Byrði blóðleysis í langvinnum nýrnasjúkdómum: Beyond Erythropoietin

Tengiliður: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 Netfang:audrey.hu@wecistanche.com

Ramy M. Hanna. Elani Streja . Kamyar Kalantar-Zadeh

ÁSTANDUR

Blóðleysi er tíð fylgikvilli aflangvarandinýru sjúkdómur(CKD) og fylgir töluverðu álagi vegna skertra heilsutengdra lífsgæða sjúklinga og aukinnar nýtingar heilsugæslu. Byggt á athugunargögnum tengist blóðleysi aukinni hættu áCKDversnun, hjarta- og æðasjúkdóma og dánartíðni af öllum orsökum. Núverandi staðall um umönnun felur í sér járnuppbót til inntöku eða í bláæð, rauðkornaörvandi lyf og gjöf rauðra blóðkorna. Hins vegar hefur hver þessara meðferða sitt eigið mengi þýðisértækra áhyggjuefna sjúklinga, þar á meðal aukna hættu á hjarta- og æðasjúkdómum, segamyndun og dánartíðni. Sjúklingar sem eru í skilun eða þeir sem eru með sykursýki eða háan blóðþrýsting samhliða geta verið í meiri hættu á að fá þessa fylgikvilla. Sérstaklega hefur meðferð með stórum skömmtum af rauðkornavaka-örvandi lyfjum verið tengd aukinni tíðni sjúkrahúsinnlagna, hjarta- og æðasjúkdóma og dánartíðni. Ónæmi fyrir efnum sem örvandi rauðkornamyndun er áfram lækningaleg áskorun hjá undirhópi sjúklinga. Umritunarþættir sem valda súrefnisskorti, sem stjórna nokkrum genum sem taka þátt í rauðkornamyndun og umbrotum járns, er hægt að koma á stöðugleika með nýjum flokki lyfja sem virka sem hemlar á prólýl-hýdroxýlasa ensímum sem valda súrefnisskorti til að stuðla að rauðkornamyndun og hækka blóðrauðagildi. Hér skoðum við byrði blóðleysis aflangvarandinýrusjúkdómur, annmarka núverandi staðlaðs umönnunar og hugsanlegra hagnýtra kosta súrefnisskorts-framkallanlegs þáttar prólýl-hýdroxýlasa hemla við meðferð sjúklinga með blóðleysi.CKD.

Leitarorð:Blóðleysi; Byrði;Langvarandinýrusjúkdómur; Rauðkornavaka; Ofnæmisvaldandi þáttur; Járn; Nýrnalækningar

Cistanche deserticola kemur í veg fyrirnýrusjúkdóm, smelltu hér til að fá sýnishornið

Blóðrauða (Hb)\13.0 g/dl fyrir karla og\12.0 g/dl fyrir ófrískar konur [3] og stafar að mestu leyti af minnkaðri framleiðslu rauðkornavaka (EPO) vegna bilunarnýruog/eða breytt járnjafnvægi [4, 5]. Núverandi staðall um umönnun fyrir blóðleysi vegna langvinnrar nýrnasjúkdóms felur í sér járn til inntöku eða í bláæð (IV), rauðkornavaka (ESA) og blóðgjöf rauðra blóðkorna (RBC), sem hvert um sig hefur hugsanleg vandamál og mismunandi virkni [2, 3]. Áhrif blóðleysisleiðréttingar á heilsutengd lífsgæði sjúklinga (HR-QOL) eru óþekkt og viðvarandi öryggisvandamál stuðla að óvissu um ákjósanlegt mark Hb. Í þessari grein er farið yfir byrði blóðleysis vegna langvinnrar nýrnasjúkdóms, þar með talið áhrif þess á dánartíðni og hjarta- og æðaáhættu, HR-QOL, sjúkrahúsinnlagnir og blóðgjafaþarfir, járnuppbótarþörf, íhaldssama meðferð á langvinnri nýrnahettu til að seinka skilun, umskipti á lokastigi nýrnasjúkdóms (ESRD). niðurstöður, meðhöndlun blóðleysis heima og meðhöndlun blóðleysis hjá ígræðsluþegum. Einnig er veitt mat á áhættunni fyrir ávinningssniðið sem tengist núverandi staðli um umönnun og umræður um ný lyf í þróun sem byggjast á öðrum rauðkornavaka. Þessi grein er byggð á áður gerðar rannsóknum og inniheldur engar rannsóknir á mönnum eða dýrum sem gerðar hafa verið af neinum höfunda.

STAFRÆNAR EIGINLEIKAR

Þessi grein er birt með stafrænum eiginleikum, þar á meðal yfirlitsskyggnu, til að auðvelda skilning á greininni. Til að skoða stafræna eiginleika þessarar greinar skaltu fara á https://doi.org/10.6084/m9.fifigshare.13035146.

KYNNING

Blóðleysi er algengur fylgikvillilangvarandinýrusjúkdómur(CKD), sem er veruleg byrði fyrir sjúklinga og heilbrigðiskerfi [1, 2]. SamkvæmtNýraSjúkdómur: Improving Global Outcomes (KDIGO) klínískar leiðbeiningar, blóðleysi vegna langvinnrar nýrnasjúkdóms er skilgreint sem blóðrauði (Hb)\13.0 g/dl fyrir karla og\12.0 g/dl fyrir ófrískar konur [3] og stafar að mestu leyti af minnkaðri rauðkornavaki (EPO) framleiðslu af völdum bilunarnýruog/eða breytt járnjafnvægi [4, 5]. Núverandi staðall um umönnun fyrir blóðleysi vegna langvinnrar nýrnasjúkdóms felur í sér járn til inntöku eða í bláæð (IV), rauðkornavaka (ESA) og blóðgjöf rauðra blóðkorna (RBC), sem hvert um sig hefur hugsanleg vandamál og mismunandi virkni [2, 3]. Áhrif blóðleysisleiðréttingar á heilsutengd lífsgæði sjúklinga (HR-QOL) eru óþekkt og viðvarandi öryggisvandamál stuðla að óvissu um ákjósanlegt mark Hb. Í þessari grein er farið yfir byrði blóðleysis vegna langvinnrar lungnateppu, þar með talið áhrif þess á dánartíðni og hjarta- og æðaáhættu, HR-QOL, sjúkrahúsinnlagnir og blóðgjafaþörf, járnuppbótarþörf, íhaldssama stjórnunCKDtil að seinka skilun, nýrnasjúkdómum á lokastigi (ESRD) umbreytingar, meðhöndlun blóðleysis heima og meðhöndlun blóðleysis hjá ígræðsluþegum. Einnig er veitt mat á áhættunni fyrir ávinningssniðið sem tengist núverandi staðli um umönnun og umræður um ný lyf í þróun sem byggjast á öðrum rauðkornavaka. Þessi grein er byggð á áður gerðar rannsóknum og inniheldur engar rannsóknir á mönnum eða dýrum sem gerðar hafa verið af neinum höfunda.

