súrefnistegundir; TNF, æxlisdrep þáttur; TGF-, umbreytandi vaxtarþáttur beta; TWEAK, TNF-líkur veikburða örvun á frumudauða.
Bólgueyðandi hlutverk NF-KB í langvinnri nýrnasjúkdóm
Í langvinnri lungnateppu stuðlar virkjun ROS-myndandi ensíma (td nikótínamíð adenín dínúkleótíð fosfat oxidasa og xantín oxidasa) að auknu oxunarálagi í nýrum.67 Oxunarálag kallar fram virkjun NF-kB, sem eykur bólgusvörun. NF-κB skipuleggur og örvar framleiðslu margs konar bólgusýtókína og miðla.2,36,57,58 Cytókín sem eru framleidd úr mörgum nýrnafrumum sem eru búsettir fá átfrumna í skemmdan vef, sem leiðir til aukinnar framleiðslu bólgueyðandi þátta og versnandi gauklakölkun.2 ,3
Bólgueyðandi hlutverk Nrf2 við langvinnan nýrnasjúkdóm
Nrf2táknar mikilvægan frumuþátt sem þróaðist sem vörn gegn oxunarálagi þegar lífverur fyrir hundruðum milljóna ára fóru að kanna heiminn fyrir ofan höf og urðu fyrir súrefni.68, 69, 70, 71 Meðlimur af bZIP fjölskyldu umritunar þættir-sérstaklega í CNC undirfjölskyldunni-Nrf2 hefur 7 uppbyggingu lén (Neh1 til Neh7) með mismunandi aðgerðir. Nrf2 misjafnast með sMaf próteinum K, G og F innan kjarnans, sem auðveldar greiningu á aukaröð sem kallast andoxunarsvörunarþáttur sem er að finna á eftirlitssvæðum meira en 250 gena.3,70,72, 73, 74
Hlutverk Nrf2 við að stjórna bólgu
Nrf2 verndar nýrnafrumur og aðra vefi með því að stýra fjölda gena og þar af leiðandi draga úr framleiðslu bólgueyðandi frumudrepna.15 Sameindir með magn sem eru aukið með Nrf2 eru ma katalasa, súperoxíð dismútasi, glútaþíon peroxíðasa, hem súrefnisasa-1, minnkað nikótínamíð. adenín dínúkleótíð fosfat kínón oxídóredúktasi og glútamat-sýstein lígasa.15 Jafnvægi á milli próteinmyndunar og niðurbrots próteasóma er nauðsynlegt til að halda innanfrumuþéttni Nrf2 á lágu stigi.74 Frumfrymishemillinn Keap1 binst viðNrf2í umfrymi.67,71,75
Við venjulegar aðstæður miðar Keap1Nrf2fyrir niðurbrot með ubiquitin-próteasómkerfinu (aukamynd S1).55,76 Við aðstæður oxunarálags breyta raffælingar og ROS sköpulag Keap1 með því að mynda beinar adducts með sértækum cystein leifum skynjara.55,76 Slíkar breytingar breyta víxlverkuninni milli Keap1 og Nrf2, sem leiðir til minnkaðs niðurbrots Nrf2 í frumum sem verða fyrir oxunarálagi. Nrf2 færist síðan inn í kjarnann þar sem það virkjar umritun markgena sinna.
Nrf2 bælir einnig beinlínis tjáningu bólgueyðandi NF-KB markgena með því að bindast við hvataefni þeirra og hindra umritun.77 Mikil víxlun milli Nrf2 og NF-KB ferla stjórnar tjáningu margra niðurstraums markgena.78 Þannig er Keap{{6 }}Nrf2kerfið gegnir lykilhlutverki í lausnarfasa bólgu með því að vinna gegn oxunarskemmdum og með því að hindra bólgueyðandi NF-kB boð.72,79,80
Vísbendingar frá dýraríkinu benda til þess að Nrf2-undirstaða andoxunarvarnarkerfi hafi þróast til að vernda tegundir við erfiðar aðstæður.68 Hömlun á Nrf2 virkni stuðlar að streitu af völdum ótímabæra öldrunar svipgerð81 og Nrf2 tjáning minnkar með öldrun í músum.82 Byggt á nýlegar niðurstöður sem sýna að niður-stjórnun á Nrf2 virkni stuðlaði að oxunarálagi og flýtti fyrir öldrun frumna, var bent á að lyf sem beittuNrf2merkjasending gæti bælt frumuöldrunartengda meinafræði.83 Þar sem virkniNrf2minnkar í Hutchinson-Gilford progeria heilkenni, sem er sjaldgæft heilkenni ótímabærrar öldrunar,84 og rannsókn á Nrf2 knockout músum sem stressaðar voru af geimferðum sýndu aukna kynslóð aldurstengdra umbrotsefna,85 Nrf2 gæti gegnt verndandi hlutverki í öldrunarferlum. Reyndar eru viðvarandi lágstigsbólga (þ.e. „bólga“) og minnkuð Nrf2 tjáning áberandi einkenni langvinnrar nýrnasjúkdóms og annarra lífsstílssjúkdóma sem tengjast ótímabærri öldrun. þekjufrumur gangast undir svipgerða umbreytingu sem myndar vefjafrumur sem framleiða matrix og myofibroblasts – stuðla að öldrun í nýrum86 og geta endurspeglað ótímabært öldrunarferli sem er bundið við nýrnavef.11 Þar sem önnur líffæri ganga í gegnum ótímabæra öldrun í bólguferlinu. uremic umhverfi, framgangur afnýrnasjúkdómurvegna bandvefs og bólgu er oft tengt samhliða þróun þvagefnissvipgerðar sem einkennist af æðakölkun, sarcopenia, beinþynningu osfrv (viðbótarmynd S2).87
Hlutverk Nrf2 fyrir langvarandi bólgu í framgangi langvinnra nýrnasjúkdóma
Hlutverk Nrf2 í nýrnasjúkdómum
Niðurstöður úr mörgum rannsóknum varpa ljósi á mikilvægu hlutverki Nrf2 ínýrnasjúkdómur.88, 89, 90, 91 Nýleg kerfisbundin úttekt á 32 rannsóknum kemst að þeirri niðurstöðu að þar semNrf2tjáning var stöðugt minnkað í langvinnri nýrnahettu, NQO1 og HO-1 sýndu mismunandi breytingar sem tengdust bólgu, fylgisjúkdómum og alvarleika nýrnaskemmda.92 Jiang o.fl.69 sýndu að nýrnasýni úr vefjasýni úr sjúklingum með DKD sýndu mikið magn af glúkósa-framkallað ROS í mesangial frumum sem og virkjun áNrf2og niðurstreymis gen. Með ónæmisvefjaefnafræði var sýnt fram á að þar sem Nrf2 var tjáð í litlu magni í venjulegum gaukla, var það uppstýrt í gaukla frá sjúklingum með DKD.69 Aftur á móti var greining á 20 sjúklingum í blóðskilun, 20 sjúklingum til viðbótar með ekki skilunarþörf. , og 11 heilbrigðir einstaklingar sem fólu í sér mat á Nrf2 og NF-κB tjáningu með rauntíma pólýmerasa keðjuverkun sýndu að Nrf2 genatjáning minnkaði og NF-kB tjáning jókst í einkjarna frumum í útlægum blóði frá sjúklingum í blóðskilun samanborið við þá frá heilbrigðum einstaklingum og sjúklingar með CKD sem þarfnast ekki skilunar.93
Dýratilraunir sýna einnig lykilhlutverk fyrirNrf2við að stjórna þvagbólgu. Nrf2-knockout mýs sem gefið er streptósótósín hafa meiri ROS framleiðslu og meira áberandi oxandi DNA skaða og nýrnaskaða samanborið við sambærilega meðhöndluð villidýr.69 Skert Nrf2 virkjun hefur einnig verið tengd við nýrnatrefjun og framvindu sjúkdóms í múslíkani af focal glomerulosclerosis.94 Í samræmi við það stuðla skert Nrf2 boð og NF-KB virkjun bólgu og oxunarálag í nýrnalíkani af músaleifum.15,95
Nrf2 virkjun kemur einnig í veg fyrir eða dregur úr bandvefsmyndun. Einhliða þvagrásarteppa í músum leiðir til lækkunar á Keap1, sem gerir ráð fyrir hraðri uppsöfnun Nrf2 í kjarnanum og örvunNrf2-háð genatjáning, sem kemur í veg fyrir myndun ROS. Hins vegar leiðir langvarandi hindrun til stigvaxandi minnkunar á kjarna Nrf2 auk minnkaðs magns andoxunarefna og aukinnar oxunarálags, bólgu, bandvefs og pípluskemmda.96 Þessar rannsóknir sýna hugsanlegan breytileika áNrf2tjáning í langvinnri lungnateppu byggt á framvindu sjúkdóms þar sem Nrf2 gæti verið uppstýrt á fyrstu stigum vegna ROS en hægt er að minnka það þar sem sjúkdómurinn versnar og bólga versnar.
