Krabbameinstengd þreyta: vélar, áhættuþættir og meðferðir

Tengiliður: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 Netfang:audrey.hu@wecistanche.com

Julienne E. Bower, Ph.D.

Ágrip

Þreytaer ein algengasta og erfiðasta aukaverkun krabbameins og meðferð þess oggetur varað í mörg ár eftir að meðferð lýkur hjá annars heilbrigðum eftirlifendum.Krabbameinstengd þreytaveldur röskun á öllum þáttum lífsgæða og getur verið áhættuþáttur fyrir skertri lifun. Algengi og þreytuferli hjá krabbameinssjúklingum hefur verið vel skilgreint og skilningur á undirliggjandi líffræðilegum aðferðum er vaxandi. Bólga hefur komið fram sem lykil líffræðileg leið fyrir krabbameinstengda þreytu, með rannsóknum sem sýna tengsl milli bólgumerkja og þreytu fyrir, meðan á og sérstaklega eftir meðferð. Töluverður breytileiki er í upplifun af krabbameinstengdri þreytu sem skýrist ekki af sjúkdómi eða meðferðartengdum eiginleikum, sem bendir til þess að hýsilþættir geti gegnt mikilvægu hlutverki í þróun og viðvarandi einkennum. Reyndar eru langtímarannsóknir farnar að bera kennsl á erfðafræðilega, líffræðilega, sálfélagslega og hegðunarfræðilega áhættuþætti fyrirkrabbameinstengd þreyta. Með hliðsjón af fjölþættu eðli krabbameinstengdrar þreytu hafa margvíslegar inngripsaðferðir verið skoðaðar í slembiröðuðum samanburðarrannsóknum, þar á meðal líkamlegri virkni, sálfélagslegri, huga-líkama- og lyfjameðferð. Þó að það sé enginn gullstaðall til að meðhöndla þreytu, hafa nokkrar af þessum aðferðum sýnt jákvæð áhrif og hægt er að mæla með þeim fyrir sjúklinga. Þessi skýrsla veitir stöðu vísindalegrar endurskoðunar á aðferðum, áhættuþáttum og inngripum fyrirkrabbameinstengd þreyta, með áherslu á nýlegar langtímarannsóknir og slembivalsrannsóknir sem hafa beinst að þreyttum sjúklingum.

Leitarorð:Krabbameinstengd þreyta

KYNNING

Þrátt fyrir algengi og neikvæð áhrif krabbameinstengdrar þreytu er þetta einkenni vangreintaf sjúklingum og vanmeðhöndlaðir af læknum18. Ein af hindrunum fyrir mati og stjórnun á þreytu getur verið skortur á upplýsingum um aðferðir sem liggja að baki þessu einkenni, áhættuþætti og árangursríkar meðferðir. Þessi umfjöllun mun draga saman nýlega vinnu á líffræðilegum aðferðum sem liggja að baki krabbameinstengdri þreytu, með áherslu á bólgu sem lykilleið. Auk þess verða áhættuþættir fyrir þreytu skoðaðir þar sem vaxandi vísbendingar benda til þess að aðeins ákveðnir sjúklingar séu í hættu á að fá alvarlega og viðvarandi þreytu. Greining mögulegra áhættuþátta hefur verið auðveldað með nýlegum langtímarannsóknum sem meta áhættuþætti fyrir meðferð fyrir þreytu í meðferð og eftir meðferð. Að lokum verður farið yfir íhlutun vegna krabbameinstengdrar þreytu, þar á meðal líkamleg virkni, sálfélagsleg, hugar-líkama og lyfjafræðilegar aðferðir. Áherslan hér er á slembiraðaða samanburðarrannsóknir sem hafa sérstaklega miðað á þreytu, og sérstaklega þær sem hafa skráð þreytta sjúklinga.

AÐFERÐARFYRIR KRABBABBATEGLA ÞREYTU

Þreyta hjá krabbameinssjúklingum er margþætt og getur verið fyrir áhrifum af ýmsum lýðfræðilegum, læknisfræðilegum, sálfélagslegum, hegðunar- og líffræðilegum þáttum. Hvað varðar lýðfræðilega þætti hefur hjúskaparstaða og tekjur verið tengd krabbameinstengdri þreytu í sumum skýrslum, þar sem ógiftir sjúklingar sem hafa lægri heimilistekjur segja frá meiri þreytu6, 19. Þetta bendir til þess að samhengisþættir (td skortur á a maki sem getur veitt hljóðfæra- og tilfinningalegan stuðning) getur haft áhrif á upplifun þessa einkennis. Aðrir hugsanlegir áhrifavaldar eru læknisfræðilegir fylgisjúkdómar, lyf, næringarvandamál, líkamlegt ástand, truflun á skapi og líkamleg einkenni, meðal annarra20. Hins vegar kemur þreyta oft fram hjá sjúklingum sem eru að öðru leyti heilbrigðir og hafa fáa ef einhverja af þessum þáttaþáttum, sem bendir til þess að aðrir ferli geti einnig verið að verki. Athygli vekur að meðferðartengdir þættir (td tegund meðferðar, skammtastyrkur) eru ekki stöðugt tengdir þreytu, sérstaklega á tímabilinu eftir meðferð.

Ýmsar líffræðilegar aðferðir CRF hafa verið lagðar fram og rannsakaðar á undanförnum tveimur áratugum21, 22. Þar á meðal eru blóðleysi, truflun á frumukerfi, truflun á undirstúku-heiladinguls-nýrnahettum (HPA) ás, fimm hýdroxýtryptófan (5-HT) taugaboðefnaröskun. , og breytingar á adenósín þrífosfati og vöðvaefnaskiptum, meðal annarra. Hingað til hefur aðferðin sem hefur vakið mesta reynsluathygli og stuðning verið truflun á frumudrepum, með áherslu á bólgueyðandi frumudrep.

Bólga og krabbameinstengd þreyta

Möguleikinn á því að bólguferli geti átt þátt í orsök krabbameinstengdrar þreytu byggir á grunnrannsóknum á taugaónæmisboðum. Þessi vinna hefur sýnt fram á að útlæg bólgusýtókín geta gefið miðtaugakerfinu merki um að framkalla einkenni þreytu og annarra hegðunarbreytinga með breytingum á taugaferlum23, 24 (Rammi 2). Í krabbameinssamhengi hafa rannsakendur lagt til að æxli og meðferðir sem notaðar eru til að uppræta þau geti virkjað bólgueyðandi frumukerfi, sem leiðir til þreytueinkenna með frumuboðum í miðtaugakerfinu25–27. Á formeðferðartímabilinu getur æxlið sjálft verið uppspretta bólgueyðandi frumudrepna28, 29 meðan meðan á meðferð stendur, geta frumufrumur myndast sem svar við vefjaskemmdum frá geislun eða krabbameinslyfjameðferð28, 30. Bólgusvörun getur varað lengi eftir að meðferð lýkur þar sem hýsillinn reynir að takast á við viðvarandi meingerð og breytingar á samvægi. Athugið að aðrir þættir en krabbamein og meðferð þess geta haft áhrif á bólguvirkni, þar með talið sálræna, hegðunar- og líffræðilega áhættu

þættir. Hér skoðum við rannsóknir á mönnum sem hafa kannað tengsl milli bólgu og þreytu hjá sjúklingum fyrir, á meðan og eftir krabbameinsmeðferð. Þessar rannsóknir hafa kannað fjölda bólgumerkja, þar á meðal styrkleika bólgueyðandi frumudrepanna IL-1, TNF- og IL-6 í blóðrásinni og merki um virkni þeirra, þar á meðal IL-1 viðtaka mótlyf (IL-1RA), leysanlega TNF viðtakann (sTNFR), leysanlega IL-6 viðtakann (sIL-6R) og C hvarfprótein (CRP). Einnig verður fjallað um breytingar á öðrum líffræðilegum kerfum sem hafa verið tengd krabbameinstengdri þreytu.

Bólga og þreyta fyrir krabbameinsmeðferð

Nokkrar rannsóknir hafa kannað tengsl milli bólgu og þreytu fyrir meðferð. Hjá sjúklingum með nýgreint bráða merghvítblæði eða mergmisþroskaheilkenni, var styrkur nokkurra bólgumerkja í tengslum við einkenni þreytu31. Svipaðar niðurstöður hafa komið fram í rannsóknum sem gerðar hafa verið á eggjastokkakrabbameinssjúklingum sem metnir voru fyrir skurðaðgerð, sem fundu jákvæð tengsl milli plasmaþéttni IL-6 og þreytu32, 33. Á hinn bóginn var nýleg rannsókn á brjóstakrabbameinssjúklingum metin fyrir í aðgerð fann ekki hækkuð magn CRP hjá þeim sem flokkaðir voru sem „þreyttir“34. Hugsanlegt er að lítil, staðbundin brjóstaæxli valdi ekki hækkun á almennum cýtókínþéttni sem nægir til að framkalla þreytueinkenni. Önnur nýleg rannsókn sem gerð var með brjóstakrabbameinssjúklingum sem metin var fyrir krabbameinslyfjameðferð leiddi í ljós að þreyta tengdist hækkunum á CRP35; þó var meirihluti sjúklinga í þessari rannsókn metinn eftir skurðaðgerð, sem vitað er að kallar fram bólgusvörun.

Bólga og þreyta við krabbameinsmeðferð

Geislameðferð og lyfjameðferð eru tvær af algengustu tegundum krabbameinsmeðferðar og báðar tengjast aukinni þreytu36 og hækkunum á ákveðnum bólgumerkjum37, 38. Þannig hafa rannsakendur sett fram tilgátu um að virkjun bólgueyðandi cýtókína geti stuðlað að þreytu meðan á meðferð. Snemma skýrslur gerðar um sjúklinga sem voru í meðferð voru misvísandi, hugsanlega vegna takmarkana á rannsóknaraðferðum (þar á meðal notkun óstaðlaðra mælikvarða til að greina cýtókínmagn) og lögðu áherslu á þversniðstengsl milli cýtókínmagna og þreytu39–42. Hins vegar hafa nýrri skýrslur sem nota blönduð líkanagreiningar til að gera líkan af breytingum með tímanum gefið jákvæðari niðurstöður. Í rannsókn á sjúklingum sem gangast undir geislameðferð við brjósta- eða blöðruhálskirtilskrabbameini á frumstigi, komumst við að því að aukning á sermiþéttni bólgumerkja CRP og IL-1 viðtakablokka tengdist aukningu á þreytu43. Á sama hátt, meðal brjóstakrabbameinssjúklinga sem gangast undir krabbameinslyfjameðferð, tengdust breytingar á IL-6 breytingum á þreytu á meðan á meðferð stóð44. Wang og félagar skoðuðu veikindaeinkenni og bólgumerki hjá sjúklingum sem gengust undir samsetta geisla- og krabbameinslyfjameðferð við staðbundnu langt gengið lungnakrabbameini í ristli, vélinda og lungnakrabbameini sem ekki var af smáfrumugerð45, 46. Þessir rannsakendur skjalfestu bráða aukningu á bólgumerkjum sem voru í tengslum við aukningu þreytu og önnur áberandi veikindaeinkenni. Svipuð áhrif komu fram í rannsókn á einstaklingum sem gengust undir ósamgena blóðmyndandi stofnfrumuígræðslu (sem felur í sér háskammta krabbameinslyfjameðferð) við bráðu merghvítblæði og mergmisþroska47.

Bólga og þreyta eftir meðferð hjá þeim sem lifa af krabbameini

Þrátt fyrir að þreyta minnki venjulega árið eftir krabbameinsmeðferð, segja um það bil 20–30 prósent þeirra sem lifa af krabbameini viðvarandi þreytu sem gæti varað í 5–10 ár eftir meðferð og lengur8. Hópurinn okkar hefur skráð stöðugar breytingar á bólgueyðandi frumukerfisneti meðal þeirra sem lifa af brjóstakrabbameini með viðvarandi þreytu eftir meðferð, þar á meðal hækkun á blóðrásarmerkjum bólgu48, 49 og aukin frumu frumumyndun frumufruma eftir LPS örvun49, 50. Við höfum nýlega sýnt tengsl milli þreytu og hækkunar á plasmaþéttni leysanlegs TNF viðtaka af tegund II (sTNF RII), sem er niðurstreymismerki um TNF virkni, hjá þeim sem lifðu af brjóstakrabbamein innan eins mánaðar eftir meðferð; þessi tengsl voru sérstaklega sterk meðal kvenna sem fengu krabbameinslyfjameðferð51.

Þessar niðurstöður hafa verið endurteknar í stærri sýnum þeirra sem lifðu brjóstakrabbamein. Til dæmis, Alexander o.fl. fann verulegar hækkanir á CRP hjá þeim sem lifðu af brjóstakrabbamein sem uppfylltu ströng skilyrði fyrir krabbameinstengda þreytu (n=60) miðað við óþreytta viðmiðunarhópa (n=104)52. Meðalgildi CRP var 3,91 mg/dL meðal þreyttra eftirlifenda (á móti 2,74 í hópnum sem ekki voru þreyttir), sem bendir til lágstigs bólgu. Í úrtaki 633 sem lifðu af brjóstakrabbamein tengdist hærra CRP auknum líkum á að flokkast sem þreyttur, með eftirliti með aldri, kynþætti, tíðahvörf, notkun þunglyndislyfja/kvíðastillandi lyfja, læknisfræðilegum fylgisjúkdómum og BMI53. Í úrtaki 299 eftirlifenda brjóstakrabbameins, Orre o.fl. fann jákvæð tengsl á milli CRP og þreytu sem hélst marktæk eftir að hafa stjórnað fyrir aldri, BMI, þunglyndiseinkennum, svefntruflunum, lyfjanotkun og sjálfsmati heilsu54. Þessi hópur hefur einnig skráð jákvæð tengsl milli bólgueyðandi

merki og þreyta hjá langtímalifendum eistnakrabbameins55. Í einni af fáum langtímarannsóknum til að kanna tengsl milli bólgu og þreytu eftir að meðferð er lokið, Schrepf o.fl. komst að því að lækkun á IL-6 tengdist minnkandi þreytu hjá sjúklingum með krabbamein í eggjastokkum árið eftir að meðferð lauk56.