Áhrif cistanche: meðhöndla nýrnasjúkdóma

Sjúkdómabyrði

Algengi Áætlað alþjóðlegt algengi langvinnrar nýrnasjúkdóms er 11 prósent hjá sjúklingum með langvinn nýrnasjúkdóm á stigi 3 [áætlaður gauklasíunarhraði (eGFR)\ 60 ml/mín/ 1,73 m2] til 5. stigs (eGFR \ 15 ml/mín/1,73 m2) og 13 prósent fyrir sjúklinga með langvinnan nýrnasjúkdóm stig 1 (albúmín-til-kreatín hlutfall [30 plús eGFR [90 ml/mín/1,73 m2) til stigs 5 [6]. Í Bandaríkjunum var algengi 1-5 lungnasjúkdóms á stigi 14,0 prósent (sem táknar * 31,4 milljónir manna) samkvæmt gögnum 2007-2010 frá National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) [7]. Að sama skapi áætluðu bandarísku miðstöðvar fyrir sjúkdómseftirlit og forvarnir að algengi langvinnrar nýrnasjúkdóms á stigi 1 til 4. stigs (eGFR 15–29 ml/mín./ 1,73 m2) hafi verið 15 prósent (*37 milljónir manna) á árunum 2013–2016 [8].

Algengi blóðleysis eykst með langvinnum lungnaskemmdum. Í NHANES greiningu voru 15,4 prósent (*4,8 milljónir manna) með blóðleysi vegna langvinnrar nýrnasjúkdóms og algengi blóðleysis var 17,4 prósent, 50,3 prósent og 53,4 prósent á 3., 4. og 5. 7]. Algengi blóðleysis eykst einnig hjá sjúklingum með fylgikvilla og með aldri, úr 28,0 prósentum hjá þeim á aldrinum 18–63 ára í 50,1 prósent hjá þeim sem eru á aldrinum C 66 ára meðal bandarískra sjúklinga með langvarandi langvinna lungnateppu [1].

Hjarta- og æðaáhætta og dánartíðni

Blóðleysi, vökvaofhleðsla og slagæðafistlar geta leitt til ofhleðslu á rúmmáli sem á endanum leiðir til hjartavöðvakvilla, þar á meðal aukinn stækkun vinstri slegils (LVH), og slagbils- og þanbilsvandamál [9, 10]. Þessi hjartavöðvakvilli getur komið fram sem blóðþurrðarsjúkdómur eða hjartabilun, jafnvel þegar slagæðasjúkdómurinn er fjarverandi [10]. Blóðleysi hefur verið tengt aukinni hættu á hjarta- og æðasjúkdómum og dánartíðni af öllum orsökum í fjölda athugunarrannsókna [11-18] og American Heart Association telur blóðleysi vera óhefðbundinn (ekki Framingham) áhættuþátt fyrir hjarta- og æðasjúkdóma hjá sjúklingum með CKD [10]. Í bandarískri rannsókn á [900,000 sjúklingum með NDD-CKD, tengdist starfrænt járnskortsblóðleysi aukinni hættu á dánartíðni [áhættuhlutfall (HR) 1,11, 95 prósent CI 1,07–1,14] og aukinni hlutfallslegu hætta (RR) á innlögn á hjarta- og æðasjúkdóma eftir 1 ár (RR 1,21, 95 prósent CI 1,12–1,30) og 2 ár (RR 1,13, 95 prósent CI 1,07–1,21) [11]. Á sama hátt sýndi dönsk rannsókn á sjúklingum með skilunarháða CKD (DD CKD) og NDD-CKD að blóðleysi tengdist aukinni hættu á alvarlegum aukaverkunum á hjarta og æðakerfi (MACE), bráðri sjúkrahúsinnlögn og dauða af öllum orsökum [12], og japönsk rannsókn á NDD-CKD sjúklingum greindi frá því að einangrað blóðleysi og járnskortsblóðleysi tengdust aukinni hættu á hjarta- og æðasjúkdómum og dánartíðni af öllum orsökum [13]. Eftir að hafa leiðrétt fyrir öðrum áhættuþáttum hjarta- og æðasjúkdóma (þar á meðal aldur, sykursýki, háþrýstingur og blóðfituhækkun), höfðu sjúklingar með blóðleysi í bandarísku rannsókninni á æðakölkun í samfélögum (ARIC) marktækt aukna hættu á heilablóðfalli með samhliða langvinnan nýrnasjúkdóm samanborið við enga langvinnan nýrnasjúkdóm (HR 5,43, 95 prósent CI 2,04–14,41), en hjá sjúklingum án blóðleysis var hættan á heilablóðfalli með langvinnan nýrnasjúkdóm ekki marktæk aukin (HR 1,41, 95 prósent CI 0,93–2,14) [14]. Hjá sjúklingum með sykursýki fann samantekt á gögnum frá ARIC, hjarta- og æðaheilbrigðisrannsóknum, Framingham Heart og Framingham Offspring rannsóknum tengsl á milli blóðleysis og aukinnar hættu á einstaklingnum og samsettra afleiðinga hjartadreps (MI), banvæns kransæðasjúkdóms, heilablóðfalli eða dauða, og dánartíðni af öllum orsökum meðal sjúklinga með samhliða langvinna lungnateppu, en ekki hjá þeim sem eru án langvinnrar nýrnasjúkdóms [15]. Tengsl milli lágs Hb gildis og aukinnar hættu á hjarta- og æðasjúkdómum og dánartíðni af öllum orsökum sáust einnig í kóreskri rannsókn á *300,000 sjúklingum án hjarta- og æðasjúkdóma [16]. Ennfremur tengdist blóðleysi aukinni hættu á hjarta- og æðasjúkdómum meðal japanskra sjúklinga sem gangast undir meðferð við háþrýstingi [17] og í ítölskri rannsókn á sjúklingum með sykursýki [18].