Natríum-glúkósa cotransporter 2 hemlar — nýr flokkur endurvörnarlyfja — hafa reynst stuðla að verulegri lækkun á albúmínmigu og minni hættu á framgangi í ESKD hjá bæði sykursýki af tegund 2 og án sykursýki CKD.97 Sem hluti af endurvörnandi áhrifum natríum- glúkósa cotransporter 2 hemlar virðast miðlað af bata á súrefnisskorti í nýrum98 samfara minni bólgu99 og bættri andoxunarvörn,100 það er athyglisvert að nýlega var greint frá því að dapagliflozin heftir frumudauða og virkjar sjálfsát að hluta með því að virkjaNrf2/HO-1 leiðir.101
Vanstarfsemi hvatbera og Nrf2 í framvindu langvinnrar nýrnasjúkdóms
Uppsafnaðar vísbendingar benda til þess að truflun á starfsemi hvatbera stuðli að þróun og framgangi langvinnrar nýrnasjúkdóms, óháð undirliggjandi orsök.13 Hvatberar eru flókin frumulíffæri með margvíslega virkni, þar á meðal myndun adenósín þrífosfats með oxandi fosfórun.102
Nýlega hefur skilningur okkar á hlutverkum hvatbera víkkað út fyrir framleiðslu adenósín þrífosfats til að fela í sér skilning á hlutverki þeirra sem frumulíffæri sem stjórna frumuferlum, svo sem útbreiðslu, aðgreiningu og dauða.103 Hvatberar virka sem miðlæg miðstöð innan frumunnar, skynja breytingar á frumuumhverfinu og beina hratt efnaskiptum milliefni til að mæta þeim kröfum sem gerðar eru til frumunnar.104 Nú er ljóst að endurforritun á efnaskiptum gegnir mikilvægu hlutverki í bólgusvöruninni.105 Að hitta sjúkdómsvald kallar á svipgerðaskipti í átfrumum sem er einkennist af lækkun á hraða oxandi fosfórunar og fitusýruoxunar og öflugri aukningu á hraða glýkólýsu, lípíðmyndunar og ROS framleiðslu. innrásarher, eins og bakteríur,103 offramleiðsla þeirra leiðir til oxunar streita sem leiðir til vefjaskemmda og vanstarfsemi.30 Þessari efnaskiptaendurforritun er ætlað að vera skammvinn og takmörkuð við stað sýkingar eða skemmda. Þegar streitu hefur verið útrýmt er mikilvægt að frumur snúi aftur í jafnvægisstöðu þar sem slökkt er á bólguferlum, ROS eru hlutlaus og efnaskipti hvatbera fara aftur í eðlilegt ástand oxandi fosfórunar. off switch" mistekst og skaðleg ferli halda áfram, sem að lokum leiðir til vefjaskemmda og taps á nýrnastarfsemi.44,73
Nrf2er þekkt fyrir að draga úr ROS stigum og bæla bólgu; hins vegar hafa nýlegar rannsóknir komist að því að þessi umritunarþáttur stjórnar einnig umbrotum frumna og hvatbera.30,109, 110, 111, 112 Nrf2 stjórnar endurforritun efnaskipta með því að stjórna umbrotum glúkósa og fitu, auka skilvirka framleiðslu adenósín þrífosfats, stuðla að hvatvef og efla hvatbera og 11112 lífveru. Með því að bæla bólgu, draga úr ROS-gildum og styðja við uppbyggingu og virkni hvatbera, bætir Nrf2 getu frumunnar til að jafna sig eftir frumuálag og endurheimtir frumujafnvægi.109,112,113
Nýrun eru mjög efnaskiptalíffæri sem þurfa mikið magn af adenósín þrífosfati til að starfa eðlilega.102 Vegna mikillar súrefnisneyslu eru nýrun næm fyrir skemmdum af völdum ROS, sem getur flýtt fyrirnýrusjúkdómurversnun.13.114 Offramleiðsla ROS og gölluð hvatbera, ásamt virkjun apoptotic ferla, sem stjórnast af hvatberum, eru samtengdir drifkraftar framvindu langvinnrar nýrnasjúkdóms.13 Truflun á starfsemi hvatbera í nýrnafrumum virðist hafa áhrif á hættuna ánýrnasjúkdómur. Hærri DNA afritafjöldi í hvatberum, staðgöngumerki um bætta starfsemi hvatbera, hefur verið tengd minni hættu á langvinnri nýrnastarfsemi, óháð hefðbundnum áhættuþáttum og bólgu.115 Aftur á móti hefur minni tjáning á peptíðum sem eru af hvatberum verið tengd bólgu og minnkað. tjáning áNrf2í CKD.116 Ennfremur er talið að truflun á starfsemi hvatbera gegni hlutverki í bandvefsmyndun í nýrum117 og framgangi nýrnasjúkdóms.108 Samanlagt benda þessar niðurstöður til þess að þessi efnaskiptaorkuver geti verið lækningalegt markmið til að draga úr framganginýrnasjúkdómur.118 Nýleg rannsókn leiddi í ljós að hliðstæða bardoxólónmetýls, öflugur virkjariNrf2, veitir vernd gegn hvatberaskemmdum af völdum próteinmigu á píplum bæði in vitro og í dýralíkani með bættu enduroxunarjafnvægi hvatbera og starfsemi hvatbera.21
Hlutverk Nrf2 fyrir langvarandi bólgu í framgangi langvinnra nýrnasjúkdóma
Langvinn bólga yfir litróf nýrnasjúkdóms
Alport heilkenni
Langvinn bólga í Alport-heilkenni, svipað og öðrum sjúkdómum sem leiða til nýrnasjúkdóms, er afleiðing viðvarandi virkjunar á bólgueyðandi boðleiðum. í Alport heilkenni.2 COL4A3 útsláttarmýs þróa með sér próteinmigu strax við 5,5 vikna aldur.119 Of mikið prótein í gauklasíuvökvanum ("sjúkleg próteinmigu") virkjar bólgueyðandi og profibrotic boðleiðir í nærliggjandi pípulaga þekjufrumum2 og leiðir til tjáningar gena sem kóðar. efnafræðilegar sameindir. Þessar sameindir stuðla að íferð ónæmisfrumna, sem leiðir til píplurýrnunar og tubulointerstitial fibrosis.2 TGF- tekur einnig þátt í ferlum gauklakvilla og bandvefssjúkdóms.2,59,120,121 Þar sem sjúklingar með Alport heilkenni upplifa skerta nýrnastarfsemi þrátt fyrir notkun angíótensín umbreytandi ensímhemla og angíótensínviðtakablokka og það er skjalfestur bólguþáttur, áhrifNrf2örvun með bardoxólón metýl eru nú rannsökuð í slembiraðaðri samanburðarrannsókn (CARDINAL).122
Sjálfhverfur ríkjandi fjölblöðru nýrnasjúkdómur
