Hjarta/nýra samsettir endapunktar: Post Hoc greining á EMPA-REG OUTCOME prufunni

Tengiliður:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

João Pedro Ferreira, o.fl

BAKGRUNNUR:Samsettir endapunktar hjarta/nýra eru klínískt mikilvægir en sjaldan greindir í hjarta- og æðarannsóknum. Þessi post hoc greining á EMPA-REG OUTCOME (Empagliflozin Cardiovascular Outcome Event Trial in Type 2 Diabetes Mellitus Patients) prófun lagði mat á samsetta endapunkta hjartalínurit/nýra með 2 tölfræðilegum aðferðum.

AÐFERÐIR OG NIÐURSTÖÐUR:Alls voru 7020 sjúklingar með sykursýki af tegund 2 og staðfestan hjarta- og æðasjúkdóm meðhöndlaðir með empagliflozini 10 eða 25 mg (n=4687) eða lyfleysu (n=2333) auk hefðbundinnar meðferðar. Samsettir endapunktar hjarta/nýra sem rannsakaðir voru voru: (1) hjarta- eðanýrudauðsföll, nýrnabilun, sjúkrahúsinnlögn vegna hjartabilunar, viðvarandi lækkun á áætluðum gaukulsíunarhraða Meira en eða jafnt og 40 prósent frá grunnlínu eða viðvarandi versnun yfir í albúmínmigu; (2) hjarta eðanýrnadauða, nýrnabilun, sjúkrahúsinnlögn vegna hjartabilunar eða viðvarandi áætlaðri minnkun gaukulsíunar Meira en eða jafnt og 40 prósent frá grunnlínu; og (3) hjarta- eða nýrnadauði, nýrnabilun, sjúkrahúsinnlögn vegna hjartabilunar eða viðvarandi tvöföldun á kreatíníni í sermi frá grunnlínu. Cox aðhvarf með því að nota tíma-til-fyrsta atburðargreiningu og vinningshlutfall (WR) með stigveldisröð atburða var beitt. Empagliflozin minnkaði hættuna á öllum samsettum hjarta-/nýrumefnum. Niðurstöðurnar voru aðeins mismunandi milli Cox og WR (td samsett 1: hættuhlutfall, 0.56 [95 prósent CI, 0.49–0.64]; WR, 1.76 [95 prósent CI, 1.53 –2.02]. WR forgangsraðar atburðum eftir klínísku mikilvægi; einkum eru allir banvænir atburðir metnir, en Cox afturhvarf hunsar dauðsföll þegar óbanvænleg atvik eru á undan. Af 285 hjarta-/nýrnadauðsföllum í greiningunni, 44 til 56 (15 prósent –20) prósent), allt eftir samsettu efninu, átti sér stað eftir atburð sem ekki var banvænn og voru ekki metnar í Cox-aðhvarf heldur metnar af WR.

Ályktanir:Með því að íhuga klínískt mikilvægi mismunandi atburðategunda, táknar WR viðeigandi aðferð til að bæta við hefðbundinni tíma-til-fyrsta atviksgreiningu á hjarta-/nýrnaútkomum.

SKRÁNING:Vefslóð: https://www.clinicaltrials.gov; Einstakt auðkenni: NCT01131676.

Lykilorð:hjarta-/nýra samsettir endapunktar ■ hjarta- og nýra ■ empagliflozin ■ hættuhlutfall ■ vinna hlutfall