Nokkrar nýlegar rannsóknir hafa kannað sameindagrundvöll krabbameinstengdrar þreytu með því að framkvæma tjáningargreiningar á hvítfrumum sem lifðu af brjóstakrabbameini með viðvarandi þreytu samanborið við þá sem ekki hafa verið þreyttir. Rannsókn sem gerð var af hópnum okkar beindist að umritun bólgutengdra gena, sérstaklega þeirra sem bregðast við bólgueyðandi NF-KB umritunarstýringarferli57. Niðurstöður sýndu að eftirlifendur brjóstakrabbameins með viðvarandi þreytu sýndu aukna tjáningu gena sem kóða bólgueyðandi frumudrep og aðra miðla ónæmisvirkjunar. Ennfremur bentu lífupplýsingagreiningar sem byggðar eru á frumkvöðlum til aukinnar virkni bólgueyðandi NF-KB/Rel umritunarþátta í hvítfrumum frá þreyttum brjóstakrabbameinslifendum, sem gæti byggt upp þann mun sem sést á tjáningu bólgutengdra gena. Aftur á móti var könnunarrannsókn Landmark-Hoyvik o.fl. komst að því að þreyttar brjóstakrabbameinslifendur sýndu breytta tjáningu gena sem taka þátt í plasma- eða B-frumuleiðum58. Genatjáningarsnið hefur einnig verið notað til að bera kennsl á genaafrit tengd þreytu hjá sjúklingum með krabbamein í blöðruhálskirtli, með nokkrum bráðabirgðavísbendingum um aukna tjáningu á bólgutengdum genum hjá þreyttum sjúklingum59, 60.

Frumuónæmi, duld veiruendurvirkjun og þreyta

Krabbameinsmeðferðir geta valdið áberandi og langvarandi breytingum á frumuónæmiskerfi61, 62, sem geta legið að baki breytingum á bólguvirkni og tengdum þreytueinkennum. Hópurinn okkar hefur skráð breytingar á T-frumuþýðum og mergfrumufrumur í brjóstakrabbameinslifandi með viðvarandi þreytu sem tengjast bólguferlum49, 63. Aðrir hópar hafa sýnt meiri alþjóðlegar breytingar á frumuónæmiskerfinu í tengslum við þreytu, þar á meðal hækkun á hvítfrumum tölur meðal þeirra sem lifðu af þreytu brjóstakrabbameini52, 58, þó að þessi áhrif hafi ekki verið endurtekin stöðugt64. Ein af fáum langtímarannsóknum á þessu sviði leiddi í ljós að hækkuð hvítkornafjöldi á tímabilinu eftir meðferð spáði fyrir um viðvarandi þreytu í 2-3 ára eftirfylgni hjá þeim sem lifðu af brjóstakrabbamein65.

Önnur hugsanleg skýring á auknum bólguferlum og þreytu hjá krabbameinssjúklingum er endurvirkjun duldra herpesveira66, 67. Nýleg rannsókn sem gerð var með brjóstakrabbameinssjúklingum fyrir meðferð leiddi í ljós að hækkuð cýtómegalóveiru (CMV) mótefnatítur tengdist meiri líkum á að vera þreyttur , auk hærra stigs CRP68. Krabbameinsmeðferðir eins og krabbameinslyfjameðferð stuðla að endurvirkjun veiru og tengdri aukningu á bólgumerkjum69 sem geta haft langtímaáhrif á ónæmisstjórnun og bata sem og þreytu og önnur hegðunareinkenni.

Taugainnkirtlabreytingar og krabbameinstengd þreyta

Vanstjórnun á undirstúku-heiladingul-nýrnahettum (HPA) ás og þreyta

Breytingar á HPA ásnum hafa verið lagðar til sem kerfi sem liggur að baki krabbameinstengdri þreytu, annað hvort beint eða með áhrifum á bólguferli. HPA-ásinn er mikilvægur stjórnandi á frumumyndun og hefur öflug bólgueyðandi áhrif70. Þessi áhrif geta komið fram vegna breytinga á sykursteraframleiðslu (þar á meðal óstýrðu sólarhringssniði) og/eða minnkað næmi sykursteraviðtakans (GR) fyrir hormónabindingu71. Bráðabirgðavísbendingar benda til breytinga á báðum leiðum meðal sjúklinga með krabbameinstengda þreytu. Hvað varðar framleiðslu kortisóls, sýna brjóstakrabbameinslifandi með viðvarandi þreytu breytingar á sólarhrings halla kortisóls, með hækkuðu magni kortisóls á kvöldin miðað við óþreytta viðmiðunarhópa72. Þreyttar brjóstakrabbameinslifendur sýna einnig sljó kortisólsvörun við sálrænu streitu73 sem tengist aukningu á örvaðri frumumyndun og getur legið að baki aukinni bólguvirkni50. Hins vegar hafa rannsóknir ekki sýnt fram á breytingar á daglegri framleiðslu kortisóls eða 24-klukkutíma þvaglausu kortisóli hjá þeim sem lifa af brjóstakrabbameini með þreytu eftir meðferð52, 72. Hjá eggjastokkakrabbameinssjúklingum er hærra magn kortisóls á kvöldin og minni kortisól breytileiki. tengt þreytu áður en meðferð hófst74, og eðlilegt ástand kortisóls á næsta ári tengist minnkun á þreytu56. Hvað varðar næmi sykursteraviðtaka, sýndi umritunarsnið hvítfrumna úr þreytu brjóstakrabbameini í gegnum erfðamengið marktæka niðurstýringu gena með svörunarþáttum fyrir sykursteraviðtakann, sem bendir til ástands virktrar GR-viðnáms57. Minnkað GR næmi getur stuðlað að tonic uppstjórnun NF-KB sem sést hjá þreyttum eftirlifendum, í samræmi við rannsóknir sem tengja GR ónæmingu við aukna NF-KB virkni í þýðum sem ekki eru með krabbamein75, 76.

Vanstjórnun á sjálfstætt taugakerfi og þreyta

Bráðabirgðaskýrslur benda til þess að breytingar á ósjálfráða taugakerfinu geti einnig skipt máli fyrir krabbameinstengda þreytu. Í rannsókn á þeim sem lifðu af brjóstakrabbamein var þreyta tengd hækkuðu magni noradrenalíns (sem gefur til kynna aukna sympatíska virkni) og lægri hjartsláttartíðni (sem gefur til kynna minnkaða parasympatíska virkni), bæði í hvíld og sem svar við sálfræðilegri áskorun77. Við endurtókum nýlega tengslin milli krabbameinstengdrar þreytu og lægri HRV í hvíld í sýni af brjóstakrabbameini fyrir tíðahvörf, sem eru í sérstakri hættu á aukinni þreytu78. Eins og HPA-ásinn stjórnar ósjálfráða taugakerfinu ónæmis- og bólguferlum79, sem geta miðlað áhrifum á krabbameinstengda þreytu. Almennt er virkni sympatíska taugakerfisins tengd aukinni bólguvirkni, en virkni parasympatíska taugakerfisins tengist minni bólguvirkni. Hins vegar miðlaði bólga ekki tengsl milli lágs HRV og þreytu í úrtaki okkar af brjóstakrabbameini fyrir tíðahvörf78, sem bendir til þess að aðrar leiðir gætu einnig skipt máli.

Samantekt á líffræðilegum aðferðum

Á heildina litið styðja niðurstöður úr rannsóknum á krabbameinssjúklingum og eftirlifendum þá tilgátu að bólguferli stuðli að þreytu meðan á meðferð stendur og sérstaklega eftir meðferð. Tengsl bólgu og þreytu hafa verið skráð fyrst og fremst hjá þeim sem lifðu af brjóstakrabbamein, þó að svipuð áhrif hafi sést hjá þeim sem lifðu af krabbamein í eggjastokkum og eistum. Mikilvægt er að flestar rannsóknir á þessu sviði hafa stjórnað fyrir hugsanlegum lífhegðunartruflunum, þar með talið aldri og BMI, sem gefur til kynna að tengsl milli bólgu og þreytu séu ekki knúin áfram af þessum þáttum. Niðurstöður eru ekki alveg einsleitar og tengsl hafa ekki fundist í öllum sjúklingahópum80, fyrir alla þætti þreytu55, 81, eða fyrir öll bólgumerki51, 54. Ósamræmi milli rannsókna getur stafað af mismunandi skilgreiningu og mati á krabbameinstengdum þreytu, sjúkdóms- og meðferðartengd einkenni og gerð (og gæði) ónæmisfræðilegra mata. Mismunandi þættir bólgueyðandi cýtókínanetsins geta tengst mismunandi þáttum þreytu, hjá mismunandi sjúklingahópum, á mismunandi stigum krabbameinsferilsins. Því er mikilvægt að meta lykilþætti frumukerfisins, sem og lykilstærðir þreytu, með því að nota gildar og áreiðanlegar mælingaraðferðir. Athygli vekur að ein samkvæmasta niðurstaðan í þessum bókmenntum er tengslin á milli CRP og þreytu eftir meðferð, kannski vegna þess að CRP er reglulega prófað á mörgum klínískum rannsóknarstofum (og getur því verið áreiðanlegri mæld en önnur merki um bólgu) og vegna þess að bráð áhrif meðferðar hafa horfið á þessum tíma.

Rannsóknir hafa einnig sýnt fram á tengsl milli krabbameinstengdrar þreytu og breytinga á ónæmis- og taugainnkirtlakerfi, þar á meðal breytinga á undirhópum hvítkorna, endurvirkjun á duldum herpesveirum, vanstilltan kortisóltakt, minnkað næmi sykursteraviðtaka og breytingar á ósjálfráða taugakerfinu. Þessi kerfi eru nátengd bólgu og geta haft áhrif á þreytu með því að hefja eða viðhalda aukinni bólguvirkni. Að auki geta breytingar á þessum kerfum haft bein áhrif á þreytu. Á þessum tímapunkti er óljóst hvort þessar breytingar gegni orsakahlutverki í þróun og viðvarandi krabbameinstengdri þreytu, þar sem virkni í þessum kerfum hefur venjulega verið mæld samhliða þreytu. Þar að auki, vegna þess að flestar rannsóknir hafa beinst að þeim sem lifðu af eftir meðferð, er óljóst hvort breytingarnar sem tengjast þreytu hafi verið knúin áfram af krabbameinsmeðferð (td áhrif krabbameinslyfjameðferðar á frumuónæmiskerfið) eða kunna að hafa verið til staðar fyrir greiningu og meðferð krabbameins. . Til dæmis kom fram í nýlegri framsýnni rannsókn sem gerð var með hermönnum á stríðssvæði að GR-næmni fyrir útsendingu spáði fyrir um þróun þreytu eftir útsendingu82. Að sama skapi er mögulegt að breytingar fyrir krabbamein á GR næmi og öðrum líffræðilegum kerfum geti verið áhættuþáttur fyrir krabbameinstengda þreytu, sambærilega við þá áhættuþætti sem fjallað er um hér að neðan. Framsýnar, langvarandi rannsóknir eru nauðsynlegar til að ákvarða hlutverk taugainnkirtla og ónæmisbreytinga í upphafi og viðvarandi þreytu og með hvaða hætti þetta gerist.

ÁHÆTTUÞÆTTIR FYRIR KRABBABBATENGDA ÞREYU

Eins og áður hefur komið fram eykst þreyta venjulega við krabbameinsmeðferð og batnar árið eftir að meðferð lýkur. Hins vegar er töluverður breytileiki í upplifun af þreytu fyrir, meðan á og eftir meðferð19, 83, sem bendir til þess að ákveðnir einstaklingar geti verið í sérstakri hættu á að fá þetta örorkueinkenni. Athygli vekur að það er einnig breytileiki í bólgusvörun við meðferð, sem tengist breytileika í þreytu (td 43). Undanfarin ár hafa langtímarannsóknir farið að skoða áhættuþætti fyrir krabbameinstengda þreytu og þá sérstaklega þreytu sem varir í marga mánuði eða ár eftir krabbameinsmeðferð. Rannsóknir á þessu sviði hafa fyrst og fremst beinst að lýðfræðilegum, læknisfræðilegum, hegðunar- og sálfélagslegum forspáþáttum, en erfðafræðilegir áhættuþættir vekja vaxandi áhuga. Greining þessara þátta er mikilvæg til að efla skilning okkar á þessu einkenni og til að bæta auðkenningu og meðferð viðkvæmra sjúklinga. Í þessum kafla skoðum við þessar vaxandi bókmenntir og stingum upp á leiðum sem þessir þættir geta haft áhrif á þreytu.

Erfðafræðilegir áhættuþættir

Í ljósi vaxandi vísbendinga um að bólga gegnir lykilhlutverki í upphafi og viðvarandi krabbameinstengdri þreytu, hafa rannsakendur byrjað að kanna erfðafræðilega þætti sem hafa áhrif á bólgueyðandi cýtókínvirkni sem hugsanlega áhættuþætti fyrir þreytu í krabbameinshópnum. Flestar þessar rannsóknir hafa notað frambjóðandi genaaðferð, með áherslu á einkirnisfjölbreytni (SNP) í bólgutengdum genum þar á meðal IL1B, IL6 og TNF. Það eru bráðabirgðavísbendingar um að breytileiki í þessum genum tengist krabbameinstengdri þreytu meðan á meðferð stendur og eftir hana. Í langtímarannsóknum með sjúklingum sem voru í geislameðferð tengdust fjölbreytni í TNFA og IL6 aukinni þreytu fyrir, á meðan og í fjóra mánuði eftir að meðferð lauk84, 85. Fjölbreytni í TNFA og IL6 tengdust einnig aukningu á þreytu í lítilli lengdarrannsókn krabbameinssjúklinga í blöðruhálskirtli sem gangast undir andrógenskortsmeðferð86.

Þversniðsrannsóknir á krabbameinshópum hafa gefið svipaðar niðurstöður. Í tveimur stórum rannsóknum sem gerðar voru á lungnakrabbameinssjúklingum tengdust fjölbreytni í IL8 aukinni þreytu áður en meðferð hófst87, en fjölbreytni í IL1B og IL1RN tengdust þreytu eftir meðferð88. Í rannsóknum sem gerðar voru á brjóstakrabbameinslifendum hafa fjölbreytni í TNFA, IL6, IL1B verið tengd aukinni þreytu89, 90, þó að þessar niðurstöður hafi ekki verið endurteknar stöðugt91. Athygli vekur að fjölbreytni í bólgutengdum genum hefur verið tengd þreytu í öðrum sjúklingahópum92, 93 og hjá umönnunaraðilum krabbameins85, sem bendir til þess að bólguhvetjandi gen geti verið almennur áhættuþáttur fyrir einkenni þreytu. Á heildina litið styðja rannsóknir á þessu sviði þá tilgátu að bólguferli séu mikilvæg fyrir krabbameinstengda þreytu og benda til þess að tiltekin erfðaafbrigði cýtókíns geti aukið hættuna á þessu einkenni. Hins vegar hefur meirihluti þessarar vinnu farið fram í tiltölulega litlum sýnum og þarfnast endurtekningar. Að auki gæti skönnun um allt erfðamengi hjálpað til við að bera kennsl á aðra erfðafræðilega áhættuþætti fyrir þreytu, tengda bólgu eða öðrum kerfum21.