Samt sem áður eru tengsl blóðleysis og hjarta- og æðasjúkdóma og dánartíðni hjá sjúklingum með langvinnan nýrnasjúkdóm fyrst og fremst byggð á athugunarrannsóknum og slembiraðaðar íhlutunarrannsóknir hafa enn ekki sýnt fram á minnkun á dánartíðni með leiðréttingu á blóðleysi [19]. Athyglisvert er að klínískar rannsóknir sem reyndu að hækka Hb í há gildi (13–13,5 g/dl) með darbepoetin alfa meðferð leiddu í ljós aukna hættu á dánartíðni eða hjarta- og æðasjúkdómum eða fylgikvillum tengdum nýrum samanborið við nær eðlilegt eða lágt Hb markmið (11,3) g/dl; HR 1,34, 95 prósent CI 1.03–1.74, P=0.03) [20] og einnig aukin hætta á banvænu eða banvænu heilablóðfalli samanborið við lyfleysu (HR) 1,92, 95 prósent CI 1,38–2,68, P \ 0,001) [21].

Áhrif cistanche: meðhöndlahjarta- og æðakerfisjúkdóma

Heilsutengd lífsgæði

Blóðleysi vegna langvinnrar nýrnasjúkdóms er sjálfstæður áhættuþáttur fyrir lélega HR-QOL [22]. Hjá sjúklingum með langvinnan nýrnasjúkdómsblóðleysi tengjast fylgikvillar hjarta- og æðakerfis verulega skertri HR-QOL (EQ-5D sjónrænum hliðstæðum mælikvarða -5.68, P=0.028) og vinnuframleiðni (Work) Spurningalisti um framleiðni og virkniskerðingu: virkniskerðingarstuðull 8,04, P=0.032) samanborið við sjúklinga með langvinna nýrnabilun sem ekki eru með blóðleysi [23]. Miðstöðvar fyrir Medicare og Medicaid Services segja að allar skilunareiningar ættu að fylgjast með HR-QOL sjúklings á virkan hátt, sem undirstrikar nauðsyn þess að skilja langtíma HR-QOL afleiðingar við meðhöndlun á blóðleysi og öðrum fylgisjúkdómum hjá sjúklingum með langvinna lungnakrabbamein [24].

Heilbrigðisauðlindanotkun

Hátt algengi blóðleysis vegna langvinnrar nýrnasjúkdóms er mikilvæg klínísk og efnahagsleg heilbrigðisbyrði [25]. Sjúklingar með miðlungs alvarlegt langvinnan nýrnasjúkdóm og alvarlegt blóðleysi (Hb B 9 g/dl) þurfa almennt aukna innlögn á sjúkrahús samanborið við þá sem eru án alvarlegs blóðleysis [26]. Vegna þess að sjúklingar með langvinnan nýrnasjúkdóm og blóðleysi nota meira heildarúrræði í heilbrigðisþjónustu, hefur umönnun þeirra meiri kostnað í för með sér en þeir sem eru án blóðleysis [1]. Í Bandaríkjunum hafa sjúklingar með blóðleysi vegna langvinnrar lungnateppu áætlað heildarkostnað við heilbrigðisþjónustu upp á 3800-4800 Bandaríkjadali/sjúkling á mánuði [27]; Áætlað er að árlegur meðferðarkostnaður meðal bandarískra sjúklinga með langvinnan nýrnasjúkdóm sé meira en þrefalt hærri hjá sjúklingum með blóðleysi en hjá þeim sem eru án blóðleysis [28].

NÚVERANDI UMSTÆÐLI

Núverandi meðferðarmöguleikar fyrir blóðleysi eru meðal annars járn til inntöku eða í bláæð, ESAs og rauð blóðkorn (tafla 1). Þó að hækkun Hb gildi geti leitt til bættrar HR-QOL, veikinda, dánartíðni og minni sjúkrahúsinnlagna [29, 30], hefur aukning Hb í „eðlilegt“ gildi leitt til skaðlegra afleiðinga sem varpar ljósi á vandamálin sem tengjast núverandi stöðluðum umönnun fyrir blóðleysi vegna langvinnrar nýrnasjúkdóms.

Áhrif cistanche: meðhöndlasykursýkisjúkdóma

Járn

Járnskortur kemur oft fram hjá sjúklingum með langvinnan nýrnasjúkdóm og er miðlað af hepcidin, lifrarpeptíð sem hindrar frásog járns og losar úr járnbirgðum og átfrumum [5]. Járnskortur bætist við aukna járnþörf með ESA, sem getur takmarkað virkni þeirra [39]. Viðbótarjárn getur bætt líkamlega, vitræna og ónæmisstarfsemi [40]. Þrátt fyrir að það sé ódýrara og öruggara en járn í bláæð, frásogast járn til inntöku illa og tengist aukaverkunum frá meltingarvegi [3]. Járn í bláæð gerir kleift að gefa stærri skammta með betri þol og er talið vera betra en járn til inntöku hjá sjúklingum með langvinnan nýrnasjúkdóm [41].

Þó það sé sjaldgæft getur gjöf járn í bláæð tengst aukinni hættu á ofhleðslu járns, sem gæti hugsanlega leitt til truflunar á líffærastarfsemi hjá sjúklingum með eða án ESRD, þó að ekki hafi verið sýnt fram á skemmdir á endalíffærum vegna járns í bláæð í klínískum rannsóknum [42] . Ofhleðsla járns getur einnig aukið sýkingarhættu og versnað bólgu sem tengist langvinnri nýrnasjúkdómum, en bólga getur aukið oxunarálag af völdum IV járns [42, 43]. Fyrri skýrslur um ofnæmi fyrir járni í bláæð voru miklar við notkun járndextrana með mikla mólþunga sem eru ekki lengur fáanleg í viðskiptum [44, 45]. Járn í bláæð er íþyngjandi hjá sjúklingum með NDD-CKD vegna þess að þörf er á inngöngu í bláæð og blóðgjafastofu [46].