Bólga er áberandi snemma á meðan á ADPKD stendur þegar sjúklingar eru með eðlilega eða næstum eðlilega nýrnastarfsemi. Niðurstöður úr nokkrum rannsóknum styðja hlutverk bólgu í ADPKD blöðruþróun og framvindu sjúkdóms. Komið hefur í ljós að myndun blöðru er á undan uppsöfnun átfrumna átfrumna sem bendir til þess að þessar frumur séu að flytjast til bólgustaða.123,124 Reglugerð á blöðruvexti með hamlandi þáttum átfrumnaflæðis veitir frekari stuðning við bólgu sem örvandi þátt í blöðruþróun og fyrir þátttöku átfrumna í ADPKD .125 Dýrarannsóknir styðja einnig mikilvægu hlutverki bólgu í þróun og framgangi ADPKD. Til dæmis, skert átfrumna í pólýcystíni 1, skammvinnri viðtakamögulegri rás sem hefur víxlverkandi (Pkd) 1-markmiða PKD mús, leiðir til minna alvarlegrar blöðrusvipgerðar og betri nýrnastarfsemi.126 NF-kB hefur greinst í kjarna í blöðrufóðrandi frumur í mús PKD líkani,127 og hækkuð magn bólgueyðandi frumuefna, þar á meðal IL-1, TNF og IL-2, hefur verið tilkynnt í ADPKD.128,129 Þessar athuganir benda til þess að langvarandi bólga geti stuðlar ekki aðeins að því að sjúkdómur og blöðrumyndun hefjist með frumuáhrifum þess heldur gegnir hún einnig hlutverki í blöðruþenslu og framvindu sjúkdóms.123,125 Reyndar var nýlega greint frá því að virkjun áNrf2dregur úr oxunarálagi og blöðrumyndun í músarlíkani af ADPKD.91
IgA nýrnakvilli
Bólga í IgAN stafar af myndun ónæmisfléttu IgA1 sem skortir galaktósa í glomerular mesangium.130 Myndun ónæmisfléttna kemur fram í kjölfar margra raðbundinna ónæmissjúkdómsvaldandi "hits,"131, 132, 133, þar með talið framkalla staðbundin bólgusvörun, Iguli, útfellingu í gaukla. og virkjun - og skemmdir á - mesangial frumum. Virkjaðar mesangial frumur seyta efnisþáttum ECM og gefa frá sér marga miðla sem stuðla að nýrnaskaða, þar á meðal bólgueyðandi og profibrotic frumuboðefni,134 sem örva mesangial frumufjölgun og nýliðun bólgufrumna inn í glomerulus. podocyte skaði ("glomerulopodocytic crosstalk") og síun á IgA ónæmisfléttum, þar með talið segmental glomerulosclerosis.132,135, 136, 137, 138 Dýrarannsókn hefur bent til þess að örvun áNrf2ferillinn hefur tilhneigingu til að stilla bólgu í IgAN. Hjá músum með framkallað hraðað og framsækið IgAN, örvun áNrf2leið með antroquinonol hamlaði virkjun T-frumna og kom í veg fyrir virkjun á NLR fjölskyldu pýrín léni sem inniheldur 3 inflammasome. Það bætti einnig verulega próteinmigu, nýrnastarfsemi og vefjameinafræði í hröðun og versnandi-IgAN músum með staðfestan sjúkdóm.139
Hlutverk Nrf2 fyrir langvarandi bólgu í framgangi langvinnra nýrnasjúkdóma
Sykursýki CKD
Bólgueyðandi boðleiðir og afurðir þeirra eru að koma fram sem ný lífmerki í DKD og geta verið vænleg lækningaleg markmið hjá sjúklingum með þennan sjúkdóm.140 DKD felur í sér virkjun á langvinnum bólguferlum sem stuðla að framgangi sjúkdóms141 og er tengt mörgum bólgufrumugerðum, sameindum, og leiðir, þar á meðal átfrumur, mastfrumur og NF-kB-miðlaða umritun bólgueyðandi frumuefna, þar á meðal IL-1, IL-6, IL-18 og TNF.141, 142, 143 , 144, 145 Undirskrift bólgupróteina í blóðrás, auðguð í TNF viðtaka yfirfjölskyldumeðlimum, spáði 10-árahættu á ESKD í sykursýki,146 sem benti til þess að lyf sem miða á bólgu gætu hjálpað til við að stöðva versnun DKD. Uppbyggingarbreytingar á gauklagrunnhimnu stafa af nærveru bráðafasa bólgumerkja, svo sem IL-6.147 NF-kB-framkallaðar sameindir og ferlar leiða til byggingarbreytinga og virkniafbrigðileika sem eru einkennandi fyrir DKD, og að lokum , nýrnabilun hjá þessum sjúklingum.141 Hlutverk fyrirNrf2í DKD kom í ljós í rannsókn á rottum með sykursýki sem leiddi í ljós að skert nýrnastarfsemi tengdist oxunarálagi og minni flutningi áNrf2inn í kjarnann.148 niðurstöður úr rannsókn á streptósótósínmeðhöndluðum, Nrf2-knockout músum sýndu minni vörn gegn bólgu, skertri nýrnastarfsemi, bandvefsmyndun og oxunarskemmdum.149
Focal Segmental Glomerulosclerosis
Þrátt fyrir að áverka og tap á fræfrumum geti verið aðal drifkraftur FSGS, er 150 bólgu einnig talið gegna lykilhlutverki í framvindu sjúkdómsins. 3}}jákvæðar T-frumur og átfrumur í nýrnavefsýnum frá sjúklingum með FSGS.153 Oxunarálag stuðlar einnig að meingerð FSGS.154 Skemmdir á kjarnafrumum leiða til frekari skaða sem miðlað er af frumueyðingu (td TGF-), sem leiðir til nýliðun einfruma, átfrumna og T-frumna og aukin tjáning og seytingu annarra cýtókína (td IL-1 og TNF) og chemokines.152 Grunngildi nýrnastarfsemi hjá sjúklingum með FSGS er í öfugri fylgni við umfang alþjóðlegrar mænusiggs og tubulointerstitial fibrosis, þ.mt þvagútskilnaður IL-12, interferon-, IL-4, IL-5 og IL-13.155 Íferð bólgufrumna í FSGS leiðir til uppsöfnun á mesangial ECM, sem getur valdið glomerular kollaps ("collapsing variant").152 Skemmdir á pípulaga þekjufrumum leiðir til umbreytingar í mesenchymal frumur, sem leiðir til kollagen fylkisútfellingar og tubulointerstitial fibrosis.152,156 Þetta bólgueyðandi og profibrotic framvindu umhverfi hefur tekið þátt í framfaraumhverfinu. af FSGS og getur valdið gauklaármyndun og að lokum ESKD.157 Hlutverk fyrirNrf2í framvindu FSGS fannst í Imai rottulíkaninu, þar sem skert Nrf2 boð í tengslum við NF-KB virkjun ýtti undir bólgu og oxunarálag, sem hvort tveggja tengdist versnandi gauklakölkun.158
Niðurstaða
Sífellt fleiri vísbendingar benda til mikilvægs hlutverks bólgu og efnaskiptaferla í framgangi langvinnrar nýrnasjúkdóms af mörgum orsökum.23 Ferðagreining á genasettum tengdum áætlaðri GFR leiðir í ljós að flestar nýrnasjúkdómsboðaleiðir safnast saman í annað hvort bólgu- eða efnaskiptatengdan klasa .23 Stöðugt mRNA tjáningarmynstur yfir litróf langvinnrar nýrnasjúkdóms eru í samræmi við uppstjórnun bólgugena.23 TheNrf2ferillinn þjónar sem miðstöð sem tengir saman efnaskipta- og bólguferla í langvinnri lungnaskemmdum.23 Bæld tjáning þessa frumuverndarþáttar er tengd nokkrum sjúkdómsvaldandi aðferðum sem vitað er að stuðla að bandvefsmyndun og framganginýrnasjúkdómaeins og öldrun, bólga, truflun á starfsemi hvatbera og súrefnisskortur í vefjum; því,Nrf2virkjun er aðlaðandi markmið til að stöðva framvindu CKD.12,13,61,62 Aukning á virkni Nrf2 og niðurstreymis miðlara þess í CKD getur dregið úr, stöðvað eða jafnvel snúið við hnignun í nýrnastarfsemi.