hvar get ég keypt cistanche gelta

Samsettir endapunktar (þ.e. innihalda 1 eða fleiri banvænt og banvænt atvik, venjulega hjarta- og æðadauða) eru sem stendur staðlaða aðferðin fyrir aðalgreiningu á flestum slembiraðaðri, klínískum samanburðarrannsóknum á hjarta- og æðasviði. Í slembiraðaðri, klínískum samanburðarrannsóknum eru meðferðaráhrif venjulega metin með því að nota tíma-til-fyrsta atburð líkanið (td Cox líkan) sem framleiðir hættuhlutfall (HR) og viðkomandi 95 prósent CI.1 Þessi aðferð er einföld og kunnugleg flestum. tilraunamenn og læknar. Hins vegar, í líkani frá tíma til fyrsta atburðar, eru endapunktaþættirnir jafn mikilvægir, þó þeir gætu verið talsvert mismunandi að alvarleika (þ.e. sjúkrahúsinnlögn á móti dauða).2 Til að sigrast á þessum takmörkunum þróuðu Schoenfeld og Finkelstein líkan sem er fær um að sameina tíma til fyrsta atburðar og lengdarmælingar.3 Síðar breyttu Pocock og félagar þessa nálgun með því að kynna vinningshlutfallið (WR), sem tekur bæði mið af klínískri þýðingu og tímasetningu þátta niðurstöðunnar, þar sem mikilvægasti þátturinn, venjulegur dauði, hefur hæsta forgang í greiningunni.4

Algengt notaðir samsettir endapunktar hjarta- og æðakerfis innihalda yfirleitt meiriháttar aukaverkanir á hjarta sem samanstanda af samsetningu heilablóðfalls sem ekki banvænt, hjartadrep sem ekki banvænt, hjarta- og æðasjúkdóma eða sjúkrahúsinnlögn vegna hjartabilunar (HHF) og hjarta- og æðadauða.5 Hingað til hefur nýrnasjúkdómur sjaldan verið talinn hluti af samsettum endapunktum í hjarta- og æðakerfi slembiraðaða, klínískum samanburðarrannsóknum.6 Hins vegar hafa hjarta- og æðakerfi ognýrusjúkdómurdeila sameiginlegum áhættuþáttum (td aldur, sykursýki, offita, háþrýstingur og reykingar), meinafræði (td truflun á starfsemi æðaþels, bólgu og bandvefsmyndun) og hafa gagnkvæm klínísk áhrif.6 Þess vegna hafa slík hjarta- og æðakerfi ognýruHægt er að sameina atburði í hjarta-/nýrasamsettu efni.7 Notkun klínískt þýðingarmikilla hjarta-/nýrnasamsetninga mun auka fjölda framkominna atvika, sem, að því gefnu að sömu meðferðaráhrif muni minnka nauðsynlega úrtaksstærð til að ná markmiðsstyrk og draga úr ráðningaráskorunum og kostnaði. Í EMPA-REG OUTCOME (Empagliflozin Cardiovascular Outcome Event Trial in Type 2 Diabetes Mellitus Patients) rannsókninni minnkaði empagliflozin hjarta- og æðadauða um 38 prósent, sjúkrahúsinnlögn vegna hjartabilunar um 35 prósent og tilvik eða versnandi nýrnakvilla um 39 prósent .5,8.

Markmið núverandi greininga voru: (1) að samþætta hjarta- og æðasjúkdóma og nýrnaniðurstöður í klínískt mikilvægar hjarta-/nýrasamsetningar og (2) að kanna WR sem mögulega aðferð til að greina meðferðaráhrif, sem aðferð sem tekur til allra banvænna atburðir, jafnvel þeir sem eiga sér stað eftir atburð sem ekki er banvænn.

Rannsóknarhönnun EMPA-REG OUTCOME rannsóknarinnar hefur áður verið birt. Í stuttu máli voru 7020 sjúklingar með sykursýki af tegund 2, staðfestan hjarta- og æðasjúkdóm og áætlaðan gaukulsíunarhraða (eGFR; breyting á mataræði við nýrnasjúkdóm) Stærri en eða jafnt og 30 ml/mín á 1,73 m2 slembiraðað og meðhöndlaðir með empagliflozini 10 mg, empagliflozin 25 mg (n=4687, fyrir samanlagða skammta), eða lyfleysu (n=2333), og sáust að meðaltali 3,1 ár.5,8

cistanche tubulosa

AÐFERÐIR

Rannsóknin var samþykkt af endurskoðunarnefnd stofnana og sjúklingar gáfu upplýst samþykki. Bakhjarl EMPA-REG OUTCOME rannsóknarinnar (Boehringer Ingelheim) hefur skuldbundið sig til að miðla klínískum rannsóknaskýrslum, tengdum klínískum skjölum og klínískum rannsóknagögnum á sjúklingastigi.