Rauðkornaörvandi lyf ESAs koma af stað EPO framleiðslu til að auka Hb og bæta blóðleysi [3]. Þrátt fyrir að ESA-lyf dragi úr skaðlegum áhrifum blóðleysis á sjúkdóma og HR QOL [47], hafa öryggisáhyggjur varðandi hugsanlega aukna hættu á hjarta- og æðasjúkdómum með auknum ESA skömmtum (vegna lélegrar svörunar eða hærra Hb markmiðs) leitt til lækkunar á ávísuðu ESA skammtur, aukin notkun á rauðum blóðkornum/íæð járni og óvissa um ákjósanlegt mark Hb [4]. Þar af leiðandi krefjast eftirlitsyfirvöld í auknum mæli nákvæmra öryggisgagna fyrir ESA. Önnur atriði fyrir notkun ESA eru gjöf utan meltingarvegar, kæligeymslu, kostnaður og myndun hlutleysandi and-EPO mótefna, sem geta valdið hreinu rauðkornaskorti [4].

Áhrif ESA-miðlaðrar blóðleysis

Leiðrétting

Sem stendur er ekki mælt með eðlilegri blóðrauða hjá sjúklingum með langvinnan nýrnasjúkdóm vegna öryggisvandamála sem tengjast ESA skömmtum [48]. Sumar rannsóknir sýna ávinning af hjarta- og æðakerfi við að meðhöndla lægra Hb-markmið á meðan aðrar lýsa lélegum útkomu hjarta- og æðakerfis með lífeðlisfræðilega eðlilegu eða ofurlífeðlisfræðilegu Hb-markmiði, sem gerir ákjósanlegasta Hb-markmiðið óvíst [3, 4, 30]. Stærri ESA skammtur (frekar en hærri Hb) getur valdið aukaverkunum, þar sem ESRD sjúklingar sem viðhalda háu Hb ([12 g/dl) án ESA meðferðar sýna ekki aukna dánartíðni samanborið við aðra sjúklinga í skilun [49]. Núverandi viðmiðunarreglur mæla með Hb B 11,5 g/dl miða [3].

Blóðleysisleiðrétting með ESA-lyfjum getur bætt breytur hjarta- og æðakerfis, þar á meðal útfallsbrot, þyngdarstuðul vinstri slegils (LV) og LV veggþykkt [22, 50]. Hjá sjúklingum með NDD-CKD var hættan á nýrnatilvikum (þ.e. framgangur í nýrnauppbótarmeðferð, tvöföldun kreatíníns í sermi eða lækkun á eGFR í \ 6 ml/mín./1,73m2) marktækt minni hjá þeim sem voru með Hb-markmið C. 11 g/dl á móti \11 g/dl [51]. Hins vegar sýndu ACORD, CHOIR og CREATE rannsóknirnar á sjúklingum með NDD-CKD engan kost með hátt (13.0–15.0 g/dl) á móti lágu (10.5–11.5 g/dl) Hb mark í hætta á LVH [52] eða hjarta- og æðasjúkdómum (þar á meðal skyndilega dauðsföllum, heilablóðfalli, skammvinnum blóðþurrðarkasti, hjartadrepi, bráðri hjartabilun, sjúkrahúsvist vegna hjartaöng, hjartsláttartruflanir eða hjartabilun, eða fylgikvilla útlæga æðasjúkdóms) [20, 53 ]. Að auki, í undirgreiningu á TREAT rannsókninni, tengdist léleg upphafssvörun við ESA meðferð (og þar af leiðandi stærri skammtar af ESA) hjá sjúklingum með NDD-CKD og sykursýki af tegund 2 aukinni hættu á dauða af öllum orsökum (HR 1.41, 95) prósent CI 1,12–1,78) og aukaverkanir á hjarta- og æðakerfi (HR 1,31, 95 prósent CI 1,09–1,59) samanborið við sjúklinga með betri svörun við ESA [54]. Vegna meiri hættu á dauða, MACE og heilablóðfalli með mark Hb C 13 g/dl [20, 21], mælir matvæla- og lyfjaeftirlit Bandaríkjanna (FDA) með því að ESA skammtur sé einstaklingsbundinn í lægsta skammt sem nauðsynlegur er til að draga úr þörfum fyrir blóðgjöf rauðra blóðkorna frekar en að tilteknu marki Hb [48]. Sérstaklega, í kjölfar FDA samskipta, var 59 prósent -74 prósent lækkun á ávísun ESAs þrátt fyrir stöðugt tíðni blóðleysis [55]. Hins vegar var engin samsvarandi lækkun á dánartíðni eða MACE [56].

Áhrif ESAs á HR-QOL

Þrátt fyrir að oft sé greint frá ávinningi eru marktækar umbætur á HR-QOL eftir ESA meðferð við blóðleysi hjá sjúklingum með langvinnan nýrnasjúkdóm ósamkvæmar. ESA meðferð tengdist marktækum framförum á þreytu, lífsþrótti, andlegri heilsu/tilfinningalegri vellíðan og almennri líkamlegri heilsu hjá sjúklingum með NDD-CKD [20]. Leiðrétting á blóðleysi að markmiði Hb upp á 13–15 g/dl bætti HR-QOL hjá sjúklingum með langvinnan nýrnasjúkdóm með eða án sykursýki [52, 53] með framförum í nokkrum undirkvörðum Short Form 36 heilsukönnunarinnar samanborið við markmið Hb upp á 10,5– 11,5 g/dl [53]. Aftur á móti sýndi safngreining að ESA meðferð til að ná hærri Hb markmiðum (10,2-13,6 g/dl) bætir ekki HR QOL [57]. Hjá sjúklingum með langvinnan nýrnasjúkdóm í skilun tengist ESA meðferð betri heildar HR QOL og lægri kostnaði og nýtingu heilsugæslu samanborið við enga ESA meðferð, þó að það virðist vera lágmarks ávinningur með hærri Hb markmiðum [58]. Sýnt hefur verið fram á að hlutaleiðrétting á blóðleysi með ESA lyfjum hjá sjúklingum í skilun dregur úr þreytu og bætir æfingaþol og almenna vellíðan, á meðan stórir skammtar ESA tengdust aukinni hættu á hjarta- og æðasjúkdómum sem hafði neikvæð áhrif á HR-QOL, sem leiddi til aðeins hóflegrar heildarbata. [59, 60]. Rauða blóðkornagjöf Áður en ESA var tiltækt var tíð rauð blóðkornagjöf aðalleiðin til að leiðrétta nýrnasjúkdómsblóðleysi [47]. Eins og er fá *20 prósent sjúklinga með NDD-CKD blóðgjafir [61]; hins vegar getur of mikið blóðmagn, blóðkalíumhækkun, járnofhleðslu, blóðsýkingar, hiti eða ónæming komið fram [3]. Með hliðsjón af byrðunum sem tengjast rauðum blóðkornum, ættu læknar að íhuga aðra meðferð við blóðleysi við langvinnri lungnabólgu [61]. Hins vegar getur RBC blóðgjöf verið eini möguleikinn hjá sumum sjúklingum þar sem ekki er mælt með ESA lyfjum, til dæmis krabbameinssjúklingum með blóðleysi sem ekki tengist krabbameinslyfjum (nema fyrir völdum sjúklingum með mergmisþroska heilkenni) [62].