Hlutverk Nrf2 fyrir langvarandi bólgu í framgangi langvinnra nýrnasjúkdóma
Uppljóstrun
PS: vísindaráðgjafarnefndir fyrir Reata Pharmaceuticals, Inc., AstraZeneca, Vifor Pharma og Baxter Healthcare. GMC: stjórn Satellite Healthcare, Inc.; ráðgjafi/ráðgjafi Akebia Therapeutics, Amgen, Ardelyx, Inc., AstraZeneca, Baxter Healthcare, CloudCath, Cricket Health, DiaMedica Therapeutics, Inc., Direct Corp, DxNow, Inc., Gilead Sciences, Inc., Miromatrix Medical, Inc., Outset Medical, Reata Pharmaceuticals, Inc., Sanifit og Vertex Pharmaceuticals Inc. PD: læknisráðgjafaráð fyrir Reata Pharmaceuticals, Inc.; hátalaraskrifstofa fyrir BioPorto Inc.; lykilálitsleiðtogi Alnylam Pharmaceuticals og Dicerna Pharmaceuticals; uppfinningamaður um framlögð einkaleyfi fyrir notkun NGAL sem lífmerki um nýrnaskaða; leyfissamninga við Abbott Diagnostics og BioPorto Inc. um þróun NGAL sem lífmerkis um nýrnaskaða. AL: ráðgjafanefnd fyrir Reata Pharmaceuticals, Inc.; styrkir frá Otsuka America Pharmaceutical, Inc., AstraZeneca og Boehringer Ingelheim International GmbH. SPA: ráðgjafi Alexion Pharmaceuticals og Reata Pharmaceuticals, Inc. SB: ráðgjafarnefnd fyrir Reata Pharmaceuticals, Inc. BAW: ráðgjafanefnd fyrir Reata Pharmaceuticals, Inc.; læknisráðgjafarnefnd Alport-heilkennisstofnunarinnar; ráðgjafi fyrir Bayer AG, Akebia Therapeutics, Relypsa, Inc., Amgen, FibroGen, Inc., og UpToDate, Inc.; rannsóknarstuðningur frá National Institute of Health og Baxter Healthcare.
Viðurkenningar
Þessi vinna hlaut stuðning frá Reata Pharmaceuticals, Inc.
Framlög höfunda
PS, GMC og BAW sömdu handritið. PD, AL, SPA og SP veittu ritstjórnarinnsýn.
Viðbótarefni
Viðbótarskrá (PDF).
Mynd S1. Sameindakerfi Keap1-Nrf2kerfi við oxunarálagssvörun76 Við venjulegar aðstæður er Nrf2 brotið niður og óvirkt eftir að hafa verið fanga af Keap1 homodimerum. Við aðstæður oxunarálags er víxlverkun Keap1 og Nrf2 óvirkt, sem leiðir til minnkunarNrf2niðurbrot. Kjarnaflutningur á stöðugu Nrf2 gerir ráð fyrir umritunarvirkjun á Nrf2 markgenum. Cys, cystein leifar; Keap1, kelch-eins ECH-tengt prótein-1; Nrf2, kjarnaþáttur, rauðkorn 2 eins og 2; Ub, ubiquitin-próteasómháð niðurbrot. Afritað með leyfi frá Nezu M o.fl. Miða á KEAP1-NRF2 kerfið til að koma í veg fyrirnýrnasjúkdómurframvindu. Am J Nephrol. 2017;45(6):473-483. Höfundarréttur © 2017 Karger Publishers, Basel, Sviss.
Mynd S2. Framganga ánýrnasjúkdómursem hluti af ótímabærri öldrun í CKD.87 Eitrað þvagræsi umhverfið stuðlar að bólgu og bældri tjáningu áNrf2, fyrirbæri sem tengist oxunarálagi, truflun á starfsemi hvatbera, súrefnisskorti í vefjum og öldrun. Vísbendingar benda til þess að þessir eiginleikar séu aðal drifkraftar ótímabærrar öldrunar svipgerðar í langvinnri lungnateppu, þar á meðal snemma æðaöldrun (æðakölkun), sarcofæð, beinþynning, hjartabilun, þunglyndi og vitræna truflun. Að auki geta sömu eiginleikar ýtt undir snemmkomna öldrun nýrna vegna nýrnatrefjunar og bólgu. Auk blóðaflfræðilegra þátta og efnaskiptaþátta geta bólga og bandvefsmyndun knúið áfram nýrnasjúkdóma og skapað vítahring. Nýrnalæknar geta gripið inn í þessa atburðarás með því að nota staðfestar, nýjar og væntanlegar framtíðarmeðferðaraðferðir, svo sem ACEi/ARB, SGLT2i, Nrf2 örva og MR hemla. Angíótensín-umbreytandi ensímhemill/angíótensínviðtakablokki (ACEi/ARB); Langvinn krabbamein, langvinnnýrnasjúkdómur; MR, steinefnabarkaviðtaka;Nrf2, kjarnaþáttur, rauðkorn 2 eins og 2; natríum-glúkósa flutningsprótein 2 hemill (SGLT2i).
Heimildir
1. Helal I, Fick-Brosnahan GM, Reed-Gitomer B, Schrier RW. Glomerular offifiltration: skilgreiningar, aðferðir og klínískar afleiðingar. Nat Rev Nephrol. 2012;8:293–300.
2. Noone D, Licht C. Uppfærsla um meinafræði og framtíðarmeðferðir við Alport heilkenni. Barnalæknir Nephrol. 2013;28:1025–1036.
3. Savige J. Alport heilkenni: áhrif þess á gauklaþræðingarhindrun og afleiðingar fyrir framtíðarmeðferð. J Physiol. 2014;592:4013–4023.
4. Wright JT Jr, Bakris G, Greene T, o.fl. Áhrif blóðþrýstingslækkandi og blóðþrýstingslækkandi lyfjaflokks á framgang háþrýstingsnýrnasjúkdómur: niðurstöður úr AASK tilrauninni. JAMA. 2002;288:2421–2431.
5. SPRINT rannsóknarhópur, Wright JT Jr, Williamson JD, o.fl. Slembiraðað rannsókn á mikilli á móti venjulegu blóðþrýstingseftirliti. N Engl J Med. 2015;373:2103–2116.
6. Hebert LA, Kusek JW, Greene T, o.fl. Áhrif blóðþrýstingsstjórnunar á versnandi nýrnasjúkdóm hjá svörtum og hvítum. Breyting á mataræði í rannsóknarhópi um nýrnasjúkdóma. Háþrýstingur. 1997;30:428–435.
7. Brenner BM, Cooper ME, de Zeeuw D, o.fl. Áhrif lósartans á nýrna- og hjarta- og æðasjúkdóma hjá sjúklingum með sykursýki af tegund 2 og nýrnakvilla. N Engl J Med. 2001;345:861–869.
8. Lewis EJ, Hunsicker LG, Clarke WR, o.fl. Endurverndandi áhrif angíótensínviðtakablokkans irbesartans hjá sjúklingum með nýrnakvilla vegna sykursýki af tegund 2. N Engl J Med. 2001;345:851–860.
9. Zheng CM, Wang JY, Chen TT, o.fl. Angíótensín-umbreytandi ensímhemlar eða angíótensínviðtakablokkar einlyfjameðferð hægja á skerðingu á nýrnastarfsemi hjá Tævanumlangvinnan nýrnasjúkdómíbúa. Sci Rep. 2019;9:2694.
10. Johnson RJ, Rodriguez-Iturbe B. Endurhugsa framvindu langvinnrar nýrnasjúkdóms sem ferli greindarjafnvægis. Nat Rev Nephrol. 2018;14:411–412.
11. Ruiz-Ortega M, Rayego-Mateos S, Lamas S, o.fl. Miða á framvindulangvinnan nýrnasjúkdóm. Nat Rev Nephrol. 2020;16:269–288.
12. Akchurin OM, Kaskel F. Uppfærsla á bólgu í langvinnum nýrnasjúkdómum. Blóðhreinsun. 2015;39:84–92.
13. Wei PZ, Szeto CC. Vanstarfsemi hvatbera hjá sykursjúkumnýrnasjúkdómur. Clin Chim Acta. 2019;496:108–116. 14. Imig JD, Ryan MJ. Ónæmis- og bólguhlutverk í nýrnasjúkdómum. Compr Physiol. 2013;3:957–976.
15. Kim HJ, Vaziri ND. Framlag skertraNrf2-Halda1 leið til oxunarálags og bólgu í langvinnri nýrnabilun. Am J Physiol Ren Physiol. 2010;298:F662–F671.
16. Impellizzeri D, Esposito E, Attley J, Cuzzocrea S. Að miða á bólgu: nýjar meðferðaraðferðir ílangvinnan nýrnasjúkdóm(CKD). Pharmacol Res. 2014;81:91–102.