Sálfræðilegir og lífhegðunarfræðilegir áhættuþættir

Þreyta fyrir meðferð

Í öllum rannsóknum er sterkasti og samkvæmasti spádómurinn um þreytu eftir meðferð þreyta fyrir meðferð. Sjúklingar sem tilkynna um meiri þreytu fyrir geislun og/eða lyfjameðferð tilkynna einnig um aukna þreytu strax eftir að meðferð lýkur94, á næsta ári35, 95, 96 og allt að 2,5 árum síðar97. Í rannsóknum sem báru saman marga forspárþætti kom þreyta fyrir meðferð fram sem einn sterkasti, ef ekki sterkasti forspárþátturinn um þreytu á tímabilinu eftir meðferð35, 95. Saman benda þessar niðurstöður til þess að hvers kyns líffræðileg, sálfræðileg eða hegðunarvandamál stuðli að krabbameinstengd þreyta getur verið til staðar áður en meðferð hefst.

Þunglyndi

Þunglyndi er sérstaklega áhugavert sem áhættuþáttur fyrir krabbameinstengda þreytu, þar sem þreyta og þunglyndi eru sterk fylgni hjá krabbameinshópum98. Tengsl þessara tveggja smíða eru flókin; þreyta er einkenni þunglyndis, en getur einnig valdið þunglyndi vegna truflana á félags-, atvinnu- og tómstundastarfi. Frekar en að reyna að sundurliða orsakasamhengi getur verið fróðlegra að skoða hvort truflun á skapi spái fyrir um upphaf og viðvarandi þreytu og geti þannig verið notað til að bera kennsl á viðkvæma sjúklinga. Reyndar eru vísbendingar frá nokkrum lengdarrannsóknum um að þunglyndi og kvíði fyrir meðferð spá fyrir um krabbameinstengda þreytu fyrir, meðan á og eftir meðferð65, 83, 94, 95, 97, 99. Þess má geta að meirihluti þessara rannsókna hafði ekki stjórn á Þreyta fyrir meðferð og þar með sjálfstætt framlag þunglyndis umfram þreytu sem fyrir var er ekki alveg ljóst. Saga um alvarlegt þunglyndi (og meðferð við geðrænum vandamálum fyrir krabbameinsgreiningu) spáði einnig fyrir um þreytu eftir meðferð í nokkrum skýrslum65, 100, með áhrifum sem sáust allt að 42 mánuðum eftir að meðferð lauk101. Þannig virðast sjúklingar með sögu um geðsjúkdóma og þeir sem eru með aukna vanlíðan á bráðastigi krabbameinsgreiningar og upphaf meðferðar eiga á hættu að fá viðvarandi þreytu eftir meðferð.

Svefntruflanir

Líkt og þunglynt skap er svefntruflanir nátengdar þreytu hjá krabbameinshópum og rannsakendur hafa gert tilgátu um að svefnvandamál geti stuðlað að þreytueinkennum á daginn102. Reyndar hafa rannsóknir sem gerðar hafa verið á brjósta- og blöðruhálskrabbameinssjúklingum sem gangast undir geislameðferð sýnt að svefntruflanir fyrir meðferð tengist meiri þreytu fyrir, meðan á og í allt að 6 mánuði eftir að meðferð lýkur83, 99. Hjá sjúklingum með kvensjúkdómakrabbamein sem hefjast krabbameinslyfjameðferð, hærra magn svefntruflana (metið á hlutlægan hátt með aðgerðafræði) spáði fyrir um fyrri toppa þreytu í kjölfarið103. Athygli vekur að þreyta spáði fyrir um hækkanir á þunglyndisskapi í þessari rannsókn, sem bendir til straumáhrifa meðal þessara einkenna á fyrstu stigum krabbameinsmeðferðar. Saman benda þessar skýrslur til þess að svefntruflanir geti verið áhættuþáttur fyrir krabbameinstengda þreytu, þó þörf sé á frekari rannsóknum eftir meðferð. Rannsóknir á þeim sem lifðu af krabbamein hafa sýnt að þreyta getur verið viðvarandi jafnvel þegar sjúklingar segjast fá nægan svefn, sem gefur til kynna að aðrir þættir stuðla að viðhaldi þreytu með tímanum.

Líkamleg virkni, líkamleg vanskil og líkamsþyngdarstuðull

Líkamleg hreyfingarleysi er í tengslum við krabbameinstengda þreytu; Sjúklingar sem eru þreyttari segja venjulega frá minni líkamlegri hreyfingu104, 105. Skortur á líkamlegri hreyfingu getur leitt til líkamlegrar vanskilnaðar, sem gerir hversdagsleg verkefni krefjandi og getur hugsanlega stuðlað að þróun og viðvarandi þreytu. Reyndar sýna þeir sem lifa af krabbameini með þreytu eftir meðferð skerta hjarta- og öndunarfærni106. Hins vegar hafa fáar rannsóknir kannað tímabundið samband milli virkni, skilyrða og þreytu, sem gerir það erfitt að ákvarða orsakasamhengi. Það eru vísbendingar úr langtímarannsóknum um að minni hreyfing eftir að meðferð lýkur spái fyrir um viðvarandi þreytu hjá þeim sem lifa af brjóstakrabbameini19, 107, þó aukin þreyta meðan á meðferð stóð gæti hafa verið á undan (og valdið) minni líkamlegri hreyfingu í þessum skýrslum. Í báðum tilvikum getur lítil hreyfing og tengd minnkun á hjarta- og öndunarfærum gegnt mikilvægu hlutverki í þróun og/eða viðvarandi krabbameinstengdri þreytu. Hækkaður líkamsþyngdarstuðull (BMI) hefur einnig verið tengdur við þreytu og langtímarannsókn á konum með brjóstakrabbamein á fyrstu stigum leiddi í ljós að BMI var einn af lykilþáttum þreytu 619 og 42 mánuðum eftir meðferð101. Líkamsþyngdarstuðull spáði einnig fyrir um viðvarandi þreytu í langtímarannsókn á eftirlifandi brjóstakrabbameini, umfram aðra áhættuþætti65.

Umgengni og úttekt

Sálfræðileg viðbrögð við greiningu og meðferð krabbameins geta einnig haft áhrif á þreytueinkenni. Sérstaklega tilhneigingin til að „hamla“ eða taka þátt í neikvæðum sjálfsyfirlýsingum og hugsunum varðandi þreytu (td ég byrja að hugsa um allar

hugsanlega slæmir hlutir sem gætu farið úrskeiðis í tengslum við þreytu; Ég segi sjálfum mér að ég held að ég þoli ekki þreytu lengur) tengdist meiri þreytu á meðan108 og í allt að 42 mánuði eftir meðferð100, 101 í rannsóknum á brjóstakrabbameinssjúklingum. Reyndar var stórslys einn sterkasti spádómurinn um viðvarandi hækkun á þreytu í þessum skýrslum. Á sama hátt eru sjúklingar sem búast við að upplifa þreytu líklegri til að tilkynna aukna þreytu eftir krabbameinsaðgerð109. Þannig virðast neikvæðar væntingar og bjargráð sjúklinga snemma á krabbameinsferlinu setja þá í aukna hættu á þreytu eftir meðferð.

Aðrir sálfélagslegir áhættuþættir

Nýjar vísbendingar hafa bent á aðra sálfræðilega áhættuþætti fyrir krabbameinstengda þreytu. Útsetning fyrir streitu í æsku, þar með talið upplifun af misnotkun og vanrækslu, tengist aukinni þreytu í þversniðsrannsóknum á eftirlifendum brjóstakrabbameins110, 111. Þessar niðurstöður eru í samræmi við rannsóknir sem gerðar hafa verið á íbúum sem ekki eru krabbameinssjúkir og sýna að streita á fyrstu árum ævinnar tengist aukinni streitu í lífinu. hætta á þreytu112–114. Einmanaleiki er einnig tengdur aukinni þreytu hjá þeim sem lifa af krabbameini (og eldri fullorðnum) og spáir fyrir um aukningu á þreytu með tímanum115.

Samantekt og fyrirkomulag

Vaxandi fjöldi langtímarannsókna hefur bent á áhættuþætti fyrir þreytu meðan á og eftir krabbameinsmeðferð stendur. Þar á meðal eru erfðafræðilegir áhættuþættir (SNPs í bólgutengdum genum), sálfélagslegir þættir (þreyta fyrir meðferð, þunglyndi og svefntruflanir, vanvirkt viðbragðs- og matsferli, einmanaleiki, streita snemma á lífsleiðinni) og lífhegðunarþættir (líkamleg óvirkni, hækkaður líkami massastuðull). Margir þessara þátta tengjast bólguferlum, þar á meðal þunglyndi, svefntruflunum, líkamlegri hreyfingarleysi, líkamsþyngdarstuðul, streitu snemma á lífsleiðinni og einmanaleika. Einstaklingar með þessa áhættuþætti gætu þegar verið með aukna bólguvirkni við greiningu, sem eykur hættuna á þreytu fyrir meðferð. Að auki geta þessir þættir aukið bólgusvörun við greiningu og meðferð. Reyndar, í tilraunarannsóknum sem gerðar voru með sýnum sem ekki eru krabbamein, sýna einstaklingar með sögu um þunglyndi og snemma lífsstreitu ýkt bólgusvörun við sálfélagslegri áskorun116, 117. Aðferðirnar sem þessir og aðrir áhættuþættir hafa áhrif á þreytu eru mikilvægt umræðuefni í framtíðinni rannsóknir. Einnig getur verið gagnlegt að greina á milli þátta sem auka hættu á þreytu meðan á meðferð stendur (útfellandi þættir) og þeirra sem leiða til þess að hún er viðvarandi á tímabilinu eftir meðferð (viðvarandi þættir)96. Hingað til hafa rannsóknir fyrst og fremst beinst að tímabilinu meðan á meðferð stendur og strax eftir hana, eða árin eftir að meðferð lýkur. Langtímarannsóknir sem fylgja sjúklingum frá formeðferð fram í eftirlifunartímabil munu lýsa hvaða þættir skipta mestu máli fyrir bráða og viðvarandi þreytu. Þetta mun hjálpa til við að finna viðeigandi markmið fyrir inngrip á mismunandi stigum krabbameinsferilsins.

MEÐFERÐIR VEGNA ÞREYTU sem tengist krabbameini

Fjölbreytt úrval meðferðaraðferða hefur verið notað til að takast á við krabbameinstengda þreytu meðan á og eftir krabbameinsmeðferð stendur. Reyndar, nýleg yfirferð á bókmenntum benti til þess að meira en 170 íhlutunarrannsóknir sem innihéldu þreytu sem aðal- eða aukaniðurstöðu hafa verið gerðar hjá sjúklingum með krabbamein20. Þetta felur í sér líkamlega áreynslu, sálfélagslega, huga-líkama og lyfjafræðilega inngrip. Kannski vegna þess að orsök krabbameinstengdrar þreytu er margþætt og enn illa skilin, er sem stendur enginn "gullstaðall" til að meðhöndla þetta einkenni. Samt hefur verið sýnt fram á að fjöldi þessara aðferða er gagnlegur til að draga úr krabbameinstengdri þreytu, eins og skoðað er hér að neðan.

Æfing

Það er mikill og vaxandi fjöldi slembiraðaðra samanburðarrannsókna á hreyfingu sem meðferð við krabbameinstengdri þreytu. Ein nýleg meta-greining á þessum bókmenntum benti á 56 slembiraðaðar samanburðarrannsóknir sem rannsökuðu áhrif hreyfingar á krabbameinstengda þreytu118. Niðurstöður úr þessari meta-greiningu gáfu til kynna að hreyfing væri áhrifaríkari en stjórn til að draga úr þreytu, með meðaláhrifastærð upp á -0.27. Þessar niðurstöður eru svipaðar öðrum nýlegum meta-greiningum á æfingaraðgerðum við krabbameinstengdri þreytu sem hafa leitt til áhrifa á bilinu -{{10}}.30 til -0.38119-123, sem bendir til miðlungsmikillar áhrifa . Gagnleg áhrif hreyfingar á þreytu hafa sést í rannsóknum sem gerðar hafa verið með sjúklingum meðan á meðferð stendur og eftir meðferð, sem bendir til þess að hreyfing geti verið gagnleg á mismunandi stigum sjúkdómsferilsins. Meðan á meðferð stendur getur hreyfing dregið úr meðferðartengdri aukningu á þreytu en hreyfing getur dregið úr þreytu hjá sjúklingum eftir að meðferð lýkur121. Hvaða æfingar eru sérstaklega gagnlegar fyrir þreytu? Niðurstöður úr frumgreiningunum benda til þess að þolþjálfun tengist marktækri minnkun á krabbameinstengdri þreytu118, 121. Blönduð áhrif sjást fyrir mótstöðuæfingar118, 122, 124. Fjöldi mismunandi þolþjálfunar hefur sýnt jákvæð áhrif á þreytu , allt frá heimatengdum forritum125 til eftirlitsrannsóknastofnana126. Leiðbeiningar frá American College of Sports Medicine (ACSM) mæla með því að krabbameinssjúklingar og eftirlifendur taki þátt í að minnsta kosti 150 mínútur af miðlungs mikilli þolþjálfun í hverri viku, í samræmi við ráðleggingar fyrir almenning127. Æfingarannsóknir sem gerðar eru með krabbameinssjúklingum byrja oft með hóflegri hreyfingu sem eykst að skammti og styrk með tímanum125. ACSM leiðbeiningar mæla ennfremur með því að hreyfing sé sniðin að einstaklingnum sem lifði af krabbameini til að gera grein fyrir áreynsluþoli og sértækri greiningu og að fylgst sé vel með sjúklingum til að auka á öruggan hátt æfingaálag og forðast meiðsli. Ein mikilvæg takmörkun á bókmenntum um hreyfingu vegna krabbameinstengdrar þreytu er skortur á rannsóknum sem hafa sérstaklega beinst að þreyttum sjúklingum. Þessar rannsóknir hafa venjulega ekki tekið þátt í sjúklingum sem styðja þreytu, heldur hafa þeir tekið alla sjúklinga sem uppfylla önnur hæfisskilyrði. Því er óljóst hvort þessi inngrip verði framkvæmanleg eða árangursrík fyrir sjúklinga með alvarlegri þreytu. Reyndar getur þreyta verið veruleg hindrun fyrir þátttöku í æfingaraðgerðum, sérstaklega meðal þeirra sem lifa af krabbameini128. Fyrir þessa sjúklinga gætu aðrar aðferðir hentað betur.

Sálfélagsleg inngrip

Það er mikið af bókmenntum um sálfélagsleg inngrip fyrir krabbameinssjúklinga og eftirlifendur129, og margar þessara rannsókna hafa falið í sér mælingar á þreytu. Safngreiningar á sálfélagslegum inngripsrannsóknum sem innihéldu þreytu sem aðal- eða aukaniðurstöðu hafa sýnt minnkun á þreytu miðað við viðmiðunarstærð, með áhrifastærðir á bilinu -0.10 til -0.30, sem bendir til lítillar þreytu. í meðallagi áhrif130–132. Hógværari áhrifastærðir sem sáust í þessum rannsóknum miðað við inngrip í hreyfingu gætu stafað af því að flestir einbeittu sér að því að draga úr streitu og bæta almenn lífsgæði og innihéldu ekki þreytu sem aðaláherslu eða niðurstöðu. Hér er farið yfir slembiraðaðar samanburðarrannsóknir á sálfélagslegum inngripum sem höfðu skýrari áherslu á krabbameinstengda þreytu, þar með talið þær sem tóku þátt í þreytu sjúklingum.