Áhrif cistanche: bæta friðhelgi

SÉRSTÖK FJÖLMENN

Aldraðir sjúklingar

Algengi hjarta- og æðasjúkdóma eykst hjá öldruðum sjúklingum með blóðleysi vegna nýrnasjúkdóms [1]. Reyndar eru langvinna lungnateppu, blóðleysi og takmörkun á hreyfigetu mikilvægar forspárvísbendingar um dánarhættu hjá öldruðum sjúklingum [63]. Eldri sjúklingar með langvinnan nýrnasjúkdóm hafa hærri tíðni bólgusjúkdóma, næringarskorts og hjarta- og æðasjúkdóma, auk aukinnar hepcidinþéttni [64], sem gæti flækt járn og/eða ESA meðferð. Að auki lækkar Hb með aldri vegna minnkaðrar rauðkornamyndunar, þannig að ákjósanlegur mark Hb hjá öldruðum sjúklingum gæti verið lægri [64].

Áhrif cistanche: gegn öldrun

Sykursýki

Sykursýki af tegund 2 stuðlar oft að þróun CKD og getur einnig aukið hættuna á blóðleysi í CKD [65]. Sykursýki er bólgusjúkdómur sem versnar af blóðsykrishækkun og öðrum bólgusjúkdómum, þar á meðal offitu, slagæðaháþrýstingi og blóðfituhækkun; Þessi aukna bólga er talin valda EPO-skorti hjá sjúklingum með sykursýki [66-68]. Skortur á EPO og járni, sem og vansvörun fyrir EPO, eru helstu leiðirnar til að þróa blóðleysi hjá sjúklingum með nýrnasjúkdóm með sykursýki [69]. Hjá sjúklingum með sykursýki er blóðleysi almennt alvarlegra, kemur fram á fyrri stigum langvinnrar nýrnasjúkdóms og tengist hugsanlega meiri hættu á hjarta- og æðasjúkdómum [70]. Að auki stuðla sykursýkisvandamálsvandamál einnig að þróun æðakölkun [71], sem getur flækt stjórnun blóðleysis enn frekar. Hins vegar, þrátt fyrir aukna hættu á skaðlegum klínískum niðurstöðum hjá sjúklingum með sykursýki og blóðleysi, er oft klínísk tregða varðandi upphaf IV járn eða ESA meðferð hjá þessum sjúklingum [72]. Hjá sjúklingum með samsíða sykursýki sýndi meðferð með ESA darbepoetin alfa enga minnkun á hættu á samsettum afleiðingum (dauða eða hjarta- og æðasjúkdóma og dauða eða nýrnatilviks) og aukna hættu á heilablóðfalli samanborið við lyfleysu [21]. Í þessari rannsókn höfðu sjúklingar með lélega upphafssvörun við ESA meðferð (sem fengu hærri ESA skammta til að ná Hb markmiðum) aukna hættu á dánartíðni af öllum orsökum (HR 1,41, 95 prósent CI 1,12–1,78) og hjarta- og æðasjúkdóma (HR 1,31, 95 prósent CI 1,09–1,59) en þeir sem höfðu betri upphafssvörun [54]. Þetta bendir til þess að sumir sjúklingar með sykursýki og blóðleysi gætu notið góðs af annarri meðferð, sem útilokar þörfina fyrir ESA skammtaaukningu hjá þeim sem eru með lélega fyrstu svörun við ESA meðferð.

Nýrnasjúkdómur á lokastigi

Hjá sjúklingum með 3. stigs langvinn lungnateppu, hafa þeir sem fá blóðleysi hraðari framgangi í 4. og 5. stig langvinnrar nýrnasjúkdóms [73]. Skilun gegnir lykilhlutverki í ESRD stjórnun, en HR-QOL fyrir sjúklinga með DD-CKD er enn áhyggjuefni, sem bendir til þess að þörf sé á meira sjúklingamiðuðu mati [74]. Auk blóðtaps í tengslum við blóðskilun, stuðla fylgikvillar alvarlegs blóðleysis verulega til minnkaðrar HR-QOL og aukinnar háðar RBC blóðgjöf [75]. Járnofhleðsla er annað áhyggjuefni og sást hjá 84 prósentum sjúklinga með DD-CKD sem fengu ESA og IV járn [76]. Svipað og hjá sjúklingum með langvarandi langvinnan langvinnan sjúkdóm, koma aukaverkanir fram hjá sjúklingum með langvinnan langvinnan sjúkdóm, með hærri dánartíðni og engan mun á hjarta- og æðasjúkdómum þegar epóetín var notað til að miða við hærra á móti lægri blóðþrýstingi [77]. Athyglisvert er að ekki hefur verið sýnt fram á að dregið hafi úr versnun nýrnasjúkdóms með ESA meðferð.

Áhrif cistanche: bæta nýrnastarfsemi

Nýrnaígræðsla

Tíðni blóðleysis minnkar eftir nýrnaígræðslu, úr 71 prósent fyrir ígræðslu í 51 prósent eftir 6 mánuði og 37 prósent 2 árum eftir ígræðslu. Hins vegar kemur blóðleysi eftir ígræðslu [78]. Hjá nýrnaþegum er lægra Hb spá fyrir endurkomu í skilun, bilun í ígræðslu, síðari nýrnaígræðslu, lækkaðan LV massastuðul eða dauða [78, 79]. Notkun ESA til að miða við hátt Hb (12,5-13,5 g/dl) virðist draga úr hnignun nýrnastarfsemi samanborið við lágt Hb (10,5-11,5 g/dl) eftir 3 ára eftirfylgni hjá nýrnaþegum [80]. Athygli vekur að sjúklingar með ESA vansvörun fyrir nýrnaígræðslu héldu áfram að svara ekki eftir ígræðslu [81], sem gefur til kynna þörf fyrir nýjar meðferðir til að meðhöndla blóðleysi í þessum undirhópi.