17. Meng XM, Nikolic-Paterson DJ, Lan HY. Bólguferli í fifibrosis í nýrum. Nat Rev Nephrol. 2014;10:493–503.
18. Ying T, Clayton P, Naresh C, Chadban S. Forspárgildi blettar á móti 24-klukkutímamælingum á próteinmigu fyrir dauða, lokastignýrnasjúkdómureða langvarandi framvindu nýrnasjúkdóms. BMC Nephrol. 2018;19:55.
19. Paisley KE, Beaman M, Tooke JE, o.fl. Vanstarfsemi æðaþels og bólga í einkennalausri próteinmigu. Nýra Int. 2003;63:624–633.
20. Cravedi P, Remuzzi G. Meinalífeðlisfræði próteinmigu og gildi hennar sem útkomumæling ílangvinnan nýrnasjúkdóm. Br J Clin Pharmacol. 2013;76:516–523.
21. Nagasu H, Sogawa Y, Kidokoro K, o.fl. Bardoxólón metýl hliðstæða dregur úr pípuskemmdum af völdum próteinmigu með því að stilla starfsemi hvatbera. FASEB J. 2019;33: 12253–12263.
22. Gorriz JL, Martinez-Castelao A. Próteinmigu: uppgötvun og hlutverk í framvindu nýrnasjúkdóms. Ígræðsla Rev (Orlando). 2012;26:3–13.
23. Martini S, Nair V, Keller BJ, o.fl. Samþætt líffræði auðkennir sameiginleg umritunarnet í langvinnum krabbameini. J Am Soc Nephrol. 2014;25:2559–2572.
24. Cobo G, Lindholm B, Stenvinkel P. Krónísk bólga í nýrnasjúkdómum á lokastigi og skilun. Nephrol Dial ígræðsla. 2018;33 (fylgi 3): iii35–iii40.
25. Himmelfarb J, Stenvinkel P, Ikizler TA, Hakim RM. Fíllinn í þvagefni: streita oxunar sem sameinandi hugtak um hjarta- og æðasjúkdóma í þvagefni. Nýra Int. 2002;62: 1524–1538.
26. Kooman JP, Dekker MJ, Usvyat LA, o.fl. Bólga og ótímabær öldrun í langt gengiðlangvinnan nýrnasjúkdóm. Am J Physiol Ren Physiol. 2017;313:F938–F950.
27. Nlandu Khodo S, Dizin E, Sossauer G, et al. NADPH-oxidasi 4 verndar gegn fifibrosis í nýrum við langvarandi nýrnaskaða. J Am Soc Nephrol. 2012;23:1967–1976.
28. Therrien FJ, Agharazii M, Lebel M, Larivière R. Hlutleysing æxlisdrepsþáttar-alfa dregur úr fifibrosis í nýrum og háþrýstingi hjá rottum með nýrnabilun. Am J Nephrol. 2012;36:151–161.
29. Zhang K. Samþætting ER streitu, oxunarálags og bólguviðbragðs í heilsu og sjúkdómum. Int J Clin Exp Med. 2010;3:33–40.
30. Ruiz S, Pergola PE, Zager RA, Vaziri ND. Miða á umritunarþáttinnNrf2til að draga úr oxunarálagi og bólgu ílangvinnan nýrnasjúkdóm. Nýra Int. 2013;83: 1029–1041.
31. Grande MT, Pérez-Barriocanal F, López-Novoa JM. Hlutverk bólgu í píplu-millivefsskemmdum í tengslum við teppandi nýrnakvilla. J Inflflamm (Lond). 2010;7:19.
32. Queisser N, Schupp N. Aldósterón, oxunarálag og NF-kB virkjun í háþrýstingstengdum hjarta- og æðasjúkdómum og nýrnasjúkdómum. Free Radic Biol Med. 2012;53:314–327.
33. Amdur RL, Feldman HI, Gupta J, o.fl. Bólga og framgang langvinnrar nýrnasjúkdóms: CRIC rannsóknin. Clin J Am Soc Nephrol. 2016;11:1546–1556.
34. Shankar A, Sun L, Klein BE, o.fl. Merki um bólgu spá fyrir um langtíma hættu á þróunlangvinnan nýrnasjúkdóm: þýðisbundin hóprannsókn. Nýra Int. 2011;80: 1231–1238.
35. Tonelli M, Sacks F, Pfeffer M, o.fl. Lífmerki um bólgu og framvindu langvinns nýrnasjúkdóms. Nýra Int. 2005;68:237–245.
36. Lv W, Booz GW, Wang Y, o.fl. Bólga og fifibrosis í nýrum: nýleg þróun á lykilmerkjasameindum sem hugsanleg meðferðarmarkmið. Eur J Pharmacol. 2018;820:65–76.
37. Khwaja A, El Kossi M, Floege J, El Nahas M. Stjórnendur CKD: sýn inn í framtíðina. Nýra Int. 2007;72: 1316–1323.
38. Liu Y. Fifibrosis í nýrum: ný innsýn í meingerð og meðferð. Nýra Int. 2006;69:213–217.
39. Eddy AA. Yfirlit yfir frumu- og sameindagrundvöll fifibrosis í nýrum. Nýra Int Suppl (2011). 2014;4:2–8.
40. Nangaku M. Langvarandi súrefnisskortur og millivefsskaðar á pípu: síðasta algeng leið til nýrnabilunar á lokastigi. J Am Soc Nephrol. 2006;17:17–25.
41. Mimura I, Nangaku M. The suffocating kidney: tubulointerstitial súrefnisskortur í lokastigi nýrnasjúkdóms. Nat Rev Nephrol. 2010;6:667–678.
42. Yamaguchi J, Tanaka T, Nangaku M. Nýlegar framfarir í skilningi álangvinnan nýrnasjúkdóm. F1000Res. 2015;4. F1000 deildarsr.-1212.
43. Oberg BP, McMenamin E, Lucas FL, o.fl. Aukið algengi streitu og bólgu í oxunarefnum hjá sjúklingum með miðlungs til alvarlegan langvinnan nýrnasjúkdóm. Nýra Int. 2004;65:1009–1016.
44. Tecklenborg J, Clayton D, Siebert S, Coley SM. Hlutverk ónæmiskerfisins ínýrnasjúkdómur. Clin Exp Immunol. 2018;192:142–150.
45. Mullins LJ, Conway BR, Menzies RI, o.fl. Meinafræði og meðferð nýrnasjúkdóma: framlög frá rottum. Dis Model Mech. 2016;9:1419–1433.
46. Schlondorff DO. Yfirlit yfir þætti sem stuðla að meinafræði versnandi nýrnasjúkdóms. Nýra Int. 2008;74:860–866.
47. Falke LL, Gholizadeh S, Goldschmeding R, et al. Fjölbreyttur uppruni myofifibroblast-áhrifa á fifibrosis í nýrum. Nat Rev Nephrol. 2015;11:233–244.
48. Lee SA, Noel S, Sadasivam M, o.fl. Hlutverk ónæmisfrumna í bráðum nýrnaskaða og viðgerð. Nephron. 2017;137:282–286.
49. Kwok SK, Tsokos GC. Ný innsýn í hlutverk nýrnafruma í meingerð nýrnabólgu. Kóreumaður J Intern Med. 2018;33:284–289.
50. Kitching AR, Hutton HL. Leikmennirnir: frumur sem taka þátt í gauklasjúkdómi. Clin J Am Soc Nephrol. 2016;11: 1664–1674.
51. Jourde-Chiche N, Fakhouri F, Dou L, o.fl. Uppbygging og virkni æðaþels í nýrnaheilbrigði og sjúkdómum. Nat Rev Nephrol. 2019;15:87–108.
52. Gómez-Guerrero C, Hernández-Vargas P, López-Franco O, o.fl. Mesangial frumur og gauklabólga: frá meingerð til nýrra lækningaaðferða. Curr Drug Targets Inflflamm Ofnæmi. 2005;4:341–351.
53. Kurts C, Panzer U, Anders HJ, Rees AJ. Ónæmiskerfið ognýrnasjúkdómur: grunnhugtök og klínískar afleiðingar. Nat Rev Immunol. 2013;13:738–753.
54. Warady BA, Agarwal R, Bangalore S, o.fl. Alport heilkenni flokkun og stjórnun. Nýra Med. 2020;2:639–649.
55. Yamawaki K, Kanda H, Shimazaki R.Nrf2virkja til meðhöndlunar á nýrnasjúkdómum. Toxicol Appl Pharmacol. 2018;360:30–37.