Nokkrar inngrip hafa beinst að þreytu meðal sjúklinga sem gangast undir krabbameinsmeðferð. Í einni rannsókn fengu brjóstakrabbameinssjúklingar, sem hófu krabbameinslyfjameðferð, 3-þreytuþjálfun einstaklingsmiðaða fræðslu og stuðningsáætlun á heilsugæslustöðinni og í síma133. Inngripið studdi bráða aukningu á þreytu sem sást hjá þátttakendum í samanburðarhópi sem voru í meðferð, þó þessi áhrif héldu ekki. Önnur rannsókn sem gerð var með blönduðu úrtaki krabbameinssjúklinga sem fóru í krabbameinslyfjameðferð leiddi í ljós að 3- einstaklingsmiðuð íhlutun með áherslu á þreytu-tengdar hugsanir og hegðun leiddi til meiri minnkunar á þreytu einum mánuði eftir að meðferð lauk en venjulega meðferð134. Hugræn hegðunaraðferð ásamt dáleiðslu sýndi einnig jákvæð áhrif á þreytu meðal brjóstakrabbameinssjúklinga sem gangast undir geislameðferð; sérstaklega studdi inngripið aukningu á þreytu sem sást hjá samanburðarhópi135.

Sálfræðileg inngrip sem gerð hafa verið á tímabilinu eftir meðferð hafa einnig sýnt fram á jákvæð áhrif á þreytu. The Moving Beyond Cancer Trial, fjölsetra, slembiraðað samanburðarrannsókn fyrir brjóstakrabbameinssjúklinga sem höfðu nýlega lokið meðferð, komst að því að stutt sálfræðimyndband sem innihélt upplýsingar um þreytu (sem og líkan af líkamlegri virkni) leiddi til umtalsverðrar úrbóta á þreytu miðað við m.t.t. stjórna136. Að sama skapi leiddi stutt hóptengd sálfræðileg íhlutun fyrir eftirlifendur brjóstakrabbameins, sem einnig innihélt líkamlega hreyfingu, til umtalsverðrar úrbóta á þreytu137. Hingað til hafa aðeins tvær sálfélagslegar íhlutunarrannsóknir notað þreytu sem inngönguviðmið fyrir þátttöku í rannsóknum. Báðar voru gerðar með krabbameinslifandi sem greindu frá miðlungs til alvarlegri þreytu. Gielissen og félagar slembivaluðu 112 þreytta krabbameinslifendur í einstaklingsbundna hugræna atferlismeðferð eða biðlistastýringu138. Meðferðin var lögð áhersla á að viðhalda þáttum viðvarandi þreytu, þar á meðal óvirkar vitsmunir varðandi þreytu, léleg viðbrögð, ótta við að endurtaka sig, vanstjórnun á svefn- og hreyfimynstri og lítill félagslegur stuðningur. Þeir fundu marktæka minnkun á þreytu í íhlutunarhópnum miðað við viðmiðunarhópa sem héldust í langtíma (1–4 ára) eftirfylgni139. Yun o.fl. slembiraðað 273 þreytta krabbameinslifendur í 12-viku, vefbundið, einstaklingssniðið forrit sem byggir á þreytuleiðbeiningum National Comprehensive Cancer Network (NCCN)140. Þetta forrit veitti upplýsingar um krabbameinstengda þreytu sem og orkusparnað, hreyfingu, svefnhreinlæti, neyðarstjórnun, næringu og verkjastjórnun. Niðurstöður sýndu marktæka minnkun á þreytu í íhlutunarhópnum miðað við viðmið.

Á heildina litið benda þessar rannsóknir til þess að það að fræða sjúklinga um krabbameinstengda þreytu og veita þeim vitsmunalegar og hegðunaraðferðir til að stjórna þreytueinkennum (þar á meðal líkamlegri virkni) geti haft jákvæð áhrif á þreytu, bæði meðan á meðferð stendur og eftir hana. Bráðabirgðavísbendingar benda einnig til þess að ákafari inngrip sem miða að þreytu eftir meðferð, bæði í eigin persónu og á vefnum, geti verið árangursrík fyrir þá sem lifa af þreytu krabbameini.

Inngrip hugar og líkama

Töluverður áhugi er á huga-líkamamálgun meðal krabbameinssjúklinga og vaxandi fjöldi slembiraðaðra rannsókna hefur metið virkni hugar-líkamamátakanna til að bæta heilsu og vellíðan hjá þessum íbúa141–143. Við einbeitum okkur hér að rannsóknum sem notuðu þreytu sem inngönguviðmið fyrir þátttöku í rannsóknum, þar á meðal prófanir á nálastungum, núvitundarhugleiðslu, jóga og lífsviðsmeðferð. Þrjár nálastungurannsóknir hafa beinst að þeim sem lifðu af krabbameini með miðlungs til alvarlega þreytu eftir krabbameinslyfjameðferð. Stærstu þessara rannsókna slembivaluðu 302 sjúklingum í 6 vikna nálastungumeðferð eða venjulega umönnun og sá marktæka bata á þreytu í nálastunguhópnum144. Þessar niðurstöður eru í samræmi við fyrri tilraunarannsókn sem gerð var af þessum hópi sem sá jákvæð áhrif nálastungumeðferðar miðað við raunverulega eða sýndar nálastungumeðferð á þreytu eftir krabbameinslyfjameðferð145. Hins vegar, í rannsókn sem bar saman nálastungur við sýndarnálastungur fyrir krabbameinsþolendur með þreytu eftir krabbameinslyfjameðferð, sást enginn munur á hópum146.

Van der Lee og félagar byggðu á vaxandi bókmenntum um jákvæð áhrif núvitundarhugleiðslu og gáfu 100 sem lifðu krabbamein með alvarlega þreytu af handahófi í 9-vikuáætlun um hugræna meðferð sem byggir á núvitund eða biðlistastýringu147. Íhlutunin var hönnuð til að hjálpa sjúklingum að verða meðvitaðir um og hamla hugsanlega vanhæfum sjálfvirkum svörum, þar á meðal tilfinningum, hugsunum og hegðun, og beindist sérstaklega að krabbameinstengdri þreytu. Sjúklingar sem voru slembiraðaðir í íhlutunarhópinn sýndu marktæka minnkun á þreytu eftir meðferð sem hélst í 6-mánaðar eftirfylgni. Hópurinn okkar framkvæmdi Iyengar-undirstaða jóga íhlutun fyrir brjóstakrabbameinslifendur með viðvarandi þreytu148. 12-viku íhlutunin beindist sérstaklega að þreytu og innihélt líkamsstöður sem taldar eru vera áhrifaríkar til að bæta þetta einkenni, þar á meðal endurnærandi stellingar, óbeinar andhverfar og óbeinar bakbeygjur. Þetta sérhæfða jógaprógramm leiddi til umtalsverðrar umbóta á þreytu miðað við heilsufræðslustýringarástandið og hafði einnig jákvæð áhrif á bólguvirkni149. Að lokum, í rannsókn sem metur virkni lífsviðsmeðferðar við krabbameinstengdri þreytu, sömdu Jain og félagar brjóstakrabbameinslifendum með þreytu í 4-vikuáætlun um lífsviðsheilun, sýndarheilun eða biðlistastýringu150. Bæði lífsviðsheilun og sýndarlækning leiddu til verulegrar minnkunar á þreytu miðað við stjórn. Bókmenntir um inngrip í huga og líkama vegna krabbameinstengdrar þreytu eru enn frekar litlar, en bráðabirgðaniðurstöður benda til þess að ákveðnar aðferðir geti verið gagnlegar fyrir eftirlifendur með viðvarandi þreytu, þar á meðal núvitund, jóga og nálastungur. Athygli vekur að nokkrar rannsóknir sem báru saman „raunveruleg“ og „sham“ nálganir fundu ekki mismunandi áhrif á þreytu (báðar voru gagnlegar)146, 150, sem undirstrikaði mikilvægi þess að taka virka samanburðaraðstæður með í þessum rannsóknum. Sömu gagnrýni gæti átt við sálfélagsleg inngrip og hreyfingar, sem venjulega ná ekki til virkra viðmiðunarhópa. Það er líka mikilvægt að hafa í huga að inngripin sem sýndu jákvæð áhrif voru sérstaklega hönnuð til að miða við þreytu og ósértækar aðferðir gætu verið minna árangursríkar151.

Lyfjafræðileg inngrip

Fjöldi lyfjafræðilegra meðferða hefur verið metinn til að meðhöndla krabbameinstengda þreytu. Safngreining á þessum bókmenntum sem birt var í 2008 innihélt 27 slembiraðaða samanburðarrannsóknir, þar á meðal blóðmyndandi vaxtarþætti (14 rannsóknir), meðgöngustera (4 rannsóknir), metýlfenidat (geðörvandi lyf; 2 rannsóknir). ), og paroxetín (þunglyndislyf; 2 rannsóknir), meðal annarra152. Rannsóknir á blóðmyndandi vaxtarþáttum voru allar gerðar með blóðleysissjúklingum, sem flestir voru í krabbameinslyfjameðferð. Almennt leiddi meðferð með blóðmyndandi lyfjum til bata á þreytu af völdum blóðleysis af völdum krabbameinslyfjameðferðar (verkunarstærð rauðkornavaka {{10}} -0,30; áhrifastærð fyrir darbepoetin=-0,13). Metýlfenidat leiddi einnig til meiri minnkunar á þreytu en lyfleysa (verkunarstærð=-0,30), en meðgöngusterar og paroxetín gerðu það ekki. Annað þunglyndislyf, sertralín, hafði engin jákvæð áhrif á þreytu hjá sjúklingum með langt gengið krabbamein sem voru hvorki þreyttir né þunglyndir153. Nýleg rannsókn á dexametasóni fyrir sjúklinga með langt gengið krabbamein sem greindu frá miðlungs til alvarlegum einkennum krabbameinstengdrar þreytu sýndu verulegar framfarir í þreytu og lífsgæðum154.

Uppfærð safngreining innihélt 5 slembiraðaðar samanburðarrannsóknir á geðörvandi lyfjum, sem flestar voru gerðar meðal sjúklinga með langt genginn sjúkdóm og notuðu metýlfenidat155. Á heildina litið bentu niðurstöður til þess að geðörvandi lyf væru áhrifaríkari en lyfleysa til að bæta þreytu (verkunarstærð=−0.28), þó aðeins ein af fimm rannsóknunum hafi skilað tölfræðilega marktækum meðferðaráhrifum156. Tvær nýlegar rannsóknir sem gerðar voru á stærri sýnum sjúklinga sýndu engan ávinning fyrir metýlfenidat samanborið við lyfleysu til að bæta þreytu157, 158, þó að í undirhópagreiningum virtist metýlfenidat vera áhrifaríkt fyrir sjúklinga með alvarlega þreytu og þá sem eru með langt genginn sjúkdóm158. Það er líka áhugi á örvandi efni sem ekki er amfetamín, vökuefninu modafinil, sem hugsanlega meðferð við krabbameinstengdri þreytu. Ein stór fjölsetra rannsókn á sjúklingum sem fóru í krabbameinslyfjameðferð fann jákvæð áhrif modafinils meðal sjúklinga sem greindu frá alvarlegri þreytu í upphafi, en ekki meðal þeirra sem voru með væga eða miðlungs mikla þreytu159.

Byggt á rannsóknum sem benda til bólgueyðandi grunni krabbameinstengdrar þreytu, hafa handfylli lítilla II. stigs rannsókna notað and-sýtókínlyf til að meðhöndla þreytu hjá sjúklingum með langt gengið krabbamein. Í rannsókn sem gerð var af Monk og félögum greindu sjúklingar sem fóru í skammtafreka krabbameinslyfjameðferð sem fengu etanercept (TNF-tálviðtaka) marktækt minni þreytu en þeir sem fengu eingöngu krabbameinslyfjameðferð160. Lítil rannsókn, sem ekki var slembiraðað, sýndi einnig nokkurn ávinning fyrir infliximab (and-TNF mótefni) á þreytu í líknarmeðferð161. Gagnleg áhrif and-TNF lyfja á þreytu hafa einnig komið fram hjá sjúklingum með bólgusjúkdóma, þar á meðal psoriasis162 og þunglyndi163. Þrátt fyrir að rannsóknir séu í gangi á öðrum bólgueyðandi lyfjum fyrir krabbameinstengda þreytu, hefur virkni annarra lyfja (td mínósýklíns) ekki verið ákveðin. Þrátt fyrir áhuga á bætiefnum til að meðhöndla þreytu hafa mjög fáar samanburðarrannsóknir kannað virkni þessara lyfja hjá krabbameinssjúklingum. Ein stór rannsókn á mörgum stöðum kannaði áhrif L-karnitíns á sjúklinga með þreytu, sem flestir voru í meðferð164. Engar vísbendingar voru um að 4 vikna af L-karnitíni væri áhrifaríkara en lyfleysa til að bæta þreytu; í staðinn batnaði þreyta bæði í meðferðar- og samanburðarhópnum. Á hinn bóginn fann stór rannsókn á amerísku ginsengi á amerísku ginsengi fyrir sjúklinga með krabbameinstengda þreytu jákvæð áhrif, sérstaklega meðal sjúklinga sem gangast undir virka krabbameinsmeðferð165.

Á heildina litið benda þessar heimildir til þess að blóðmyndandi lyf geti verið áhrifarík við að bæta þreytu sem kemur fram í kjölfar blóðleysis af völdum krabbameinslyfjameðferðar. Hins vegar, vegna þess að flestir þreyttir sjúklingar eru ekki með blóðleysi, er ólíklegt að þessi lyf séu gagnleg fyrir meirihluta sjúklinga með krabbameinstengda þreytu, sérstaklega á tímabilinu eftir meðferð. Meðal annarra lyfja sem hafa verið prófuð hingað til virðist metýlfenidat vera vænlegast, þó niðurstöður séu nokkuð misjafnar og tvær nýlegar rannsóknir fundu ekki jákvæð áhrif á þreytu. Þar sem þessar rannsóknir hafa fyrst og fremst beinst að sjúklingum með langt gengið krabbamein eru takmarkaðar vísbendingar um notkun geðörvandi lyfja við meðhöndlun á þreytu hjá sjúklingum sem eru sjúkdómslausir eftir virka meðferð. Athygli vekur að sértæk serótónín endurupptökuhemlar (SSRI) þunglyndislyf virðast ekki hafa jákvæð áhrif á krabbameinstengda þreytu, sem styður greinarmuninn á þreytu og þunglyndi hjá krabbameinssjúklingum og bendir til þess að þreyta sé ekki eingöngu aukaverkun þunglyndis. Amerískt ginseng og dexametasón geta gefið fyrirheit um að meðhöndla krabbameinstengda þreytu en þörf er á frekari rannsóknum á þessum efnum.