FRÆÐILEGAR FRÆÐILEGAR

Með hliðsjón af eðlislægum takmörkunum núverandi staðlaðs umönnunar er þörf á nýjum árangursríkum og þolanlegum meðferðarúrræðum við langvinnri nýrnasjúkdómsblóðleysi. Einn sérstaklega efnilegur flokkur lyfja í þróun er súrefnisskortsframkallanlegir þáttur-prólýl hýdroxýlasa (HIF-PH) hemlar.

HIF-PH hemlar

Hypoxia-inducible factor (HIF) stjórnar genatjáningu sem svar við súrefnisskorti, þar með talið gen sem taka þátt í rauðkornamyndun og járnefnaskiptum, sem stuðlar að upptöku járns, flutningi járns og nýmyndun hema (mynd 1) [37]. Sérstaklega, vinna við uppgötvun HIF og verkunarmáta þess hlaut 2019 Nóbelsverðlaunin í lífeðlisfræði eða læknisfræði. Við normoxískar aðstæður stuðla HIF-PH ensím til niðurbrots HIF; því er sértæk HIF stöðugleiki með HIF-PH hemlum nýstárleg aðferð til að meðhöndla blóðleysi vegna langvinnrar nýrnasjúkdóms [36, 82]. Nokkrir HIF-PH hemlar eru nú í þróun (tafla 2). HIF-PH hemlar eru gefnir til inntöku og marktækt lægra EPO gildi eru framkölluð samanborið við oflífeðlisfræðilega gildi sem venjulega næst með ESA meðferð (mynd 2) [82]. Dýrarannsóknir hafa sýnt að HIF-PH hemlar örva tjáningu EPO í nýrum og lifur, og auka Hb gildi í líkönum af blóðleysi vegna langvinnrar nýrnasjúkdóms, þar á meðal 5/6 hluta nýrnalaga rottum [83, 84]. Einnig hefur verið sýnt fram á að HIF-PH hemlar lækka hepcidin, sem getur gert sjúklingum kleift að virkja járnbirgðir og draga úr þörf fyrir járnuppbót. Að auki ætti HIF stöðugleiki að auka frásog járns í meltingarvegi með aukinni tjáningu tvígilds málmflutningsefnis-1 og cýtókróm B í skeifugörn [85].

Viðurkenndir HIF-PH hemlar

Roxadustat (FG-4592) var fyrsti í flokki HIF PH hemill sem samþykktur var í Japan til meðferðar á blóðleysi hjá sjúklingum með DD-CKD [121] og í Kína fyrir sjúklinga með DD-CKD eða NDD-CKD [ 122]. Daprodustat (GSK1278863) og vadadustat (AKB-6548) eru nú einnig samþykkt í Japan til meðferðar á blóðleysi hjá sjúklingum með DD-CKD eða NDD-CKD [123, 124]. Allir þrír HIF-PH hemlarnir örva á áhrifaríkan hátt EPO framleiðslu hjá sjúklingum með blóðleysi vegna langvinnrar nýrnasjúkdóms, sem veita skammtaháða hækkun á Hb og lækkun á hepcidin gildum og bæta þannig heildarjárnbindandi getu (TIBC) [35, 90-93, 96- 98, 103, 125–127].

Hjá Sjúklingum með langvarandi langvinnri lungnateppu tengdist roxadustat betri og/eða tölfræðilega marktækri Hb svörun og breytingum frá grunnlínu samanborið við lyfleysu hjá kínversku daprodustati hjá sjúklingum með langvarandi langvinnan krabbamein í nefkoki [103]. Fyrir vadadustat voru þetta nefkoksbólga, niðurgangur og hægðatregða hjá NDD-CKD sjúklingum [126] og nefkoksbólga, hægðatregða og shunt þrengsli hjá DD-CKD sjúklingum [127].

Bráðabirgðaniðurstöður úr sameinuðu öryggisgreiningu á NDD-CKD eða stöðugum DD-CKD sjúklingum með blóðleysi bentu til svipaðrar eða minni hættu á MACE og MACE auk hjartabilunar eða óstöðugra hjartaöng sem krefst sjúkrahúsinnlagnar (MACE?) með roxa ryki á móti lyfleysu og epóetíni alfa , í sömu röð [130]. Hjá DD-CKD sjúklingum með blóðleysi, HR fyrir MACE og MACE? voru 0.70 (95 prósent CI 0.51–0.97, P=0.03) og 0.66 ( 95 prósent CI 0,5–0,89, P=0.005), í sömu röð, með roxa ryki á móti epóetíni alfa [130]. Frekari greiningar eru nauðsynlegar til að staðfesta þessar fyrstu öryggisniðurstöður.

HIF-PH hemlar í þróun

Nokkrir aðrir HIF-PH hemlar eru í þróun, með gögnum tiltæk fyrir fast efni (BAY 85-3934), enarodustat (JTZ-951) og desidustat (Zyan1) (tafla 2). Þessar rannsóknir sýna skammtaháða Hb hækkun og viðhald á Hb (í NDD-CKD) og viðhaldi Hb (í DD CKD) fyrir fast ástand [109], enarodustat [111, 112] og desidustat [113]. Hins vegar leiddi hátt Hb eða hröð aukning til mikillar tíðni þess að meðferð var hætt snemma í sumum rannsóknum á molidustati [109]. Í langtíma framhaldsrannsóknum DIALOGUE 3 og DIALOGUE 5 hélst Hb á marksviðinu (10-12 g/dl) í allt að 36 mánuði með Monistat, með svipuð áhrif og darbepoetin eða epóetín [110]. Aukið TIBC og/eða minnkað hepcidin og/eða ferritín sást með þessum lyfjum, sem þoldust almennt vel [109, 112, 113]. Ennfremur dýr

rannsóknir hafa gefið til kynna að langvarandi útsetning fyrir roxadustati tengist ekki krabbameinsvaldandi virkni [131, 132]. Hins vegar er þörf á langtíma klínískum gögnum til að staðfesta öryggi HIF-PH hemla varðandi hjarta- og æðasjúkdóma og krabbameinsmyndun.