56. Aminzadeh MA, Reisman SA, Vaziri ND, o.fl. Tilbúið triterpenoid RTA dh404 (CDDO-dhTFEA) endurheimtir Nrf2 virkni og dregur úr oxunarálagi, bólgu og fifibrosis hjá rottum meðlangvinnan nýrnasjúkdóm. Xenobiotica. 2014;44:570–578.
57. Li Q, Verma IM. NF-kappaB stjórnun í ónæmiskerfinu. Nat Rev Immunol. 2002;2:725–734.
58. Liu T, Zhang L, Joo D, Sun SC. NF-kB merki í bólgu. Signal Transduct Target Ther. 2017;2:17023.
59. Sayers R, Kalluri R, Rodgers KD, o.fl. Hlutverk til að umbreyta vaxtarþáttum-beta1 í framgangi Alport nýrnasjúkdóms. Nýra Int. 1999;56:1662–1673.
60. Lee SB, Kalluri R. Mechanistic tengsl milli bólgu og fifibrosis. Nýra Int Suppl. 2010;(119): S22–S26.
61. Wiley geisladiskur. Hlutverk aldraðra nýrnafrumna í meinalífeðlisfræði sykursjúkranýrnasjúkdómur. Curr Diab Rep. 2020;20:33.
62. Fínn LG, Norman JT. Langvarandi súrefnisskortur sem leið til framvindulangvinnir nýrnasjúkdómar: frá tilgátu til nýrrar meðferðar. Nýra Int. 2008;74:867–872.
63. Liu M, Reddy NM, Higbee EM, o.fl. TheNrf2triterpenoid virkjari, CDDO-imídasólíð, verndar nýru gegn blóðþurrðar-endurflæðisskaða í músum. Nýra Int. 2014;85: 134–141.
64. Schnaper HW, Hayashida T, Poncelet AC. Það er Smad heimur: stjórnun á TGF-beta merkjum í nýrum. J Am Soc Nephrol. 2002;13:1126–1128.
65. Witasp A, Ekström TJ, Lindholm B, o.fl. Ný innsýn úr erfðafræðilegum og epigenetic rannsóknum til að skilja hina flóknu þvagrænu svipgerð. Nephrol Dial ígræðsla. 2014;29: 964–971.
66. Luttropp K, Debowska M, Lukaszuk T, o.fl. Arfgerðar- og svipgerðaspá um bólgu hjá sjúklingum meðlangvinnan nýrnasjúkdóm.Nephrol Dial ígræðsla. 2016;31: 2033–2040.
67. Choi BH, Kang KS, Kwak MK. Áhrif redox-mótandi NRF2 virkjana álangvinnan nýrnasjúkdóm. Sameindir. 2014;19:12727–12759.
68. Stenvinkel P, Meyer CJ, Block GA, et al. Skilningur á hlutverki frumuverndandi umritunarþáttarins kjarnaþætti rauðkorns 2-tengds þáttar 2 - lærdómur af þróun, dýraríkinu og sjaldgæfum progeroid heilkenni. Nephrol Dial ígræðsla. 2020;35:2036–2045.
69. Jiang T, Huang Z, Lin Y, o.fl. VerndarhlutverkNrf2við streptósótósín af völdum nýrnakvilla af völdum sykursýki. Sykursýki. 2010;59:850–860.
70. Cuadrado A, Manda G, Hassan A, o.fl. Umritunarþáttur NRF2 sem meðferðarmarkmið fyrir langvinna sjúkdóma: kerfislæknisfræðileg nálgun. Pharmacol Rev. 2018;70:348–383.
71. Ebert T, Pawelzik S, Witasp A, o.fl. Bólga og ótímabær öldrun ílangvinnan nýrnasjúkdóm. Eiturefni (Basel). 2020;12:227.
72. Ma Q. HlutverkNrf2í oxunarálagi og eituráhrifum. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2013;53:401–426.
73. Nezu M, Suzuki N. Hlutverk Nrf2 við að vernda nýrun gegn oxunarskemmdum. Int J Mol Sci. 2020;21:2951.
74. Guerrero-Hue M, Rayego-Mateos S, Vazquez-Carballo C, et al. VerndarhlutverkNrf2í nýrnasjúkdómum. Andoxunarefni (Basel). 2020;10:39.
75. Pedruzzi LM, Stockler-Pinto MB, Leite M Jr, Mafra D. Nrf2- kaup1 kerfi á móti NF-kB: hið góða og hið illa ílangvinnan nýrnasjúkdóm? Biochimie. 2012;94:2461–2466.
76. Nezu M, Suzuki N, Yamamoto M. Miða á KEAP1-NRF2 kerfið til að koma í veg fyrirnýrnasjúkdómurframvindu. Am J Nephrol. 2017;45:473–483.
77. Kobayashi EH, Suzuki T, Funayama R, o.fl.Nrf2bælir bólgusvörun átfrumna með því að hindra bólgueyðandi frumuuppskrift. Nat Commun. 2016;7:11624.
78. Ahmed SM, Luo L, Namani A, o.fl. Nrf2 merkjaleið: lykilhlutverk í bólgu. Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis. 2017;1863:585–597.
79. Kong X, Thimmulppa R, Craciun F, et al. AukaNrf2leið með truflun á Keap1 í mergfrumuhvítfrumum verndar gegn blóðsýkingu. Am J Respir Crit Care Med. 2011;184: 928–938.
80. Li W, Khor TO, Xu C, o.fl. Virkjun Nrf2-andoxunarboða dregur úr NFkappaB-bólgusvörun og vekur frumudauða. Biochem Pharmacol. 2008;76:1485–1489.
81. Volonte D, Liu Z, Musille PM, o.fl. Hömlun á kjarnaþætti erythroid 2-tengdum þáttum (Nrf2) með caveolin-1 stuðlar að ótímabærri öldrun af völdum streitu. Mol Biol fruma. 2013;24:1852–1862.
82. Duan W, Zhang R, Guo Y, o.fl.Nrf2virkni glatast í mænu og stjarnfrumum hennar hjá eldri músum. In Vitro Cell Dev Biol Anim. 2009;45:388–397.
83. Luo X, Zhou J, Wang Z, o.fl. Hindrandi hlutverk Nrf2 við stjórnun á öldrun hjartavöðva og truflun eftir hjartadrep. Lífvísindi. 2020;259:118199.
84. Kubben N, Zhang W, Wang L, o.fl. Bæling á andoxunarefninuNRF2leið í ótímabærri öldrun. Cell. 2016;165: 1361–1374.
85. Suzuki T, Uruno A, Yumoto A, o.fl. Nrf2 stuðlar að þyngdaraukningu músa í geimferðum. Commun Biol. 2020; 3:496.
86. Dong D, Cai GY, Ning YC, o.fl. Lækkun á öldrun og þekju- og mesenchymal umskipti í öldruðum nýrum með skammtíma kaloríutakmörkun og kaloríutakmörkunareftirlíkingum með mótun AMPK/mTOR merkja. Oncotarget. 2017;8:16109–16121.
87. Kooman JP, Kotanko P, Schols AM, o.fl.Langvinn nýrnasjúkdómurog ótímabæra öldrun. Nat Rev Nephrol. 2014;10: 732–742.
88. Al-Sawaf O, Clarner T, Fragoulis A, o.fl.Nrf2í heilsu og sjúkdómum: núverandi og framtíðar klínískar afleiðingar. Clin Sci (Lond). 2015;129:989–999.
89. Lu MC, Zhao J, Liu YT, o.fl. CPUY192018, öflugur hemill á Keap1-Nrf2prótein-prótein samskipti, dregur úr nýrnabólgu í músum með því að takmarka oxunarálag og NF-kB virkjun. Redox Biol. 2019;26:101266.
90. Feng YL, Chen H, Chen DQ, o.fl. Virkjaðar NF-kB/Nrf2 og Wnt/b-catenin ferlar tengjast fituumbrotum hjá sjúklingum með langvinnan nýrnasjúkdóm með míkróalbúmínmigu og makróalbúmínmigu. Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis. 2019;1865:2317–2332.