Aðferðir fyrir inngripsáhrif

Bókmenntir sem skoðaðar eru hér að ofan benda til þess að margvíslegar mismunandi inngripsaðferðir geti verið gagnlegar við krabbameinstengdri þreytu, þar á meðal líkamleg virkni, sálfræðikennsla, vitræna hegðun og hug-líkamamálgun. Þessar inngrip hafa mismunandi markmið og geta virkað með mismunandi aðferðum, þar með talið vitsmunalegum, hegðunar- og líffræðilegum aðferðum. Til dæmis miðar hugrænar aðferðir við að meðhöndla krabbameinstengda þreytu sérstaklega á vanhæfar hugsanir um þreytu, þar með talið stórslys138. Í ljósi þess að stórslys spáir fyrir um alvarlegri og viðvarandi þreytueinkenni hjá krabbameinssjúklingum19, getur það að draga úr notkun þessa viðbragðskerfis verið eitt af „virku innihaldsefnunum“ sem stuðlar að minnkun þreytu. Jafnvel fleiri líkamlegar aðferðir geta virkað með því að breyta hugsunum og skoðunum um þreytu; til dæmis fannst sjúklingum öruggara um getu sína til að stjórna þreytu eftir að hafa lært ákveðnar jógastöður148, sem gæti leitt til minnkunar á þreytueinkennum.

Líffræðilegir aðferðir fyrir inngripsáhrif eru einnig mögulegar, þar á meðal breytingar á bólguferlum. Einstaklingar sem eru meira líkamlega virkir sýna minni bólguvirkni166; þannig að inngrip sem auka líkamlega virkni (og hugsanlega draga úr BMI) geta haft áhrif á þreytu með því að draga úr bólgu. Athugið að þessar inngrip geta einnig bætt þreytu með því að bæta hjarta- og öndunarfærni. Hugar-líkama og sálfélagslegar aðferðir geta einnig virkað með því að draga úr bólguvirkni. Við höfum sýnt fram á að markviss jógaáætlun fyrir þreytta brjóstakrabbameinslifendur var ekki aðeins árangursríkt við að draga úr þreytu heldur leiddi það einnig til minnkunar á NF-kB merkjum, lykilstjórnandi bólguvirkni149. Svipuð áhrif á bólguboð komu fram í nýlegri rannsókn á núvitundarhugleiðslu fyrir eldri fullorðna167. Vitsmunaleg hegðunarstreitustjórnun hjá brjóstakrabbameinssjúklingum leiðir einnig til minnkunar á bólgueyðandi merkjum168, þó að áhrif hugrænnar hegðunarmeðferðar fyrir krabbameinstengda þreytu á bólgu hafi ekki verið skoðuð.

Ályktanir

Þreyta er ein af algengum og pirrandi aukaverkunum krabbameinsmeðferðar og getur varað í marga mánuði eða ár eftir að meðferð lýkur. Krabbameinstengd þreyta getur verið undir áhrifum frá mörgum þáttum, þar á meðal lýðfræðilegum, læknisfræðilegum, vitsmunalegum/tilfinningalegum, hegðunar- og líffræðilegum þáttum. Sérstaklega benda vaxandi vísbendingar til bólgueyðandi grunns fyrir krabbameinstengda þreytu og rannsóknir hafa staðfest tengsl á milli aukinna bólguferla og þreytu hjá sjúklingum fyrir, meðan á og eftir meðferð. Vísbendingar sem tengja bólgu og þreytu hjá þeim sem lifðu krabbamein eru sérstaklega sterkar, með samkvæmum niðurstöðum sem koma fram úr stórum, vel stýrðum rannsóknum á þeim sem lifðu brjóstakrabbamein. Aðrir líffræðilegir ferli sem geta haft áhrif á þreytu eru breytingar á taugainnkirtla og ónæmiskerfi, sem eru nátengd bólguvirkni. Töluverður breytileiki er í upplifun af þreytu fyrir, meðan á og eftir meðferð, sem bendir til þess að sumir sjúklingar geti verið sérstaklega viðkvæmir fyrir þessu einkenni. Langtímarannsóknir eru farnar að varpa ljósi á áhættuþætti fyrir krabbameinstengda þreytu, þar á meðal þunglyndi, svefntruflanir, hreyfingarleysi og óvirkar væntingar og trú um þreytu. Að auki benda bráðabirgðavísbendingar til þess að breytileiki í bólgutengdum genum geti aukið hættuna á þreytu, sem bendir til erfðafræðilegs framlags. Athygli vekur að breytileiki í þreytu er ekki nátengdur krabbameinsmeðferð; sjúklingar sem fá svipaða meðferð geta fundið fyrir mjög mismunandi þreytu, sérstaklega eftir meðferð. Ýmsar mismunandi inngripsaðferðir hafa verið notaðar til að meðhöndla krabbameinstengda þreytu. Líkamleg hreyfing er meðal vænlegustu aðferðanna og slembiraðaðar samanburðarrannsóknir hafa sýnt fram á jákvæð áhrif hreyfingar meðan á meðferð stendur og eftir hana. Hins vegar, vegna þess að þessar rannsóknir hafa ekki beinst sérstaklega að þreyttum sjúklingum (þ.e. tilvist þreytu var ekki notuð sem viðmiðun fyrir inntöku), er fýsileiki og virkni líkamlegrar áreynslu fyrir sjúklinga með miðlungs til alvarlega þreytu óljós. Önnur sálfélagsleg inngrip og inngrip í huga og líkama hafa beinst að þreyttum sjúklingum og sýnt jákvæð áhrif. Þetta felur í sér vitræna hegðunaraðferðir, núvitund, jóga og nálastungur. Þrátt fyrir áhuga á geðörvandi lyfjum eins og metýlfenidati eru sönnunargögnin fyrir þessum lyfjum nokkuð misjöfn og nýlegar leiðbeiningar mæla ekki með notkun þeirra hjá þeim sem lifa af eftir meðferð169.

Eftir tveggja áratuga rannsóknir á krabbameinstengdri þreytu höfum við góðan skilning á einkennum, algengi og framvindu þessara einkenna og erum farin að skýra kerfi, áhættuþætti og árangursríkar meðferðir. Við höfum einnig vaxandi skilning á því hversu flókið þetta einkenni er, sem sýnir verulegan breytileika milli einstaklinga í alvarleika þess og tjáningu. Til að efla skilning okkar á krabbameinstengdri þreytu, og sérstaklega breytileika í reynslu hennar og tjáningu, verður næsta kynslóð rannsókna að takast á við nokkrar lykilspurningar: Hver er í hættu á að verða fyrir þreytu og hvers vegna? Hver eru aðferðirnar sem liggja að baki þreytu meðan á meðferð stendur og eftir hana? Til að svara þessum spurningum þarf langtímarannsóknir sem fylgjast með sjúklingi fyrir, meðan á og eftir meðferð og fela í sér yfirgripsmikið mat á áhættuþáttum lífhegðunar. Ásamt viðeigandi tölfræðiaðferðum (td fjölþrepa reiknilíkönum, duldum vaxtarblöndulíkönum) mun þessi lengdaraðferð auðvelda auðkenningu á mismunandi þreytuferlum og tengdum áhættuþáttum. Þessar rannsóknir ættu einnig að fela í sér ítarlegt mat á undirliggjandi aðferðum, sem hægt er að nota til að beina íhlutunarviðleitni; þetta er sérstaklega mikilvægt ef áhættuþættirnir sjálfir eru ekki tiltækir fyrir inngrip (td erfðafræðilegir áhættuþættir). Ennfremur getur ákvörðun á þáttum sem hafa áhrif á upphaf þreytu vs þrautseigju verið gagnleg til að ákvarða hvaða tegund inngripa getur verið gagnlegust á meðan á meðferð stendur en eftir meðferð. Rannsóknir ættu einnig að kanna samhliða tilkomu þreytu og tengdra einkenna til að skýra flókin samskipti þeirra á milli, þar á meðal þunglyndi og svefntruflanir. Að lokum, að hve miklu leyti krabbameinstengd þreyta er frábrugðin venjulegri aldurstengdri þreytu (og þreyta í öðru samhengi) verðskuldar athygli. Krabbamein og meðferð þess getur flýtt fyrir aldurstengdum breytingum á bólgu, loftháðri getu og öðrum lífeðlisfræðilegum ferlum, sem geta stuðlað að þreytu; þannig getur þreyttur krabbameinssjúklingur litið út líffræðilega "eldri" og hugsanlega í meiri hættu á ótímabærri öldrun. Það geta einnig verið mismunandi áhrifaþættir fyrir þreytu hjá eldri en yngri sjúklingum, með þýðingu fyrir meðferð.

Greining á undirliggjandi aðferðum ætti að leiðbeina þróun markvissra, einstaklingsmiðaðra aðgerða fyrir krabbameinstengda þreytu, svipað og núverandi einstaklingsmiðaðar aðferðir við krabbameinsmeðferð. Til dæmis geta sjúklingar þar sem þreyta virðist fyrst og fremst knúin áfram af vanvirkum viðbragðsaðferðum (td hamfarir) verið móttækilegri fyrir hugrænni atferlismeðferð. Aftur á móti geta þeir sem þreyta er fyrst og fremst knúin áfram af bólguvirkni verið móttækilegri fyrir bólgueyðandi meðferð (annaðhvort hegðunarfræðileg eða lyfjafræðileg). Mikilvægi þess að miða meðferðina að undirliggjandi kerfi var sýnt í nýlegri rannsókn þar sem metin voru áhrif TNF-hemils infliximabs fyrir sjúklinga með meðferðarónæmt þunglyndi163. Niðurstöður sýndu að infliximab var aðeins áhrifaríkt fyrir sjúklinga með hækkuð bólgumerki í upphafi. Á sama hátt geta bólgueyðandi aðferðir verið áhrifaríkustu fyrir þreytta sjúklinga sem sýna vísbendingar um aukna bólguvirkni. Athygli vekur að jafnvel sjúklingar með meira líffræðilega drifinn þreytu (ef slíkur hópur er til) gætu hafa þróað með sér vanvirka skynsemi og hegðun um þreytu sína sem er móttækileg fyrir vitræna-hegðunarfræðilega inngrip. Skilningur á margbreytileika krabbameinstengdrar þreytu og að nota þann skilning til að bera kennsl á viðkvæma einstaklinga og þróa markvissa, einstaklingsmiðaða inngrip, er mikilvægt til að draga úr álagi þessara einkenna og bæta lífsgæði og vellíðan hjá krabbameinssjúklingum og eftirlifendum.

Þetta er vara okkar gegn þreytu! Smelltu á myndina fyrir frekari upplýsingar!

Heimildir

1. Lawrence DP, Kupelnick B, Miller K, Devine D, Lau J. Vísbendingarskýrsla um tilvik, mat og meðferð á þreytu hjá krabbameinssjúklingum. J Natl Cancer Inst Monogr. 2004:40–50. [PubMed: 15263040]

2. Hickok JT, o.fl. Tíðni, alvarleiki, klínískt ferli og fylgni þreytu hjá 372 sjúklingum í 5 vikna geislameðferð við krabbameini. Krabbamein. 2005; 104:1772–1778. [PubMed: 16116608]

3. Jacobsen PB, o.fl. Þreyta hjá konum sem fá viðbótar krabbameinslyfjameðferð við brjóstakrabbameini: einkenni, gangur og fylgni. J Verkjaeinkenni Stjórna. 1999; 18:233–242. [PubMed: m10534963]

4. Phillips K, o.fl. Lífsgæði hjá sjúklingum með langvarandi kyrningahvítblæði meðhöndlaðir með týrósínkínasahemlum: stýrður samanburður. 2013; 21:1097–1103.

5. Servaes P, Verhagen C, Bleijenberg G. Þreyta hjá krabbameinssjúklingum meðan á meðferð stendur og eftir meðferð: algengi, fylgni og inngrip. Eur J Krabbamein. 2002; 38:27–43. [PubMed: 11750837]

6. Bower JE, o.fl. Þreyta hjá þeim sem lifa af brjóstakrabbameini: tilvik, fylgni og áhrif á lífsgæði. J Clin Oncol. 2000; 18:743–753. [PubMed: 10673515]

7. Cella D, Davis K, Breitbart W, Curt G. Krabbameinstengd þreyta: algengi fyrirhugaðra greiningarviðmiða í bandarísku úrtaki krabbameinslifenda. J Clin Oncol. 2001; 19:3385–3391. [PubMed: 11454886]

8. Bower JE, o.fl. Þreyta hjá langtímalifandi brjóstakrabbameini: langtímarannsókn. Krabbamein. 2006; 106:751–758. [PubMed: 16400678]

9. Servaes P, Gielissen MF, Verhagen S, Bleijenberg G. Ferill alvarlegrar þreytu hjá sjúkdómslausum brjóstakrabbameinssjúklingum: lengdarrannsókn. Sálfræði. 2006; 16:787–795. [PubMed: 17086555]

10. Andrykowski MA, Curran SL, Lightner R. Þreyta utan meðferðar hjá þeim sem lifa af brjóstakrabbameini: stýrður samanburður. J Behav Med. 1998; 21:1–18. [PubMed: 9547419]

11. Broeckel JA, Jacobsen PB, Horton J, Balducci L, Lyman GH. Einkenni og fylgni þreytu eftir viðbótar krabbameinslyfjameðferð við brjóstakrabbameini. J Clin Oncol. 1998; 16:1689–1696. [PubMed: 9586880]

12. Curt GA, o.fl. Áhrif krabbameinstengdrar þreytu á líf sjúklinga: nýjar niðurstöður frá þreytusamtökunum. Krabbameinslæknir. 2000; 5:353–360. [PubMed: 11040270]

13. Groenvold M, o.fl. Sálfræðileg vanlíðan og þreyta spáðu fyrir um endurkomu og lifun hjá frumkomnum brjóstakrabbameinssjúklingum. Res Treat fyrir brjóstakrabbamein. 2007; 105:209–219. [PubMed: 17203386]

14. Quinten C, o.fl. Sjálfsskýrslur sjúklinga um einkenni og einkunnir lækna sem spá fyrir um heildarlifun krabbameins. J Natl Cancer Inst. 2011; 103:1851–1858. [PubMed: 22157640]