Möguleiki á klínískri notkun HIF-PH

Hindrar

HIF-PH hemlar geta haft nokkra hagnýta kosti fyrir sjúklinga með blóðleysi vegna langvinnrar nýrnasjúkdóms. Til viðbótar við inntökuleiðina geta HIF-PH hemlar verið nær lífeðlisfræðilegum EPO gildum en hléum háum styrkjum sem næst með ESA meðferð [87, 95]. Fyrir utan örvun rauðkornavaka geta HIF-PH hemlar bætt járnjafnvægi [133] og þar af leiðandi dregið úr járnuppbótarþörf sjúklinga og þannig hugsanlega dregið úr kostnaði og lyfjabyrði. Þrátt fyrir að gögn um kostnaðarhagkvæmni HIF-PH hemla séu takmörkuð, staðfesti safngreining sem gerð var til að meta kostnaðarhagkvæmni roxadustats hjá kínverskum sjúklingum með NDD-CKD að rox adustat var hagkvæmt samanborið við lyfleysu [134].

Vísbendingar benda til þess að HIF-PH hemlar geti verið áhrifaríkar án þess að auka bólguástand [88], sem gæti gagnast sjúklingum með bólgu, sem tengjast sykursýki og nýrnasjúkdómum án sykursýki, sem og þeim sem eru með bráða bólgu (td í tengslum við sýkingu). Þrátt fyrir að takmarkaðar séu klínískar upplýsingar um sjúklinga sem eru ESA vansvörunar, innihéldu lykilrannsóknir sjúklinga með miðlungsmikla bólgu, sem tengist minni svörun við ESA meðferð [135]. Í kínverska fasa, 3 rannsókninni á roxadustati hjá sjúklingum með DD-CKD, sáust svipaðar aukningar á Hb gildum hjá sjúklingum með eðlileg og hækkuð C-viðbrögð próteinmagn (B 4 og [4 mg/l) [35]. Að auki sýndu bráðabirgðaupplýsingar 3. stigs meiri meðalbreytingar á Hb hjá sjúklingum með hækkuð C-viðbrögð próteinmagn með hækkuðu næmi sem fengu roxadustat samanborið við epóetín alfa (DD-CKD) [91] eða lyfleysu (NDD-CKD) [98]. Hjá þessum sjúklingum með miðlungsmikla bólgu, sem hugsanlega bregðast ekki við ESA meðferð, geta HIF-PH hemlar verið árangursríkur valkostur sem forðast þörfina á háskammta ESA meðferð. Frekari rannsókna er þörf til að staðfesta virkni HIF-PH hemla hjá sjúklingum sem eru ESA vansvörunar. Að lokum geta HIF-PH hemlar valdið minni hættu á hjarta- og æðasjúkdómum samanborið við ESA hjá sjúklingum í skilunartilvikum þar sem bráðabirgðastig 3 sameinuð greining sýndi minni hættu á MACE og MACE? með roxadustat á móti epóetíni alfa [130]. Frekari rannsókna er þörf til að staðfesta hagnýtan ávinning af HIF-PH hemlum hjá sjúklingum með blóðleysi vegna langvinnrar nýrnasjúkdóms.

Vegna þess að HIF umritunarþættir stjórna mörgum líffræðilegum ferlum voru áhyggjur af því að HIF-PH hemlar gætu haft skaðleg áhrif á kólesteról umbrot [136]. Byggt á dýrarannsóknum, getur stofnandi HIF-2 virkjun fræðilega bælt oxun fitusýru í lifur og lípíðmyndun og aukið fitugeymslugetu [136]. Hins vegar sýndu klínískar rannsóknir lækkun á heildar- og lágþéttni lípópróteini kólesteróli (LDL-C) með roxadustati á 19-24 vikum [87, 94] og daprodustat yfir 24 vikur [103] sem og engar breytingar á sermislípíðum með vadadustat yfir 16 eða 20 vikur [106, 107] og aðeins litlar breytingar á LDL-C með molidustati á 16 vikum [109]. Roxadustat stig 3 gögn sýndu lækkun á lágþéttni lípópróteini kólesteróli samanborið við lyfleysu (NDD-CKD sjúklingar) [96] eða á móti ESA (DD CKD sjúklingar) [35]. Einn mögulegur leið til þessarar lækkunar á kólesteróli í sermi með roxadustati er talinn vera HIF-háð lækkun á 3-hýdroxý-3-metýlglútarýl kóensím A redúktasagildum, sem er hraðatakmarkandi ensím í lífmyndun kólesteróls [137 ].

Meðhöndlun á blóðleysi í heimahúsum Heimilishjálp við langvinnan nýrnasjúkdóm er eitt af markmiðunum sem lýst er í nýlegri framkvæmdarskipun, Advancing American Kidney Health, sem miðar að því að bæta greiningu og meðferð á langvinnri nýrnahettu [138]. Í samanburði við hefðbundna blóðskilun, felur ávinningur af blóðskilun heima fyrir minnkun á LV massa og háþrýstingi og aukinni HR-QOL, þó að enginn munur sé á stjórnun blóðleysis [139, 140]. Vegna þess að þeir eru gefnir til inntöku, geta HIF-PH hemlar veitt kosti fyrir meðferð með langvinnri lungnateppu heima. Hjá ESRD sjúklingum sem fengu kviðskilun, algengari aðferðin fyrir heimaskilun, roxadustat jók Hb í marksviðið [141] og lyfjahvörf daprodustats voru svipuð hjá sjúklingum sem fengu kviðskilun eða blóðskilun í miðstöð, en Hb hélst í þeir sem fá kviðskilun [142].

Áhrif cistanche: meðhöndla nýrnasjúkdóm

Ályktanir

Blóðleysi vegna langvinnrar nýrnasjúkdóms er töluverð byrði fyrir bæði sjúklinga og heilbrigðiskerfið. Þótt það sé árangursríkt er núverandi staðall umönnunar tengdur eðlislægum hagnýtum erfiðleikum og öryggisáhyggjum, þar með talið aukinni hættu á hjarta- og æðasjúkdómum og dánartíðni. HIF PH hemlar geta boðið upp á kosti umfram ESA með lífeðlisfræðilegri og áhrifaríkari leið til að meðhöndla blóðleysi vegna langvinnrar nýrnasjúkdóms.

VIÐTAKNINGAR

Fjármögnun.Þessi endurskoðun, hraðþjónustan og opinn aðgangsgjöld voru fjármögnuð af AstraZeneca.