Rannsóknin beindist að 3 samsettum endapunktum hjarta/nýra sem sameinuðu klínískt mikilvægar niðurstöður hjarta og nýrna og endurspegluðu atburðasnið áhættusjúklinga með hjarta- og æðasjúkdóma. Rannsóknarsamsettar niðurstöður, að teknu tilliti til forgangsröðunar atburða (þ.e. frá hæsta til lægsta) innan hvers samsetts voru: (1) hjarta- eða nýrnadauði, nýrnabilun (KF; skilgreint sem viðvarandi eGFR)<15 ml/="" min="" per="" 1.73="" m2="" [equation="" developed="" by="" the="" chronic="" kidney="" disease="" epidemiology="" collaboration],="" sustained="" initiation="" of="" continuous="">nýruuppbótarmeðferð þar með talið ígræðslu), HHF, viðvarandi lækkun á eGFR sem er meira en eða jafnt og 40 prósent (chronic kidney Disease Epidemiology Collaboration) frá grunnlínu, eða viðvarandi versnun í albúmínmigu; (2) hjarta- eða nýrnadauði, KF, HHF eða viðvarandi lækkun á eGFR meira en eða jafnt og 40 prósent (LangvarandiNýraSjúkdómurFaraldsfræðisamvinna) frá grunnlínu; og (3) hjarta- eða nýrnadauði, KF, HHF, eða viðvarandi tvöföldun kreatíníns í sermi frá grunnlínu. Nýrnahlutir samsettra efna voru ekki metnir sjálfstætt. Meðferðaráhrif empagliflozins samanborið við lyfleysu á þessar niðurstöður voru greind með því að nota Cox aðhvarfsgreiningu frá fyrsta tilviki og WR. Cox líkönin innihéldu hugtök fyrir aldur, kyn, landfræðilegt svæði, grunnlínu sykursýkaðs blóðrauða, grunnlínu eGFR, grunnlínu líkamsþyngdarstuðul, auk meðferðar. WR innlimaði allar niðurstöður eftir stigveldisröð mikilvægis og hlutfallslegri tímasetningu atviks, með tilliti til atburðar/ritskoðunar sem birtist fyrr eða síðar og er táknað með hlutfalli sigurvegara milli virka hópsins og viðmiðunarhópsins. Hægt er að skilgreina WR sem líkurnar á því að sjúklingurinn í meðferð hafi staðið sig betur en sjúklingurinn í viðmiðunarhópnum fyrir tiltekna niðurstöðu af áhuga á grundvelli parasamanburðar sem byrjar á atburðinum með hæsta klíníska forganginn, venjulega dauða, til lægsta (td macroalbuminumia eða kreatínínbreytingar). Ósamsvarandi WR-aðferðin bar saman hvern sjúkling á empagliflozini við hvern sjúkling á lyfleysu.4,9,10 Niðurstöður þriggja samsettra endapunkta sem greindir voru voru bornar saman með hverri aðferð (þ.e. WR og HR byggt á Cox líkaninu). Hagstæð meðferðaráhrif empagliflozins samanborið við lyfleysu leiðir til HR<1 and="" a="" wr="">1. Til að auðvelda samanburð á aðferðunum 2 eru niðurstöðurnar einnig sýndar sem 1/HR í töflunni. Cox líkön voru greind með SAS útgáfu 9.4 (SAS Institute).

NIÐURSTÖÐUR

Empagliflozin minnkaði hættuna á öllum 3 hjarta-/nýrnasamsetningum óháð því hvaða aðferð var beitt (td fyrir samsett 1 empagliflozin á móti lyfleysu: HR, 0.56 [95 prósent CI, 0.49–{{ 7}}.64]; mynd 1; og WR, 1.76 [95 prósent CI, 1.53–2.02]; mynd 2). Samsett 1 innlimaði makróalbúmínmigu og metur þar af leiðandi fleiri tilvik í báðum meðferðarhópum og sýndi aukin meðferðaráhrif samanborið við samsett efni 2 og 3 vegna viðbótaráhrifa á versnun í makróalbúmínmigu.