15. Poulson MJ. Ekki bara þreytt. J Clin Oncol. 2001; 19:4180–4181. [PubMed: 11689589]

16. Cella D, Lai JS, Chang CH, Peterman A, Slavin M. Þreyta hjá krabbameinssjúklingum samanborið við þreytu í almennum Bandaríkjunum íbúa. Krabbamein. 2002; 94:528–538. [PubMed: 11900238]

17. Forlenza MJ, Hall P, Lichtenstein P, Evengard B, Sullivan PF. Faraldsfræði krabbameinstengdrar þreytu í sænsku tvíburaskránni. Krabbamein. 2005; 104:2022–2031. [PubMed: 16206253]

18. Vogelzang NJ, o.fl. Skynjun sjúklings, umönnunaraðila og krabbameinslæknis um krabbameinstengda þreytu: niðurstöður þríhliða matskönnunar. Þreytubandalagið. Semin Hematol. 1997; 34:4–12. [PubMed: 9253778]

19. Donovan KA, Small BJ, Andrykowski MA, Munster P, Jacobsen PB. Gagnsemi vitrænnar hegðunarlíkans til að spá fyrir um þreytu í kjölfar brjóstakrabbameinsmeðferðar. Heilsu sálfræði. 2007; 26:464–472. [PubMed: 17605566]

20. Mitchell SA. Krabbameinstengd þreyta: ástand vísindanna. PM R. 2010; 2:364–383. [PubMed: 20656618]

21. Barsevick A, Frost M, Zwinderman A, Hall P, Halyard M. Ég er svo þreytt: líffræðileg og erfðafræðileg aðferð krabbameinstengdrar þreytu. Qual Life Res. 2010; 19:1419–1427. [PubMed: 20953908]

22. Morrow GR, Andrews PL, Hickok JT, Roscoe JA, Matteson S. Þreyta tengd krabbameini og meðferð þess. Stuðningsþjónusta krabbamein. 2002; 10:389–398. [PubMed: 12136222]

23. Dantzer R, O'Connor JC, Freund GG, Johnson RW, Kelley KW. Frá bólgu til veikinda og þunglyndis: þegar ónæmiskerfið leggur heilann undir sig. Nat Rev Neurosci. 2008; 9:46–56. [PubMed: 18073775]

24. Haroon E, Raison CL, Miller AH. Psychoneuroimmunology mætir neuropsychopharmacology: þýðingaráhrif áhrif bólgu á hegðun. Taugasállyfjafræði. 2012; 37:137–162. [PubMed: 21918508]

25. Miller AH, Ancoli-Israel S, Bower JE, Capuron L, Irwin MR. Taugainnkirtla-ónæmisaðferðir fylgikvilla hegðunar hjá sjúklingum með krabbamein. J Clin Oncol. 2008; 26:971–982. [PubMed: 18281672]

26. Seruga B, Zhang H, Bernstein LJ, Tannock IF. Cytókín og tengsl þeirra við einkenni og afleiðingar krabbameins. Nat Rev krabbamein. 2008; 8:887–899. [PubMed: 18846100]

27. Cleeland CS, o.fl. Eru einkenni krabbameins og krabbameinsmeðferðar vegna sameiginlegs líffræðilegs kerfis? Cýtókínónæmisfræðilegt líkan af krabbameinseinkennum. Krabbamein. 2003; 97:2919–2925. [PubMed: 12767108]

28. Aggarwal BB, Vijayalekshmi RV, Sung B. Að miða á bólguferli til að koma í veg fyrir og meðhöndla krabbamein: skammtímavinur, langtímafjandi. Clin Cancer Res. 2009; 15:425–430. [PubMed: 19147746]

29. Coussens LM, Werb Z. Bólga og krabbamein. Náttúran. 2002; 420:860–867. [PubMed: 12490959]

30. Stone HB, Coleman CN, Anscher MS, McBride WH. Áhrif geislunar á eðlilegan vef: afleiðingar og aðferðir. The Lancet Oncology. 2003; 4:529–536. [PubMed: 12965273]

31. Meyers CA, Albitar M, Estey E. Vitsmunaleg skerðing, þreyta og cýtókínmagn hjá sjúklingum með bráða merghvítblæði eða mergheilkenni. Krabbamein. 2005; 104:788–793. [PubMed: 15973668]

32. Clevenger L, o.fl. Svefntruflanir, cýtókín og þreyta hjá konum með krabbamein í eggjastokkum. Brain Behav Immun. 2012

33. Lutgendorf SK, o.fl. Interleukin-6, kortisól og þunglyndiseinkenni hjá krabbameinssjúklingum í eggjastokkum. J Clin Oncol. 2008; 26:4820–4827. [PubMed: 18779606]

34. Fagundes CP, o.fl. Þreyta og seinkun á herpesveiru hjá konum sem nýlega hafa greinst með brjóstakrabbamein. Brain Behav Immun. 2012; 26:394–400. [PubMed: 21988771]

35. Pertl MM, o.fl. C-viðbragðsprótein spáir fyrir um þreytu óháð þunglyndi hjá brjóstakrabbameinssjúklingum fyrir krabbameinslyfjameðferð. Brain Behav Immun. 2013; 34:108–119. [PubMed: 23928287]

36. Donovan KA, o.fl. Þreytaskeið hjá konum sem fá lyfjameðferð og/eða geislameðferð vegna brjóstakrabbameins á byrjunarstigi. J Verkjaeinkenni Stjórna. 2004; 28:373–380. [PubMed: 15471655]

37. Arpin D, o.fl. Snemma afbrigði af interleukin-6 og interleukin-10 gildum í blóðrás meðan á geislameðferð í brjóstholi stendur eru forspár fyrir geislunarlungnabólgu. J Clin Oncol. 2005; 23:8748–8756. [PubMed: 16314635]

38. Mills PJ, o.fl. Áhrif hefðbundinnar krabbameinslyfjameðferðar sem byggir á antracýklíni á leysanlegt ICAM-1 og æðaþelsvaxtarþætti í brjóstakrabbameini. Clin Cancer Res. 2004; 10:4998–5003. [PubMed: 15297400]

39. Greenberg DB, Gray JL, Mannix CM, Eisenthal S, Carey M. Meðferðartengd þreyta og sermi interleukin-1 gildi hjá sjúklingum við ytri geisla geisla vegna krabbameins í blöðruhálskirtli. J Verkjaeinkenni Stjórna. 1993; 8:196–200. [PubMed: 7963760]

40. Wratten C, o.fl. Þreyta við brjóstageislameðferð og tengsl hennar við líffræðilega þætti. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2004; 59:160–167. [PubMed: 15093912]

41. Geinitz H, o.fl. Þreyta, cýtókínmagn í sermi og blóðkornafjöldi við geislameðferð sjúklinga með brjóstakrabbamein. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2001; 51:691–698. [PubMed: 11597810]

42. Ahlberg K, Ekman T, Gaston-Johansson F. Þreyta miðað við magn cýtókína og blóðrauða við grindargeislameðferð: tilraunarannsókn. Biol Res Nurs. 2004; 5:203–210. [PubMed: 14737921]

43. Bower JE, o.fl. Bólgumerki og þreyta við geislameðferð við brjósta- og blöðruhálskrabbameini. Clin Cancer Res. 2009; 15:5534–5540. [PubMed: 19706826]

44. Liu L, o.fl. Þreyta og svefngæði eru tengd breytingum á bólgumerkjum hjá brjóstakrabbameinssjúklingum sem gangast undir krabbameinslyfjameðferð. Heili, hegðun og ónæmi. 2012; 26:706–713.

45. Wang XS, o.fl. Bólgusýtókín eru tengd þróun einkennabyrði hjá sjúklingum með NSCLC sem gangast undir samhliða krabbameinslyfjameðferð. Brain Behav Immun. 2010; 24:968–974. [PubMed: 20353817]

46. ​​Wang XS, o.fl. sTNF-R1, IL-6 í sermi og þróun þreytu hjá sjúklingum með krabbamein í meltingarvegi sem gangast undir krabbameinslyfjameðferð. Brain Behav Immun. 2012

47. Wang XS, o.fl. Serum interleukin-6 spáir fyrir um þróun margra einkenna við lágmark ósamgena blóðmyndandi stofnfrumuígræðslu. Krabbamein. 2008; 113:2102–2109. [PubMed: 18792065]

48. Bower JE, Ganz PA, Aziz N, Fahey JL. Þreyta og bólgueyðandi cýtókínvirkni hjá þeim sem lifa af brjóstakrabbameini. Psychosom Med. 2002; 64:604–611. [PubMed: 12140350]

49. Collado-Hidalgo A, Bower JE, Ganz PA, Cole SW, Irwin MR. Bólgumerki fyrir viðvarandi þreytu hjá þeim sem lifa af brjóstakrabbameini. Clin Cancer Res. 2006; 12:2759–2766. [PubMed: 16675568]

50. Bower JE, o.fl. Bólguviðbrögð við sálrænu álagi hjá þreyttum brjóstakrabbameinslifandi: tengsl við sykurstera. Brain Behav Immun. 2007; 21:251–258. [PubMed: 17008048]

51. Bower JE, o.fl. Bólga og hegðunareinkenni eftir brjóstakrabbameinsmeðferð: eiga þreyta, þunglyndi og svefntruflanir sameiginlegan undirliggjandi aðferð? J Clin Oncol. 2011; 29:3517–3522. [PubMed: 21825266]

52. Alexander S, Minton O, Andrews P, Stone P. Samanburður á einkennum sjúkdómslausra brjóstakrabbameinslifenda með eða án krabbameinstengdrar þreytuheilkennis. European Journal of Cancer. 2009; 45:384–392. [PubMed: 18977131]

53. Alfano CM, o.fl. Þreyta, bólga og -ë-3 og -ë-6 fitusýruneysla meðal þeirra sem lifa af brjóstakrabbameini. Journal of Clinical Oncology. 2012

54. Orre IJ, o.fl. Hærra þreytustig tengist hærra CRP gildi hjá sjúkdómslausum brjóstakrabbameini. Journal of Psychosomatic Research. 2011; 71:136–141. [PubMed: 21843747]

55. Orre IJ, o.fl. Magn interleukin-1 viðtakablokka í blóðrás og C-viðbragðsprótein hjá langtímalifendum eistnakrabbameins með langvarandi krabbameinstengda þreytu. Heili, hegðun og ónæmi. 2009; 23:868–874.

56. Schrepf A, o.fl. Kortisól og bólguferli hjá krabbameinssjúklingum í eggjastokkum eftir aðalmeðferð: tengsl við þunglyndi, þreytu og fötlun. Brain Behav Immun. 2013; 30(Suppl):S126–S134. [PubMed: 22884960]

57. Bower JE, Ganz PA, Irwin MR, Arevalo JM, Cole SW. Þreyta og genatjáning í hvítfrumum úr mönnum: aukin NF-kappaB og minnkun sykursteraboða hjá þeim sem lifa af brjóstakrabbameini með viðvarandi þreytu. Brain Behav Immun. 2011; 25:147–150. [PubMed: 20854893]

58. Landmark-Hoyvik H, o.fl. Breytingar á tjáningu gena í blóðfrumum sem tengjast langvarandi þreytu hjá þeim sem lifa af brjóstakrabbameini. Pharmacogenomics J. 2009; 9:333–340. [PubMed: 19546881]

59. Ljós KC, o.fl. Mismunandi tjáningarsnið hvítkorna gena sem tengist þreytu hjá sjúklingum með krabbamein í blöðruhálskirtli á móti langvarandi þreytuheilkenni. Psychoneuroendocrinology. 2013; 38:2983– 2995. [PubMed: 24054763]

60. Saligan LN, o.fl. Uppstjórnun alfa-synúkleins meðan á staðbundinni geislameðferð stendur gefur til kynna tengsl krabbameinstengdrar þreytu við virkjun bólgu- og taugavarnarferla. Brain Behav Immun. 2013; 27:63–70. [PubMed: 23022913]

61. Rotstein S, Blomgren H, Petrini B, Wasserman J, Baral E. Langtímaáhrif á ónæmiskerfið eftir staðbundna geislameðferð við brjóstakrabbameini. I. Frumusamsetning eitilfrumna í útlægum blóði. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1985; 11:921–925. [PubMed: 3157666]

62. Solomayer EF, o.fl. Áhrif viðbótarhormónameðferðar og krabbameinslyfjameðferðar á ónæmiskerfið sem greint er í beinmerg sjúklinga með brjóstakrabbamein. Clin Cancer Res. 2003; 9:174– 180. [PubMed: 12538466]

63. Bower JE, Ganz PA, Aziz N, Fahey JL, Cole SW. T-frumujafnvægi hjá þeim sem lifa af brjóstakrabbameini með viðvarandi þreytu. J Natl Cancer Inst. 2003; 95:1165–1168. [PubMed: 12902446]

64. Minton O, Stone PC. Samanburður á vitrænni virkni, svefni og virkni hjá sjúkdómslausum brjóstakrabbameinssjúklingum með eða án krabbameinstengdrar þreytuheilkennis. BMJ styður Palliat Care. 2013; 2:231–238.