Ritstjórnaraðstoð.Sarah Greig, Ph.D. (Auckland, NZ), og Meri D. Pozo, Ph.D., CMPP (New York, NY, Bandaríkjunum), frá inScience Communications, Springer Healthcare veittu ritstjórnarstuðning, sem var fjármagnaður af AstraZeneca.

Höfundarréttur.Allir nafngreindir höfundar uppfylla skilyrði International Committee of Medical Journal Editors (ICMJE) um höfundarrétt fyrir þessa grein, bera ábyrgð á heilleika verksins í heild sinni og hafa gefið samþykki sitt fyrir útgáfu þessarar útgáfu.

Höfundarframlög.Allir höfundar skrifuðu fyrstu drög að handritinu og tóku þátt í síðari drögum, samþykktu framlagningu handritsins og bera fulla ábyrgð á öllum þáttum verksins.

HEIMILDIR

1. St Peter WL, Guo H, Kabadi S, o.fl. Algengi, meðferðarmynstur og nýting heilsugæsluauðlinda í Medicare og viðskiptatryggðum óskilunarháðum langvinnum nýrnasjúkdómssjúklingum með og án blóðleysis í Bandaríkjunum. BMC Nephrol. 2018;19:67.

2. Mikhail A, Brown C, Williams JA, o.fl. Leiðbeiningar um klíníska starfshætti nýrnasambanda um blóðleysi vegna langvarandi nýrnasjúkdóms. BMC Nephrol. 2017; 18: 345.

3. Nýrnasjúkdómur sem bætir alþjóðlegan árangur. KDIGO klínísk leiðbeiningar um blóðleysi í langvinnum nýrnasjúkdómum. Nýra Int Suppl. 2012;2: 279–335.

4. Bonomini M, Del Vecchio L, Sirolli V, Locatelli F. Nýjar meðferðaraðferðir við blóðleysi við langvinnan nýrnasjúkdóm. Am J Kidney Dis. 2016;67:133–42.

5. Babitt JL, Lin HY. Verkunarháttur blóðleysis í langvinnum lungnateppum. J Am Soc Nephrol. 2012;23:1631–4.

6. Hill NR, Fatoba ST, Oke JL, o.fl. Alþjóðlegt algengi langvinns nýrnasjúkdóms: kerfisbundin endurskoðun og meta-greining. PLoS EINN. 2016;11:e0158765.

7. Stauffer ME, Fan T. Algengi blóðleysis í langvinnum nýrnasjúkdómum í Bandaríkjunum. PLoS EINN. 2014;9:e84943.

8. Miðstöðvar fyrir eftirlit með sjúkdómum og forvarnir. Langvinn nýrnasjúkdómur í Bandaríkjunum, 2019. 2019.

9. London GM. Breytingar á vinstri slegli og nýrnasjúkdómur á lokastigi. Nephrol Dial Transpl. 2002;17(Fylgibréf 1):29–36.

10. Sarnak MJ, Levey AS, Schoolwerth AC, o.fl. Nýrnasjúkdómur sem áhættuþáttur fyrir þróun hjarta- og æðasjúkdóma: yfirlýsing frá American Heart Association Councils um nýrna í hjarta- og æðasjúkdómum, rannsóknum á háum blóðþrýstingi, klínískum hjartalækningum og faraldsfræði og forvarnir. Hringrás. 2003;108:2154–69.

11. Awan AA, Walther CP, Richardson PA, Shah M, Winkelmayer WC, Navaneethan SD. Algengi tengist og niðurstöðum algerrar og virks járnskortsblóðleysis í langvinnum nýrnasjúkdómum sem ekki er háð skilun. Nephrol Dial Transpl. 2019.

12. Toft G, Heide-Jorgensen U, van Halen H, et al. Blóðleysi og klínískar niðurstöður hjá sjúklingum með alvarlegan langvinnan nýrnasjúkdóm sem ekki er háð skilun eða skilun: Dönsk þýðisrannsókn. J Nephrol. 2020;33:147–56.

13. Iimori S, Naito S, Noda Y, o.fl. Meðhöndlun blóðleysis og dánaráhættu hjá nýkomnum sjúklingum með langvinnan nýrnasjúkdóm í Japan: CKDROUTE rannsóknin. Nýrnalækningar. 2015;20:601–8.

14. Abramson JL, Jurkovitz CT, Vaccarino V, Weintraub WS, McClellan W. Langvinn nýrnasjúkdómur, blóðleysi og heilablóðfall hjá miðaldra, samfélagsbundnum íbúa: ARIC rannsóknin. Nýra Int. 2003;64:610–5.

15. Vlagopoulos PT, Tighiouart H, Weiner DE, et al. Blóðleysi sem áhættuþáttur fyrir hjarta- og æðasjúkdóma og dánartíðni af öllum orsökum í sykursýki: áhrif langvinns nýrnasjúkdóms. J Am Soc Nephrol. 2005;16: 403–10.

16. Lee G, Choi S, Kim K, o.fl. Tenging blóðrauðaþéttni og breyting hans við hjarta- og æðasjúkdóma og dánartíðni af öllum orsökum. J Am Heart Assoc. 2018;7:e007723.

17. Kim-Mitsuyama S, Soejima H, Yasuda O, o.fl. Blóðleysi er sjálfstæður áhættuþáttur fyrir hjarta- og æðasjúkdóma og nýrnatilvik hjá háþrýstingssjúklingum á göngudeildum með vel stjórnaðan blóðþrýsting: undirhópagreining á ATTEMPT CVD slembiraðaða rannsókninni. Háþrýstingur Res. 2019;42:883–91.

18. Zoppini G, Targher G, Chonchol M, et al. Blóðleysi, óháð langvinnum nýrnasjúkdómum, spáir fyrir um allar orsakir og hjarta- og æðadauða hjá sykursjúkum af tegund 2. Æðakölkun. 2010;210:575–80.

19. Fishbane S, Spinowitz B. Uppfærsla á blóðleysi í ESRD og fyrri stigum CKD: grunnnámskrá 2018. Am J Kidney Dis. 2018;71:423–35.

20. Singh AK, Szczech L, Tang KL, o.fl. Leiðrétting á blóðleysi með epóetíni alfa við langvinnan nýrnasjúkdóm. N Engl J Med. 2006;355:2085–98.