91. Lu Y, Sun Y, Liu Z, o.fl. Virkjun áNRF2dregur úr oxunarálagi og blöðrumyndun í sjálfsfrumna ríkjandi fjölblöðrunýrnasjúkdómur. Sci Transl Med. 2020;12:eaba3613.
92. Juul-Nielsen C, Shen J, Stenvinkel P, Scholze A. Kerfisbundin endurskoðun á 2-tengdum þáttum 2 (NRF2) kerfi kjarnaþáttar 2 (NRF2) í langvinnum nýrnasjúkdómum hjá mönnum: breytingar, inngrip og tengsl við sjúkdóma [ e-pöbb á undan prentun]. Nephrol Dial ígræðsla. https://doi.org/10.1093/ndt/ gfab031. Skoðað 8. júní 2021.
93. Leal VO, Saldanha JF, Stockler-Pinto MB, et al.NRF2og NF-kB mRNA tjáning ílangvinnan nýrnasjúkdóm: áhersla á sjúklinga sem ekki eru í skilun. Int Urol Nephrol. 2015;47:1985–1991.
94. Tsai PY, Ka SM, Chao TK, o.fl. Antroquinonol dregur úr oxunarálagi með því að aukaNrf2boðleið og hamlar bólgu og mænusigg í focal segmental glomerulosclerosis músum. Free Radic Biol Med. 2011;50: 1503–1516.
95. Aminzadeh MA, Reisman SA, Vaziri ND, o.fl. Hið tilbúna triterpenoid RTA dh404 (CDDO-dhTFEA) endurheimtir starfsemi æðaþels sem skert er af minni Nrf2 virkni í langvinnum nýrnasjúkdómum. Redox Biol. 2013;1:527–531.
96. Rinaldi Tosi ME, Bocanegra V, Manocha W, et al. Nrf2- Keap1 frumuvarnarferillinn og hitaáfallsprótein 70 (Hsp70) svörun. Hlutverk í vörn gegn oxunarálagi í byrjun nýbura einhliða þvagrásarteppu (UUO). Cell Stress Chaperones. 2011;16:57–68.
97. Palmer SC, Tendal B, Mustafa RA, o.fl. Natríum-glúkósa cotransporter prótein-2 (SGLT-2) hemlar og glúkagonlík peptíð-1 (GLP-1) viðtakaörvar fyrir sykursýki af tegund 2: kerfisbundin endurskoðun og netmeta- greining á slembiröðuðum samanburðarrannsóknum. BMJ. 2021;372:m4573.
98. Hesp AC, Schaub JA, Prasad PV, o.fl. Hlutverk súrefnisskorts í nýrum í meingerð sykursýkinýrnasjúkdómur: vænlegt markmið fyrir nýrri endurvörn, þar á meðal SGLT2 hemla? Nýra Int. 2020;98:579–589.
99. Elkazzaz SK, Khodeer DM, El Fayoumi HM, Moustafa YM. Hlutverk natríum glúkósa cotransporter tegund 2 hemla dapagli- flflozin á sykursýki nýrnakvilla hjá rottum; bólga, æðamyndun og frumudauða [e-pub á undan prentun]. Lífvísindi. HTTPS:// doi.org/10.1016/j.lfs.2021.119018. Skoðað 8. júní 2021.
100. Yaribeygi H, Atkin SL, Butler AE, Sahebkar A. Natríumglúkósa cotransporter hemlar og oxunarálag: uppfærsla. J Cell Physiol. 2019;234:3231–3237.
101. Arab HH, Al-Shorbagy MY, Saad MA. Virkjun sjálfsáts og bælingu frumudauða með dapagliflflozini dregur úr tilraunabólgusjúkdómum í þörmum hjá rottum: miðar á AMPK/mTOR, HMGB1/RAGE og Nrf2/HO-1 ferlum. Chem Biol Interact. 2021;335:109368.
102. Forbes JM, Thorburn DR. Vanstarfsemi hvatbera hjá sykursjúkumnýrnasjúkdómur. Nat Rev Nephrol. 2018;14:291–312.
103. Weinberg SE, Sena LA, Chandel NS. Hvatberar í stjórnun á meðfæddu og aðlögunarfrinæmi. Ónæmi. 2015;42:406–417.
104. Breda CNS, Davanzo GG, Basso PJ, et al. Hvatberar sem miðpunktur ónæmiskerfisins. Redox Biol. 2019;26: 101255.
105. Bæði B, Cassel SL. Hvatberar í meðfæddum ónæmisboðum. Transl Res. 2018;202:52–68.
106. Jung J, Zeng H, Horng T. Efnaskipti sem leiðbeinandi afl fyrir ónæmi. Nat Cell Biol. 2019;21:85–93.
107. West AP, Brodsky IE, Rahner C, o.fl. TLR merki eykur bakteríudrepandi virkni átfrumna í gegnum hvatbera ROS. Náttúran. 2011;472:476–480.
108. Galvan DL, Green NH, Danesh FR. Einkenni truflunar á starfsemi hvatbera ílangvinnan nýrnasjúkdóm. Nýra Int. 2017;92:1051–1057.
109. Hayes JD, Dinkova-Kostova AT. TheNrf2eftirlitsnet veitir snertifleti milli redox og milliefnaskipta. Trends Biochem Sci. 2014;39:199–218.
110. Yamamoto M, Kensler TW, Motohashi H. The KEAP1-NRF2kerfi: þíól-undirstaða skynjara-verkunartæki til að viðhalda redox homeostasis. Physiol Rev. 2018;98:1169–1203.
111. Kasai S, Shimizu S, Tatara Y, o.fl. Reglugerð Nrf2 með hvatbera hvarfgjörnum súrefnistegundum í lífeðlisfræði og meinafræði. Lífsameindir. 2020;10:320.
112. Holmström KM, Baird L, Zhang Y, o.fl. Nrf2 hefur áhrif á líforku frumna með því að stjórna aðgengi hvarfefnis fyrir hvatberaöndun. Biol Open. 2013;2:761–770.
113. Dinkova-Kostova AT, Abramov AY. Upprennandi hlutverkNrf2í starfsemi hvatbera. Free Radic Biol Med. 2015;88:179–188.
114. Daenen K, Andries A, Mekahli D, o.fl. Oxunarálag ílangvinnan nýrnasjúkdóm. Barnalæknir Nephrol. 2019;34:975–991.
115. Tin A, Grams ME, Ashar FN, o.fl. Tengsl á milli hvatbera DNA afritafjölda í útæðablóði og langvinna lungnateppu í hættu á æðakölkun í rannsóknum á samfélögum. J Am Soc Nephrol. 2016;27:2467–2473.
116. Liu C, Gidlund EK, Witasp A, o.fl. Minnkuð tjáning beinagrindarvöðva á peptíðum úr hvatberum humanin og MOTS-C ogNrf2innlangvinnan nýrnasjúkdóm. Am J Physiol Ren Physiol. 2019;317:F1122–F1131.
117. Yoon YM, Go G, Yun CW, o.fl. Melatónín bælir nýrnabarkartrefjun með því að hindra endurskipulagningu frumubeinagrindarinnar og truflun á starfsemi hvatbera með því að stjórna miR- 4516. Int J Mol Sci. 2020;21:5323.
118. Console L, Scalise M, Giangregorio N, o.fl. Tengslin milli truflunar á hvatbera fitusýruoxun og nýrnaskaða. Front Physiol. 2020;11:794.
119. Cosgrove D, Meehan DT, Grunkemeyer JA, et al. Kollagen COL4A3 útsláttur: múslíkan fyrir sjálfstætt Alport heilkenni. Genes Dev. 1996;10:2981–2992.
120. Cosgrove D. Glomerular pathology in Alport syndrome: a molecular perspective. Barnalæknir Nephrol. 2012;27:885–890.
121. Cosgrove D, Rodgers K, Meehan D, o.fl. Integrin alpha1beta1 og transforming growth factor-beta1 gegna sérstöku hlutverki í Alport gauklasjúkdómnum og þjóna sem tvöföld markmið fyrir efnaskiptameðferð. Am J Pathol. 2000;
157:1649–1659.
122. Chertow GM, Appel GB, Andreoli S, o.fl. Rannsóknarhönnun og grunnlínueinkenni CARDINAL rannsóknarinnar: 3. stigs rannsókn á Bardoxolon metýl hjá sjúklingum með Alport heilkenni. Am J Nephrol. 2021;52:180–189.