65. Reinertsen K, o.fl. Spáþættir og gangur langvarandi þreytu hjá langtímalifandi brjóstakrabbameini. Journal of Cancer Survivorship. 2010; 4:405–414. [PubMed: 20862614]

66. Glaser R, o.fl. Streitutengdar breytingar á stöðugu tjáningu duldrar Epstein-Barr veiru: afleiðingar fyrir langvarandi þreytuheilkenni og krabbamein. Brain Behav Immun. 2005; 19:91– 103. [PubMed: 15664781]

67. Nazmi A, o.fl. Áhrif þrálátra sýkla á blóðrásarmagn bólgumerkja: þversniðsgreining frá fjölþjóðlegri rannsókn á æðakölkun. BMC Public Health. 2010; 10:706. [PubMed: 21083905]

68. Fagundes CP, Lindgren ME, Shapiro CL, Kiecolt-Glaser JK. Vanmeðferð barna og eftirlifendur brjóstakrabbameins: félagslegur stuðningur skiptir máli fyrir lífsgæði, þreytu og krabbameinsstreitu. Eur J Krabbamein. 2012; 48:728–736. [PubMed: 21752636]

69. Kuo CP, o.fl. Greining á endurvirkjun cýtómegalóveiru hjá krabbameinssjúklingum sem fá krabbameinslyfjameðferð. Klínísk örverufræði og sýkingar. 2008; 14:221–227. [PubMed: 18070129]

70. McEwen BS, o.fl. Hlutverk nýrnahettubarka sem mótarar ónæmisvirkni við heilsu og sjúkdóma: tauga-, innkirtla- og ónæmissamskipti. Brain Res Brain Res Rev. 1997; 23:79–133. [PubMed: 9063588]

71. Raison CL, Miller AH. Þegar ekki nóg er of mikið: hlutverk ófullnægjandi sykursteraboða í meinalífeðlisfræði streitutengdra kvilla. Am J geðlæknir. 2003; 160:1554– 1565. [PubMed: 12944327]

72. Bower JE, o.fl. Daglegur kortisól taktur og þreyta hjá þeim sem lifa af brjóstakrabbameini. Psychoneuroendocrinology. 2005; 30:92–100. [PubMed: 15358446]

73. Bower JE, Ganz PA, Aziz N. Breytt kortisólviðbrögð við sálfræðilegu álagi hjá þeim sem lifa af brjóstakrabbameini með viðvarandi þreytu. Psychosom Med. 2005; 67:277–280. [PubMed: 15784794]

74. Weinrib AZ, o.fl. Daglegt kortisól vanstjórnun, starfshömlun og þunglyndi hjá konum með krabbamein í eggjastokkum. Krabbamein. 2010

75. Cole SW, o.fl. Félagsleg stjórnun á tjáningu gena í hvítfrumum manna. Erfðamengi Biol. 2007; 8:R189. [PubMed: 17854483]

76. Miller GE, o.fl. Virkt erfðafræðilegt fingrafar af langvarandi streitu hjá mönnum: sljór sykursteri og aukin NF-kappaB merkjagjöf. Biol geðdeild. 2008; 64:266–272. [PubMed: 18440494]

77. Fagundes CP, o.fl. Samúðar- og parasympatísk virkni í krabbameinstengdri þreytu: fleiri vísbendingar um lífeðlisfræðilegt hvarfefni hjá krabbameinslifandi. Psychoneuroendocrinology. 2011; 36:1137–1147. [PubMed: 21388744]

78. Crosswell AD, Lockwood K, Bower JE. Lítill breytileiki í hjartslætti og krabbameinstengd þreyta hjá þeim sem lifa af brjóstakrabbameini. Psychoneuroendocrinology. 2014

79. Irwin MR, Cole SW. Gagnkvæm stjórnun á tauga- og meðfæddu ónæmiskerfi. Nat Rev Immunol. 2011; 11:625–632. [PubMed: 21818124]

80. Dimeo F, o.fl. Líkamleg frammistaða, þunglyndi, ónæmisástand og þreyta hjá sjúklingum með illkynja blóðsjúkdóma eftir meðferð. Ann Oncol. 2004; 15:1237–1242. [PubMed: 15277264]

81. de Raaf PJ, o.fl. Bólga og þreytuvíddir hjá háþróuðum krabbameinssjúklingum og krabbameinssjúklingum: könnunarrannsókn. Krabbamein. 2012; 118:6005–6011. [PubMed: 22736424]

82. van Zuiden M, o.fl. Sykurstera næmi hvítkorna spáir fyrir um áfallastreituröskun, þunglyndi og þreytueinkenni eftir herþjónustu: Framsýn rannsókn. Psychoneuroendocrinology. 2012; 37:1822–1836. [PubMed: 22503138]

83. Dhruva A, o.fl. Ferlar þreytu hjá sjúklingum með brjóstakrabbamein fyrir, meðan á og eftir geislameðferð. Krabbameinshjúkrunarfræðingar. 2010; 33:201–212. [PubMed: 20357659]

84. Aouizerat BE, o.fl. Bráðabirgðavísbendingar um erfðafræðileg tengsl milli æxlisdrepsþáttar-alfa og alvarleika svefntruflana og morgunþreytu. Biol Res Nurs. 2009; 11:27–41. [PubMed: 19419979]

85. Miaskowski C, o.fl. Bráðabirgðavísbendingar um samband á milli hagnýtrar interleukin-6 fjölbrigða og þreytu og svefntruflana hjá krabbameinssjúklingum og umönnunaraðilum þeirra. J Verkjaeinkenni Stjórna. 2010

86. Jim HS, o.fl. Erfðafræðilegir spár um þreytu hjá sjúklingum með krabbamein í blöðruhálskirtli sem meðhöndlaðir eru með andrógenskortsmeðferð: bráðabirgðaniðurstöður. Brain Behav Immun. 2012

87. Reyes-Gibby CC, o.fl. Erfðafræðilegar breytingar á interleukin-8 og interleukin-10 tengjast sársauka, þunglyndi og þreytu hjá lungnakrabbameinssjúklingum. J Verkjaeinkenni Stjórna. 2013; 46:161–172. [PubMed: 23149083]

88. Rausch SM, o.fl. Tengsl milli frumgerða einskirnis gena og einkennisbyrði og lífsgæða hjá þeim sem lifa af lungnakrabbameini. Krabbamein. 2010; 116:4103–4113. [PubMed: 20564140]

89. Collado-Hidalgo A, Bower JE, Ganz PA, Irwin MR, Cole SW. Cytókín gena fjölbreytni og þreyta hjá eftirlifendum brjóstakrabbameins: Snemma niðurstöður. Brain Behav Immun. 2008

90. Bower JE, o.fl. Cytókín erfðabreytileiki og þreyta meðal sjúklinga með brjóstakrabbamein. J Clin Oncol. 2013; 31:1656–1661. [PubMed: 23530106]

91. Reinertsen KV, o.fl. Þreyttar eftirlifendur brjóstakrabbameins og fjölbreytni gena í bólguferlinu. Heili, hegðun og ónæmi. 2011; 25:1376–1383.

92. Carlo-Stella N, o.fl. Fyrsta rannsókn á erfðafræðilegum fjölbrigðum cýtókína í CFS: Jákvæð tengsl TNF-857 og IFNgamma 874 sjaldgæfra samsæta. Clin Exp Rheumatol. 2006; 24:179–182. [PubMed: 16762155]

93. Piraino B, Vollmer-Conna U, Lloyd AR. Erfðafræðileg tengsl þreytu og annarra einkenna bráða veikindaviðbragða við sýkingu. Heili, hegðun og ónæmi. 2012

94. Stone P, Richards M, A'Hern R, Hardy J. Þreyta hjá sjúklingum með krabbamein í brjóstum eða blöðruhálskirtli sem gangast undir róttæka geislameðferð. J Verkjaeinkenni Stjórna. 2001; 22:1007–1015. [PubMed: 11738163]

95. Goldstein D, o.fl. Krabbameinstengd þreyta hjá konum með brjóstakrabbamein: Niðurstöður 5-árs væntanlegrar hóprannsóknar. J Clin Oncol. 2012; 30:1805–1812. [PubMed: 22508807]

96. Goedendorp MM, Gielissen MF, Verhagen CA, Bleijenberg G. Þróun þreytu hjá þeim sem lifa af krabbameini: tilvonandi eftirfylgnirannsókn frá greiningu fram á árið eftir meðferð. J Verkjaeinkenni Stjórna. 2013; 45:213–222. [PubMed: 22926087]

97. Geinitz H, o.fl. Þreyta hjá sjúklingum með viðbótargeislameðferð við brjóstakrabbameini: langtíma eftirfylgni. J Cancer Res Clin Oncol. 2004; 130:327–333. [PubMed: 15007642]

98. Jacobsen PB, Donovan KA, Weitzner MA. Að greina þreytu og þunglyndi hjá sjúklingum með krabbamein. Semin Clin Neuropsychiatry. 2003; 8:229–240. [PubMed: 14613050]

99. Miaskowski C, o.fl. Ferlar þreytu hjá körlum með krabbamein í blöðruhálskirtli fyrir, meðan á og eftir geislameðferð. Journal of Pain and Symptom Management. 2008; 35:632–643. [PubMed: 18358683]

100. Andrykowski MA, Schmidt JE, Salsman JM, Beacham AO, Jacobsen PB. Notkun tilviksskilgreiningaraðferðar til að bera kennsl á krabbameinstengda þreytu hjá konum sem gangast undir viðbótarmeðferð við brjóstakrabbameini. J Clin Oncol. 2005; 23:6613–6622. [PubMed: 16170168]

101. Andrykowski MA, Donovan KA, Laronga C, Jacobsen PB. Algengi, forspár og einkenni þreytu utan meðferðar hjá þeim sem lifa af brjóstakrabbameini. Krabbamein. 2010

102. Ancol-Israel S, Moore PJ, Jones V. Sambandið milli þreytu og svefns hjá krabbameinssjúklingum: endurskoðun. Eur J Cancer Care (Engl). 2001; 10:245–255. [PubMed: 11806675]

103. Jim HS, o.fl. Töfrandi tengsl milli svefntruflana, þreytu og þunglyndis meðan á krabbameinslyfjameðferð stendur. Heilsu sálfræði. 2013; 32:768–774. [PubMed: 23437852]

104. Berger AM. Mynstur þreytu og virkni og hvíldar meðan á viðbótarmeðferð með brjóstakrabbameini stendur. Oncol Nurs Forum. 1998; 25:51–62. [PubMed: 9460773]

105. Winters-Stone KM, Bennett JA, Nail L, Schwartz A. Styrkur, hreyfing og aldur spá fyrir um þreytu hjá eldri brjóstakrabbameinslifendum. Oncol Nurs Forum. 2008; 35:815–821. [PubMed: 18765328]

106. Neil SE, Klika RJ, Garland SJ, McKenzie DC, Campbell KL. Slökkt á hjarta- og öndunarfærum og taugavöðva hjá þreyttum og óþreyttum brjóstakrabbameini. 2013; 21:873–881.

107. Alfano CM, o.fl. Líkamleg virkni, langtíma einkenni og líkamleg heilsutengd lífsgæði meðal þeirra sem lifa af brjóstakrabbameini: Framsýn greining. J Cancer Surviv. 2007; 1:116–128. [PubMed: 18648952]

108. Jacobsen PB, Andrykowski MA, Thors CL. Samband stórslysa og þreytu meðal kvenna sem fá meðferð við brjóstakrabbameini. J Ráðfærðu þig við Clin Psychol. 2004; 72:355–361. [PubMed: 15065968]

109. Montgomery GH, Schnur JB, Erblich J, Diefenbach MA, Bovbjerg DH. Sálfræðilegir þættir fyrir skurðaðgerð spá fyrir um sársauka, ógleði og þreytu viku eftir brjóstakrabbameinsaðgerð. J Verkjaeinkenni Stjórna. 2010; 39:1043–1052. [PubMed: 20538186]

110. Bower JE, Crosswell AD, Slavich GM. Mótlæti í æsku og uppsöfnuð lífsstreita: Áhættuþættir fyrir krabbameinstengda þreytu. Clin Psychol Sci. 2014; 2

111. Fagundes CP, Lindgren ME, Shapiro CL, Kiecolt-Glaser JK. Vanmeðferð barna og eftirlifendur brjóstakrabbameins: Félagslegur stuðningur skiptir máli fyrir lífsgæði, þreytu og krabbameinsstreitu. Eur J Krabbamein. 2011

112. Heim C, o.fl. Áverka í bernsku og hætta á langvarandi þreytuheilkenni: tengsl við truflun á taugainnkirtla. Arch Gen Psychiatry. 2009; 66:72–80. [PubMed: 19124690]

113. Heim C, o.fl. Snemma skaðleg reynsla og hætta á langvarandi þreytuheilkenni: niðurstöður úr þýðisrannsókn. Arch Gen Psychiatry. 2006; 63:1258–1266. [PubMed: 17088506]

114. McCauley J, o.fl. Klínísk einkenni kvenna með sögu um ofbeldi í æsku: ógróin sár. JAMA. 1997; 277:1362–1368. [PubMed: 9134941]

115. Jaremka LM, o.fl. Sársauki, þunglyndi og þreyta: Einmanaleiki sem langvarandi áhættuþáttur. Heilsu sálfræði. 2013

116. Pace TW, o.fl. Aukin bólgusvörun af völdum streitu hjá karlkyns sjúklingum með alvarlegt þunglyndi og aukna streitu snemma lífs. Am J geðlæknir. 2006; 163:1630–1633. [PubMed: 16946190]

117. Smiður LL, o.fl. Tengsl milli blóðvökva IL-6 viðbragða við bráðri streitu og erfiðleika í upphafi lífs hjá heilbrigðum fullorðnum. Taugasállyfjafræði. 2010; 35:2617–2623. [PubMed: 20881945]

118. Cramp F, Byron-Daniel J. Æfing til að meðhöndla krabbameinstengda þreytu hjá fullorðnum. Cochrane Database Syst Rev. 2012; 11: CD006145. [PubMed: 23152233]

119. Mishra SI, o.fl. Hreyfingaraðgerðir um heilsutengd lífsgæði fyrir þá sem lifa af krabbameini. Cochrane Database Syst Rev. 2012; 8: CD007566. [PubMed: 22895961]

120. Mishra SI, o.fl. Hreyfingarinngrip á heilsutengd lífsgæði fólks með krabbamein meðan á virkri meðferð stendur. Cochrane Database Syst Rev. 2012; 8: CD008465. [PubMed: 22895974]

121. Puetz TW, Síldarþingmaður. Mismunandi áhrif hreyfingar á krabbameinstengda þreytu meðan á og eftir meðferð stendur: safngreining. Am J Prev Med. 2012; 43:e1–e24. [PubMed: 22813691]

122. Brown JC, o.fl. Virkni æfingaraðgerða við að móta krabbameinstengda þreytu meðal fullorðinna krabbameinslifenda: safngreining. Krabbameinsfaraldur Biomarkers Prev. 2011; 20:123–133. [PubMed: 21051654]

123. Speck RM, Courneya KS, Masse LC, Duval S, Schmitz KH. Uppfærsla á rannsóknum á stýrðri hreyfingu hjá krabbameinsþolendum: kerfisbundin endurskoðun og meta-greining. J Cancer Surviv. 2010; 4:87–100. [PubMed: 20052559]

124. Strasser B, Steindorf K, Wiskemann J, Ulrich CM. Áhrif mótstöðuþjálfunar hjá krabbameinsþolendum: safngreining. Med Sci íþróttaæfing. 2013; 45:2080–2090. [PubMed: 23669878]

125. Pinto BM, Frierson GM, Rabin C, Trunzo JJ, Marcus BH. Íhlutun heima fyrir hreyfingu fyrir brjóstakrabbameinssjúklinga. J Clin Oncol. 2005; 23:3577–3587. [PubMed: 15908668]

126. Courneya KS, o.fl. Slembiraðað samanburðarrannsókn á áhrifum þolþjálfunar á líkamlega virkni og lífsgæði hjá eitlakrabbameinssjúklingum. J Clin Oncol. 2009; 27:4605–4612. [PubMed: 19687337]

127. Schmitz KH, o.fl. Hringborð American College of Sports Medicine um æfingarleiðbeiningar fyrir þá sem lifa af krabbameini. Med Sci íþróttaæfing. 2010; 42:1409–1426. [PubMed: 20559064]

128. Courneya KS, o.fl. Þrír óháðir þættir spáðu fyrir um fylgi í slembiraðaðri samanburðarrannsókn á mótstöðuþjálfun meðal þeirra sem lifðu af krabbamein í blöðruhálskirtli. J Clin Epidemiol. 2004; 57:571–579. [PubMed: 15246125]