Þó það sé skynsamlegt að viðurkenna formlega möguleika hjartalínurit/nýrusamsettum endapunktum verður einnig að íhuga klínískt mikilvægi einstakra þátta. Í þessu sambandi, eftir dauða, virðist eðlilegt að líta á upphaf KF sem alvarlegra fyrir sjúkling en tilvik HHF, eGFR hnignun eða versnun í albúmínmigu. Þetta stigveldi endurspeglast á glæsilegan hátt þegar WR nálgunin er notuð eins og lýst er fyrir einstaka þætti á mynd 2, en greining á tíma til fyrsta atburðar gerir grein fyrir mýkri niðurstöðum eins og albúmínmigu og eGFR hnignun, en á heildina litið inniheldur færri atburði fyrir flesta hluti (Tafla). Af 285 alls hjarta eðanýrudauðsföll, 44 til 56 (15 prósent –20 prósent), allt eftir samsettu efninu, eru ekki metin í Cox aðhvarfinu vegna fyrri atburðar sem ekki banvænt hjá þessum sjúklingum en eru með í WR greiningunni (tafla). Ennfremur, við hönnun hjartalínurit/nýrusamsettum endapunktum fyrir rannsóknir á niðurstöðum í framtíðinni, gæti verið mikilvægt að endurspegla á fullnægjandi hátt viðkomandi líffærakerfi (þ.e. atburðatíðni sem fangar hjarta- ognýruniðurstöður). Athyglisvert er að fyrirhugaðar samsetningar voru ólíkar í þessu sambandi. Í samsettri 1 voru algengustu fyrstu tilvikin versnun yfir í albúmínmigu og hjarta- eða nýrnadauða, og tíðni atvika var í jafnvægi fyrir hjarta- ognýruíhlutir. Hins vegar, í samsettum 2 og sérstaklega 3, samanstanda samsettar niðurstöður oftar harða hjarta- en nýrnatilvik, vegna þess að rannsóknaþýðið upplifði fáar niðurstöður úr hörðum nýrum eins og KF (tafla). Þessi áhrif komu fram bæði í tíma-til-fyrsta atviki og WR greiningu, sem endurspeglar lágt hlutfall harðra nýrna í EMPA-REG OUTCOME rannsókninni.

UMRÆÐA

Hvernig er WR beitt í þessu og öðrum rannsóknum? WR er gagnleg aðferð til að meta samsettar niðurstöður sem innihalda atburði sem hafa mismunandi klínískt mikilvægi, jafnvel á mismunandi líffærakerfum. Þrátt fyrir það skal tekið fram að WR hefur takmarkanir. Öfugt við Cox líkanið eru engar líkansforsendur nema stigveldi hinna ýmsu þátta og stigveldi hinna banvænu afleiðinga getur verið umdeilt. Til dæmis, í okkar tilviki, mætti ​​halda því fram að tvöföldun kreatíníns í sermi, sem táknar 57 prósent lækkun á eGFR, sé jafn mikilvæg og HHF. Einnig má sameina WR og endurtekna atburðagreiningu, sem er viðfangsefni núverandi rannsókna. Þetta mun síðan nota upplýsingar úr heildaratburðum en á kostnað aukins flóknar greiningar og túlkunar. Í greiningum okkar eru endurteknir atburðir sem ekki eru banvænir hunsaðir; aðeins fyrsti atburður fyrir hverja atburðartegund er metinn. WR framkvæmir sérstakan samanburð fyrir hverja atburðartegund, byrjar á atburðategundinni sem hefur hæsta forgang og heldur aðeins áfram í samanburð á atburðartegundinni í næst lægri forgangi ef ekki væri hægt að taka skýra ákvörðun ennþá. Aftur á móti notar Cox líkanið aðeins fyrsta atburðinn, óháð mikilvægi atburða. Það skal einnig tekið fram að svipað og sameinað Cox líkan fyrir endapunkt, ætti alltaf að meta lýsandi tíma-til-atburðagreiningu fyrir staka íhluti til viðbótar við WR-greiningu. Þetta er vegna þess að WR metur ekki nákvæman tíma fram að atburði heldur aðeins hvort atburðurinn hafi átt sér stað fyrr hjá sjúklingi samanborið við samanburðaraðila hans.