123. Li X, útg. FjölblöðruNýrnasjúkdómur. Kansas City, KS: Codon Publications; 2015.
124. Phillips JK, Hopwood D, Loxley RA, o.fl. Tímabundið samband milli þróunar nýrnablöðru, háþrýstings og ofstækkunar í hjarta í nýju rottulíkani af sjálfhverf víkjandi fjölblöðrunýrnasjúkdómur. Nýrnablóðþrýstingsres. 2007;30:129–144.
125. Chen L, Zhou X, Fan LX, o.fl. Hindrandi þáttur á fjölblöðrufjölgun stuðlar að vöxt blöðru í fjölblöðrunýrnasjúkdómur. J Clin Invest. 2015;125:2399–2412.
126. Karihaloo A, Koraihy F, Huen SC, o.fl. Átfrumur stuðla að vöxt blöðru í fjölblöðru nýrnasjúkdómi. J Am Soc Nephrol. 2011;22:1809–1814.
127. Park EY, Seo MJ, Park JH. Áhrif sérstakra gena sem virkja RAGE á fjölblöðrunýrnasjúkdómur. Am J Nephrol. 2010;32:169–178.
128. Gardner KD Jr, Burnside JS, Elzinga LW, Locksley RM. Cytókín í vökva úr fjölblöðrunýrum. Nýra Int. 1991;39:718–724.
129. Li X, Magenheimer BS, Xia S, o.fl. Æxlisdrep factoralfa-miðluð leið sem stuðlar að sjálfsfrumum ríkjandi fjölblöðrunýrnasjúkdómur.Nat Med. 2008;14:863–868.
130. Wyatt RJ, Julian BA. IgA nýrnakvilli. N Engl J Med. 2013;368:2402–2414.
131. Wu MY, Chen CS, Yiang GT, o.fl. Nýrri hlutverk meingerðar IgA nýrnakvilla. J Clin Med. 2018;7:225.
132. Yeo SC, Cheung CK, Barratt J. Ný innsýn í meingerð IgA nýrnakvilla. Barnalæknir Nephrol. 2018;33: 763–777.
133. Rodrigues JC, Haas M, Reich HN. IgA nýrnakvilli. Clin J Am Soc Nephrol. 2017;12:677–686.
134. Chan LY, Leung JC, Tsang AW, o.fl. Virkjun pípulaga þekjufrumna með mesangial-afleiddum TNF-alfa: gauklapíplusamskipti í IgA nýrnakvilla. Nýra Int. 2005;67:602–612.
135. Lai KN, Leung JC, Chan LY, o.fl. Podocyte skaði framkallaður af mesangial-afleiddum cýtókínum í IgA nýrnakvilla. Nephrol Dial ígræðsla. 2009;24:62–72.
136. Hara M, Yanagihara T, Kihara I. Uppsafnaður útskilnaður þvagfrumnafruma endurspeglar framvindu sjúkdóms í IgA nýrnakvilla og Schönlein-Henoch purpura nýrnabólgu. Clin J Am Soc Nephrol. 2007;2:231–238.
137. Wang C, Ye Z, Peng H, o.fl. Áhrif uppsafnaðs immúnóglóbúlíns A1 frá sjúklingum með immúnóglóbúlín A nýrnakvilla á tjáningu nefríns í fræfrumum. Nýrnalækningar (Carlton). 2009;14:213–218.
138. Lai KN, Leung JC, Chan LY, o.fl. Virkjun fræfrumna með mesangial-afleiddum TNF-alfa: glomerulo-podocytic samskipti í IgA nýrnakvilla. Am J Physiol Ren Physiol. 2008;294:F945–F955.
139. Yang SM, Ka SM, Hua KF, o.fl. Antroquinonol dregur úr hraðari og versnandi IgA nýrnakvilla líkani í músum með því að virkjaNrf2leið og hamlar T frumur og NLRP3 inflflammasome. Free Radic Biol Med. 2013;61:285–297.
140. Alicic RZ, Johnson EJ, Tuttle KR. Bólgukerfi sem ný lífmerki og lækningaleg markmið fyrir sykursýkinýrnasjúkdómur.Adv Chronic Kidney Dis. 2018;25:181–191.
141. García-García PM, Getino-Melián MA, DominguezPimentel V, Navarro-González JF. Bólga hjá sykursýkinýrnasjúkdómur. Heimur J sykursýki. 2014;5:431–443.
142. Navarro-González JF, Mora-Fernández C. Hlutverk bólgueyðandi frumudrepna í nýrnakvilla í sykursýki. J Am Soc Nephrol. 2008;19:433–442.
143. Navarro-González JF, Mora-Fernández C, Muros de Fuentes M, García-Pérez J. Bólgusameindir og leiðir í meingerð nýrnakvilla með sykursýki. Nat Rev Nephrol. 2011;7:327–340.
144. Wolkow PP, Niewczas MA, Perkins B, o.fl. Samband bólgumerkja í þvagi og skerðingu nýrna hjá míkró albúmínúrískum sykursýki af tegund 1. J Am Soc Nephrol. 2008;19: 789–797.
145. Donate-Correa J, Martín-Núñez E, Muros-de-Fuentes M, et al. Bólgusýtókín í nýrnakvilla af völdum sykursýki. J Sykursýki Res. 2015;2015:948417.
146. Niewczas MA, Pavkov ME, Skupien J, o.fl. Undirskrift bólgueyðandi próteina í blóðrás og þróun lokastigs nýrnasjúkdóms í sykursýki. Nat Med. 2019;25: 805–813.
147. Dalla Vestra M, Mussap M, Gallina P, et al. Bráðfasa merki um bólgu og gauklabyggingu hjá sjúklingum með sykursýki af tegund 2. J Am Soc Nephrol. 2005;16 (fylgi 1): S78–S82.
148. Arellano-Buendía AS, Tostado-González M, García-Arroyo FE, o.fl. Bólgueyðandi meðferð mótarNrf2-Geymdu1 í nýrum frá rottum með sykursýki. Oxid Med Cell Longev. 2016;2016:4693801.
149. Kong L, Wang Y, Luo M, o.fl. Koma í veg fyrir streptósótósín af völdum nýrnakvilla af völdum sykursýki með MG132: hugsanlegt hlutverkNrf2og IkB. Oxid Med Cell Longev. 2017;2017:3671751.
150. Wiggins RC. Litróf podocytopathies: sameinandi sýn á gauklasjúkdóma. Nýra Int. 2007;71: 1205–1214.
151. Abbate M, Zoja C, Remuzzi G. Hvernig veldur próteinmigu versnandi nýrnaskemmdum? J Am Soc Nephrol. 2006;17: 2974–2984.
152. Reidy K, Kaskel FJ. Meinalífeðlisfræði focal segmental glomerulosclerosis. Barnalæknir Nephrol. 2007;22:350–354.
153. Benz K, Büttner M, Dittrich K, o.fl. Einkenni nýrnasíferðar ónæmisfrumna hjá börnum með nýrnaheilkenni. Barnalæknir Nephrol. 2010;25:1291–1298.
154. Musante L, Candiano G, Petretto A, o.fl. Virk focal segmental glomerulosclerosis tengist gríðarlegri oxun albúmíns í plasma. J Am Soc Nephrol. 2007;18: 799–810.
155. Stangou M, Spartalis M, Daikidou DV, o.fl. Áhrif Th1 og Th2 cýtókína á framgang sjálfvakins nýrnaheilkennis vegna focal segmental glomerulosclerosis og lágmarksbreytingasjúkdóms. J Nephropathol. 2017;6:187–195.
156. Harris RC, Neilson EG. Í átt að sameinaðri kenningu um framvindu nýrna. Annu Rev Med. 2006;57:365–380.
157. Kronbichler A, Leierer J, Oh J, o.fl. Ónæmisfræðilegar breytingar sem tengjast meingerð focal segmental glomerulosclerosis. BioMed Res Int. 2016;2016:2150451.
158. Kim HJ, Sato T, Rodríguez-Iturbe B, Vaziri ND. Hlutverk virkjunar angíótensínkerfis í nýru, oxunarálags, bólgu og skertrar kjarnaþáttar-rauðrótar-2-tengd virkni þáttar 2 í framgangi focal glomerulosclerosis. J Pharmacol Exp Ther. 2011;337:583–590.