129. Moyer A, Sohl SJ, Knapp-Oliver SK, Schneider S. Einkenni og aðferðafræðileg gæði 25 ára rannsókna sem rannsaka sálfélagsleg inngrip fyrir krabbameinssjúklinga. Umsagnir um krabbameinsmeðferð. 2009; 35:475–484. [PubMed: 19264411]

130. Jacobsen PB, Donovan KA, Vadaparampil ST, Small BJ. Kerfisbundin endurskoðun og meta-greining á sálfræðilegum og virknitengdum inngripum fyrir krabbameinstengda þreytu. Heilsu sálfræði. 2007; 26:660–667. [PubMed: 18020836]

131. Kangas M, Bovbjerg DH, Montgomery GH. Krabbameinstengd þreyta: kerfisbundin og meta-greinandi endurskoðun á ólyfjafræðilegum meðferðum fyrir krabbameinssjúklinga. Psychol Bull. 2008; 134:700–741. [PubMed: 18729569]

132. Goedendorp MM, Gielissen MF, Verhagen CA, Bleijenberg G. Sálfélagsleg inngrip til að draga úr þreytu meðan á krabbameinsmeðferð stendur hjá fullorðnum. Cochrane Database Syst Rev. 2009:CD006953. [PubMed: 19160308]

133. Yates P, o.fl. Slembiraðað samanburðarrannsókn á fræðslu íhlutun til að meðhöndla þreytu hjá konum sem fá viðbótar krabbameinslyfjameðferð við brjóstakrabbameini á byrjunarstigi. J Clin Oncol. 2005; 23:6027–6036. [PubMed: 16135471]

134. Armes J, Chalder T, Addington-Hall J, Richardson A, Hotopf M. Slembiraðað samanburðarrannsókn til að meta árangur stuttrar hegðunarmiðaðrar inngrips við krabbameinstengdri þreytu. Krabbamein. 2007; 110:1385–1395. [PubMed: 17661342]

135. Montgomery GH, o.fl. Þreyta meðan á geislameðferð með brjóstakrabbameini stendur: upphafleg slembiröðuð rannsókn á hugrænni hegðunarmeðferð auk dáleiðslu. Heilsu sálfræði. 2009; 28:317–322. [PubMed: 19450037]

136. Stanton AL, o.fl. Niðurstöður úr Moving Beyond Cancer sálfræðilegri, slembiraðaðri, samanburðarrannsókn með brjóstakrabbameinssjúklingum. J Clin Oncol. 2005; 23:6009–6018. [PubMed: 16135469]

137. Fillion L, o.fl. Stutt íhlutun fyrir þreytustjórnun hjá þeim sem lifa af brjóstakrabbameini. Krabbameinshjúkrunarfræðingar. 2008; 31:145–159. [PubMed: 18490891]

138. Gielissen MF, Verhagen S, Witjes F, Bleijenberg G. Áhrif hugrænnar atferlismeðferðar hjá alvarlega þreyttum sjúkdómslausum krabbameinssjúklingum samanborið við sjúklinga sem bíða eftir hugrænni atferlismeðferð: slembiraðað samanburðarrannsókn. J Clin Oncol. 2006; 24:4882–4887. [PubMed: 17050873]

139. Gielissen MF, Verhagen CA, Bleijenberg G. Hugræn atferlismeðferð fyrir þreytta krabbameinslifendur: langtíma eftirfylgni. Br J Krabbamein. 2007; 97:612–618. [PubMed: 17653075]

140. Yun YH, o.fl. Vefbundið sérsniðið fræðsluáætlun fyrir sjúkdómslausa krabbameinslifendur með krabbameinstengda þreytu: slembiraðað samanburðarrannsókn. J Clin Oncol. 2012; 30:1296–1303. [PubMed: 22412149]

141. Ledesma D, Kumano H. Mindfulness-undirstaða streitu minnkun og krabbamein: meta-greining. Sálfræði. 2009; 18:571–579. [PubMed: 19023879]

142. Zainal NZ, Booth S, Huppert FA. Virkni minnkunar á streitu sem byggir á núvitund á geðheilbrigði brjóstakrabbameinssjúklinga: safngreining. Sálfræði. 2013; 22:1457–1465. [PubMed: 22961994]

143. Lin KY, Hu YT, Chang KJ, Lin HF, Tsauo JY. Áhrif jóga á sálræna heilsu, lífsgæði og líkamlega heilsu sjúklinga með krabbamein: safngreining. Evid Based Supplement Alternat Med. 2011; 2011:659876. [PubMed: 21437197]

144. Molassiotis A, o.fl. Nálastungur fyrir krabbameinstengda þreytu hjá sjúklingum með brjóstakrabbamein: raunhæf slembiraðað samanburðarrannsókn. J Clin Oncol. 2012; 30:4470–4476. [PubMed: 23109700]

145. Molassiotis A, Sylt P, Diggins H. Meðhöndlun krabbameinstengdrar þreytu eftir krabbameinslyfjameðferð með nálastungumeðferð og nálastungumeðferð: slembiraðað samanburðarrannsókn. Viðbót Ther Med. 2007; 15:228–237. [PubMed: 18054724]

146. Deng G, o.fl. Nálastungur til meðferðar á langvarandi þreytu eftir krabbameinslyfjameðferð: slembiröðuð, blinduð, sýndarstýrð rannsókn. 2013; 21:1735–1741.

147. van der Lee ML, Garssen B. Hugræn meðferð sem byggir á núvitund dregur úr langvarandi krabbameinstengdri þreytu: meðferðarrannsókn. Sálfræði. 2012; 21:264–272. [PubMed: 22383268]

148. Bower JE, o.fl. Jóga fyrir viðvarandi þreytu hjá þeim sem lifa af brjóstakrabbameini: slembiraðað samanburðarrannsókn. Krabbamein. 2012; 118:3766–3775. [PubMed: 22180393]

149. Bower JE, o.fl. Jóga dregur úr bólguboðum hjá þreyttum brjóstakrabbameinslifendum: Slembiraðað samanburðarrannsókn. Psychoneuroendocrinology. 2014

150. Jain S, o.fl. Viðbótarlyf fyrir þreytu og breytileika kortisóls hjá eftirlifendum brjóstakrabbameins: Slembiraðað stjórnað rannsókn. Krabbamein. 2011

151. Chandwani KD, o.fl. Jóga bætir lífsgæði og ávinning hjá konum sem fara í geislameðferð við brjóstakrabbameini. J Soc Integr Oncol. 2010; 8:43–55. [PubMed: 20388445]

152. Minton O, Richardson A, Sharpe M, Hotopf M, Stone P. Kerfisbundin endurskoðun og meta-greining á lyfjafræðilegri meðferð á krabbameinstengdri þreytu. J Natl Cancer Inst. 2008; 100:1155– 1166. [PubMed: 18695134]

153. Stockler MR, o.fl. Áhrif sertralíns á einkenni og lifun hjá sjúklingum með langt gengið krabbamein, en án alvarlegs þunglyndis: tvíblind slembiröðuð rannsókn með lyfleysu. Lancet Oncol. 2007; 8:603–612. [PubMed: 17548243]

154. Yennurajalingam S, o.fl. Minnkun á krabbameinstengdri þreytu með dexametasóni: tvíblind, slembiröðuð, samanburðarrannsókn með lyfleysu hjá sjúklingum með langt gengið krabbamein. J Clin Oncol. 2013; 31:3076–82. [PubMed: 23897970]

155. Minton O, Richardson A, Sharpe M, Hotopf M, Stone PC. Geðörvandi lyf til að meðhöndla krabbameinstengda þreytu: Kerfisbundin endurskoðun og meta-greining. J Verkjaeinkenni Stjórna. 2011; 41:761–767. [PubMed: 21251796]

156. Lower EE, o.fl. Verkun dexmethylphenidat til meðferðar á þreytu eftir krabbameinslyfjameðferð: slembiraðað klínísk rannsókn. J Verkjaeinkenni Stjórna. 2009; 38:650–662. [PubMed: 19896571]

157. Bruera E, o.fl. Metýlfenidat og/eða hjúkrunarsími íhlutun vegna þreytu hjá sjúklingum með langt gengið krabbamein: slembiraðað, lyfleysu-stýrð, II. stigs rannsókn. J Clin Oncol. 2013; 31:2421–2427. [PubMed: 23690414]

158. Morawska AR, o.fl. III. stigs, slembiröðuð, tvíblind, samanburðarrannsókn með lyfleysu á langverkandi metýlfenidati við krabbameinstengdri þreytu: North Central Cancer Treatment Group NCCTG N05C7 rannsókn. J Clin Oncol. 2010; 28:3673–3679. [PubMed: 20625123]

159. Jean-Pierre P, o.fl. 3. stigs slembiröðuð, lyfleysu-stýrð, tvíblind, klínísk rannsókn á áhrifum modafinils á krabbameinstengda þreytu meðal 631 sjúklings sem fá krabbameinslyfjameðferð: grunnrannsókn Háskólans í Rochester Cancer Center Community Clinical Oncology Program Research. Krabbamein. 2010; 116:3513–3520. [PubMed: 20564068]

160. Monk JP, o.fl. Mat á æxlisdrep-alfa blokkun sem inngrip til að bæta þol skammtafrekra krabbameinslyfjameðferðar hjá krabbameinssjúklingum. J Clin Oncol. 2006; 24:1852– 1859. [PubMed: 16622259]

161. Tookman AJ, Jones CL, DeWitte M, Lodge PJ. Þreyta hjá sjúklingum með langt gengið krabbamein: tilraunarannsókn á inngripi með infliximabi. 2008; 16:1131–1140.

162. Tyring S, o.fl. Etanercept og klínískar niðurstöður, þreyta og þunglyndi í psoriasis: tvíblind lyfleysu-stýrð slembiröðuð stigs III rannsókn. The Lancet. 2006; 367:29–35.

163. Raison CL, o.fl. Slembiröðuð samanburðarrannsókn á æxlisdrepsþátta mótlyfinu infliximab fyrir meðferðarþolið þunglyndi: hlutverk bólgulífsmerkja í upphafi. JAMA geðdeild. 2013; 70:31–41. [PubMed: 22945416]

164. Cruciani RA, o.fl. L-karnitín viðbót til að meðhöndla þreytu hjá krabbameinssjúklingum: austurlenska krabbameinshópurinn, stig III, slembiraðað, tvíblind, samanburðarrannsókn með lyfleysu. J Clin Oncol. 2012; 30:3864–3869. [PubMed: 22987089]

165. Barton DL, o.fl. Wisconsin Ginseng (Panax quinquefolius) til að bæta krabbameinstengda þreytu: slembiraðað, tvíblind rannsókn, N07C2. J Natl Cancer Inst. 2013; 105:1230–1238. [PubMed: 23853057]

166. Plaisance EP, Grandjean PW. Líkamleg virkni og hánæmt C-viðbragðsprótein. Sports Med. 2006; 36:443–458. [PubMed: 16646631]

167. Creswell JD, o.fl. Þjálfun sem byggir á núvitund dregur úr einmanaleika og bólgueyðandi genatjáningu hjá eldri fullorðnum: lítil slembiraðað samanburðarrannsókn. Brain Behav Immun. 2012; 26:1095–1101. [PubMed: 22820409]

168. Antoni MH, o.fl. Vitsmunaleg hegðunarstreitustjórnun snýr við kvíðatengdri umritunarvirkni hvítkorna. Biol geðdeild. 2012; 71:366–372. [PubMed: 22088795]

169. Bower JE, o.fl. Skimun, mat og stjórnun á þreytu hjá fullorðnum eftirlifendum krabbameins: An American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline Adaptation. J Clin Oncol. 2014

170. Minton O, Stone P. Kerfisbundin endurskoðun á kvörðunum sem notaðir eru til að mæla krabbameinstengda þreytu (CRF). Annálar krabbameinsfræðinnar. 2009; 20:17–25. [PubMed: 18678767]

171. Mendoza TR, o.fl. Hratt mat á alvarleika þreytu hjá krabbameinssjúklingum: notkun á Brief Fatigue Inventory. Krabbamein. 1999; 85:1186–1196. [PubMed: 10091805]

172. Cella D, Peterman A, Passik S, Jacobsen P, Breitbart W. Framfarir í átt að leiðbeiningum um stjórnun á þreytu. Krabbameinslækningar (Huntingt). 1998; 12:369–377. [PubMed: 10028520]

173. Donovan KA, McGinty HL, Jacobsen PB. Kerfisbundin endurskoðun á rannsóknum þar sem notuð eru greiningarviðmið fyrir krabbameinstengda þreytu. Sálfræði. 2013; 22:737–744. [PubMed: 22544488]

174. Miller AH, Haroon E, Raison CL, Felger JC. CYTOKINE MARKMIÐ Í HEILA: ÁHRIF Á TAUGSAENDINGA OG TAUGARRAFIR. Þunglyndi og kvíði. 2013; 30:297–306. [PubMed: 23468190]

175. Dantzer R, Kelley KW. Tuttugu ára rannsóknir á sjúkdómshegðun af völdum cýtókíns. Brain Behav Immun. 2007; 21:153–160. [PubMed: 17088043]

176. Capuron L, Ravaud A, Dantzer R. Snemma einkenni þunglyndis hjá krabbameinssjúklingum sem fá interleukin 2 og/eða interferon alfa-2b meðferð. J Clin Oncol. 2000; 18:2143–2151. [PubMed: 10811680]

177. Kirkwood J. Krabbameins ónæmismeðferð: interferón-alfa reynslan. Semin Oncol. 2002; 29:18– 26. [PubMed: 12068384]

178. Valentine AD, Meyers CA, Kling MA, Richelson E, Hauser P. Skap og vitsmunalegar aukaverkanir af interferón-alfa meðferð. Semin Oncol. 1998; 25:39–47. [PubMed: 9482539]

179. Reichenberg A, o.fl. Cýtókín-tengdar tilfinningalegar og vitræna truflanir hjá mönnum. Arch Gen Psychiatry. 2001; 58:445–452. [PubMed: 11343523]

180. Spath-Schwalbe E, o.fl. Bráð áhrif raðbrigða interleukíns úr mönnum-6 á svefnstarfsemi innkirtla og miðtauga hjá heilbrigðum körlum. J Clin Endocrinol Metab. 1998; 83:1573–1579. [PubMed: 9589658]

181. Cho HJ, Kivimaki M, Bower JE, Irwin MR. Samband C-hvarfs próteins og interleukins-6 við nýbyrjaða þreytu í Whitehall II væntanlegu hóprannsókninni. Psychol Med. 2013; 43:1773–1783. [PubMed: 23151405]

182. Cho HJ, Seeman TE, Bower JE, Kiefe CI, Irwin MR. Tilvonandi tengsl milli C hvarfgefna próteins og þreytu í kransæðaáhættuþróun í rannsókn ungra fullorðinna. Biol geðdeild. 2009