Af 2 aðferðum til að reikna út WR (samsvörun pör á móti öllum pörum nálgun), notuðum við þá síðarnefndu. Við viðurkennum að þetta leiðir til ósanngjarns samanburðar á sjúklingum með miklar áhættubreytur í grunnlínu við sjúklinga með litla áhættu í upphafi í báðar áttir og aftur á móti til varfærnislegs mats á áhrifum meðferðar. Hins vegar treystir nálgun pöra mjög á viðeigandi skilgreindu áhættustig fyrir samsvörun. Þetta var talið krefjandi í okkar tilviki vegna samsetningar bæði hjarta- og æðasjúkdóma og nýrnatilvika, þó áhættuþættir fyrir nýrna- og hjarta- og æðaáhættu séu vel þekktir. Sérstaklega mun það að líkja eftir nálguninni eins og lýst er af Pocock o.fl. grunnlínu áhættuþættir hjarta- og æðakerfis sem fylgibreytur. Það mun í öllum tilvikum ekki vera einföld nálgun, myndi krefjast viðbótarskoðunar á réttu áhættujafnvægi og kynnir annan huglægan þátt í greiningunni, ofan á stigveldi atburða. Einnig er WR háð ritskoðunardreifingu íhlutanna, þar sem bundnum pörum er einfaldlega hent úr greiningunni, sem er sérstaklega viðeigandi fyrir samsett efni 2 (85,6 prósent tengsl) og 3 (87,8 prósent tengsl) samanborið við 79,4 prósent tengsl í samsettri 1. , en Cox regression notar ritskoðunarupplýsingar frá öllum sjúklingum. Fyrir umfjöllun um beitingu WR aðferðarinnar á mismunandi stillingum í rannsóknum á hjarta- og æðasjúkdómum, vísum við til Pocock et al.4 og Ferreira et al.9

Að lokum telur WR klínískt mikilvægi mismunandi atburðategunda, og sér í lagi, hunsar ekki banvæn atvik sem eiga sér stað eftir fyrri atburð sem ekki er banvænn. Þannig er það viðeigandi aðferð til að rannsaka samsettar niðurstöður hjartalínurit/nýra og getur verið viðbót við hefðbundnar greiningar frá tíma til fyrsta atburðar. Empagliflozin minnkaði hættuna á samsettum endapunktum hjarta/nýra með því að beita annarri hvorri aðferðinni.

cistanche pdf

UPPLÝSINGAR UM GREIN

Móttekið 4. nóvember 2020; samþykkt 10. febrúar 2021.

Sambönd

Frá Centre d'Investigation Clinique-Plurithématique INSERM CIC-P 1433, og INSERM U1116, CHRU Nancy Brabois, F-CRIN INI-CRCT, Université de Lorraine, Nancy, Frakklandi (JPF, FZ); Boehringer Ingelheim International GmbH, Ingelheim, Þýskalandi (BJK, AK, JTG); Læknadeild I, háskólasjúkrahúsi Würzburg, Würzburg, Þýskalandi (BJK, AK, CW); Alhliða hjartabilunarmiðstöð, University of Würzburg, Würzburg, Þýskalandi (BJK); Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG, Ingelheim, Þýskalandi (IZ, SL); Lunenfeld-Tanenbaum rannsóknarstofnunin, Mount Sinai sjúkrahúsinu, háskólanum í Toronto, Ontario, Kanada (BZ); Hjartadeild, St. Michael's Hospital, University of Toronto, Ontario, Kanada (DHF); Deild sykursýki, Central Clinical School, Monash University, Melbourne, Ástralíu (AK); og Boehringer Ingelheim Norway KS, Asker, Noregi (APO).

Viðurkenningar

Höfundarnir þakka rannsakendum, umsjónarmönnum og sjúklingum sem tóku þátt í þessari rannsókn. Ritstjórnaraðstoð, studd fjárhagslega af Boehringer Ingelheim, var veitt af Paul Lidbury og Charlie Bellinger hjá Elevate Scientific Solutions. Framlag höfunda: Drs Zwiener og Lauer framkvæmdu tölfræðigreiningarnar og Drs Ferreira og Kraus sömdu handritið. Allir höfundar tóku þátt á öllum stigum handritagerðar, samþykktu lokaútgáfuna og samþykktu að bera ábyrgð á öllum þáttum verksins.

Fjármögnunarheimildir

Þessi rannsókn var styrkt af Boehringer Ingelheim og Eli Lilly and Company sykursýkisbandalaginu.

sítrus bioflavonoid blanda hylki 100mg

HEIMILDIR
1. Cox DR. Aðhvarfslíkön og lífstöflur. JR Stat Soc Series B Stat Methodol. 1972;34:187–220.
2. Ferreira-González I, Permanyer-Miralda G, Domingo-Salvany A, Busse JW, Heels-Ansdell D, Montori VM, Akl EA, Bryant DM, Alonso-Coello P, Alonso J, o.fl. Vandamál við notkun samsettra endapunkta í hjarta- og æðarannsóknum: kerfisbundin endurskoðun á slembiröðuðum samanburðarrannsóknum. BMJ. 2007;334:786.
3. Finkelstein DM, Schoenfeld DA. Að sameina dánartíðni og lengdarmælingar í klínískum rannsóknum. Stat Med. 1999;18:1341–1354.
4. Pocock SJ, Ariti CA, Collier TJ, Wang D. Vinnuhlutfallið: ný nálgun við greiningu á samsettum endapunktum í klínískum rannsóknum byggt á klínískum forgangsröðun. Eur Heart J. 2012;33:176–182.
5. Zinman B, Wanner C, Lachin JM, Fitchett D, Bluhmki E, Hantel S, Mattheus M, Devins T, Johansen OE, Woerle HJ, o.fl. Empagliflozin, hjarta- og æðasjúkdómar og dánartíðni í sykursýki af tegund 2. N Engl J Med. 2015;373:2117–2128.
6. Zannad F, Rossignol P. Hjarta- og nýrnaheilkenni endurskoðað. Hringrás. 2018;138:929–944.
7. Patel RB, Ter Maaten JM, Ferreira JP, McCausland FR, Shah SJ, Rossignol P, Solomon SD, Vaduganathan M, Packer M, Thompson A, o.fl. Áskoranir um samsettar niðurstöður hjarta- og nýrna í stórum klínískum rannsóknum. Hringrás. 2021;143:949–958.
8. Wanner C, Inzucchi SE, Lachin JM, Fitchett D, von Eynatten M, Mattheus M, Johansen OE, Woerle HJ, Broedl UC, Zinman B. Empagliflozin og framgangur nýrnasjúkdóms í sykursýki af tegund 2. N Engl J Med. 2016;375:323–334.
9. Ferreira JP, Jhund PS, Duarte K, Claggett BL, Solomon SD, Pocock S, Petrie MC, Zannad F, McMurray JJV. Notkun vinningshlutfalls í hjarta- og æðaprófum. JACC hjartabilun. 2020;8:441–450.
10. Redfors B, Gregson J, Crowley A, McAndrew T, Ben-Yehuda O, Stone GW, Pocock SJ. Vinnuhlutfallsaðferðin fyrir samsetta endapunkta: hagnýt leiðbeining byggð á fyrri reynslu. Eur Heart J. 2020;41:4391–4399.