Að auka ónæmi gegn COVID-19 bóluefnum

Hinn stórkostlegi hraði vísindaþróunar, klínískra prófana, framleiðslu og dreifingar fyrstu kynslóðar COVID-19 bóluefna hefur verið fordæmalaus. Strax á fyrsta ársfjórðungi 2021 náðu lönd eins og Ísrael mikla bóluefnisþekju. Hins vegar eru vaxandi vísbendingar um að ónæmi á íbúastigi í svo snemma bólusettum þjóðum gæti farið minnkandi og byltingarsýkingar eru að aukast1. Með spurningum um endingu bóluefnisverndar er þörf og eðli reglubundinna örvunarbólusetninga efni í umræðu um allan heim. Í þessari útgáfu af Nature Medicine fjalla greinar eftir Choi o.fl.2 og Shroff o.fl.3 um tvö meginatriði varðandi notkun mRNA örvunarbóluefna; í fyrsta lagi nauðsyn þess að viðhalda vörn gegn nýjum afbrigðum af áhyggjum með möguleika á undanskot frá ónæmi; og í öðru lagi nauðsyn þess að auka virkni bóluefnis í viðkvæmum hópum eins og þeim sem eru með frumónæmisgalla, þá sem eru á ónæmisbælandi meðferðum og öldruðum.

mRNA örvunarbóluefni er ný tegund bóluefnistækni sem notar meginregluna um kjarnsýrubóluefni til að fella kóðaðar upplýsingar tiltekinna mótefnavaka inn í mRNA. Með því að sprauta mRNA getur mannslíkaminn framleitt mótefnavaka og örvað ónæmiskerfið til að framleiða ákveðin ónæmissvörun, til að ná þeim tilgangi að koma í veg fyrir eða meðhöndla ákveðna sjúkdóma.

Í samanburði við hefðbundin bóluefni hafa mRNA örvunarbóluefni eftirfarandi kosti:

1. Auka ónæmissvörun: mRNA örvunarbóluefni getur aukið magn mótefnavaka tjáningar, virkjað sterkt ónæmissvörun og bætt ónæmi manna gegn sjúkdómum.

2. Mikið öryggi: mRNA örvunarbóluefni inniheldur ekki lifandi veiru, veldur ekki sjúkdómum og hefur ekki áhrif á gena manna, svo það er tiltölulega öruggt.

3. Stutt framleiðslulota: Framleiðsluferlið mRNA örvunarbóluefna er tiltölulega einfalt og hægt að efnafræðilega tilbúið og ræktað með styttri hringrás en hefðbundin bóluefni.

4. Víðtæk aðlögunarhæfni: mRNA örvunarbóluefni er hægt að nota til að koma í veg fyrir og meðhöndla ýmsa sjúkdóma, þar á meðal krabbamein og smitsjúkdóma. Þess vegna má sjá mikilvægi ónæmis. Cistanche hefur umtalsverð áhrif á að bæta ónæmi og fjölsykrurnar í kjötþykkni geta stjórnað ónæmissvörun ónæmiskerfis manna, bætt streitugetu ónæmisfrumna og aukið bakteríudrepandi áhrif ónæmisfrumna.

Smelltu á heilsuávinning af cistanche

Choi o.fl.2 fylgdust með ónæmissvörun fólks sem var upphaflega bólusett með tveimur skömmtum af mRNA-1273 (Moderna) og sem sex mánuðum síðar fékk þriðja (örvunar) skammtinn af sama bóluefninu, bóluefni sem var endurbætt til að passa við toppröð Beta afbrigðisins (B.1.351), eða fjölgilt bóluefni sem inniheldur báðar toppröðina. Örvunarefnin voru talin örugg og endurheimtu á áhrifaríkan hátt hlutleysingarvirkni í sermi sem hafði minnkað eftir fyrstu tveggja skammta bólusetninguna. Rannsóknin sýndi fram á getu þriðja skammts til að víkka ónæmi sem byggir á mótefnum og efla vörn gegn afbrigðum sem valda áhyggjum í blóðrásinni.

Hins vegar er athyglisvert að hlutleysandi svörun gegn Beta afbrigðinu, sem vitað er að sleppa verulega við mótefnasvörun4 af völdum bóluefnis4, voru aðeins hlutfallslega betri hjá þeim sem fengu Beta-sértæka örvunarbólusetningu. Þrátt fyrir að þessi áfanga 2 bráðabirgðagreining hafi ekki verið nógu stór til að greina á milli bóluefnasamsetninga, sást mesta hlutleysingarbreiddin í fjölgilda örvunarhópnum.

Saman benda þessar niðurstöður til þess að nægjanleg varðveitt hlutleysandi markmið séu til yfir topppróteinið þannig að fyrstu kynslóðar bóluefni viðhaldi viðurkenningu á núverandi afbrigðum sem valda áhyggjum. Engu að síður er líklegt að þetta breytist í framtíðinni þar sem vírusinn heldur áfram að þróast undir sífellt auknum mæli bóluefnismiðluðum sértækum ónæmisþrýstingi.

Mikilvægt er að hámarka COVID-19 bóluefnisvernd í viðkvæmum undirhópum. Hjá sjúklingum með föst æxli sem eru á virkri frumueyðandi meðferð komust Shroff et al.3 að því að þó að kanónísk tveggja skammta ónæmisaðgerð með BNT162b2 (Pfizer/BioNTech) væri almennt ónæmisvaldandi, þá var T-frumuviðbrögð og sermistítrar toppbindandi eða -hlutleysandi mótefna. fækkaði samanborið við heilbrigða viðmiðunarhópa.

Minnkuð svörun sjúklinga með krabbamein við bólusetningu var hugsanlega tengd tímanum frá síðustu frumueyðandi meðferð. Það er uppörvandi að þrátt fyrir að gjöf þriðja bóluefnisskammtsins hafi mistekist að auka ónæmi T-frumna, bætti hún hlutleysandi mótefnasvörun hjá flestum sjúklingum (16 af 20) að magni sem er almennt umfram það sem talið er að verndar gegn COVID-19 (sbr. 5). Langtíma eftirfylgni með þessum og svipuðum klínískum hópum mun veita lykilupplýsingar um langlífi ónæmisverndar hjá viðkvæmum einstaklingum.

Þessar rannsóknir benda til þess að á heilsugæslustöðinni gætu bólusetningar með þriðja skammti virkað eins og búist er við til að auka ónæmi, og vaxandi vísbendingar eru um að þessar klínískar prófanir endurspeglast í raunverulegum aðstæðum. Í júlí 2021 varð Ísrael fyrsta landið í heiminum til að dreifa þriðja skammtinum af BNT162b2 í almenna íbúa 60 ára og eldri. Hjá fólki sem var bólusett að minnsta kosti fimm mánuðum áður leiddi þriðji skammtur til hækkunar á hlutleysingartítum í sermi (5–7-falt)6, sem jafnaðist á við minnkun (11.3-föld) í gegnumbroti sýkingar7.

Á heimsvísu er hins vegar lítil samstaða um viðeigandi útfærslu bóluefnahvata. Singapúr hefur tilkynnt áform um að bjóða einstaklingum eldri en 60 ára þriðja skammtinn og bandaríska matvæla- og lyfjaeftirlitið (FDA) leyfði nýlega örvunarskammta af BNT162b2 fyrir sama hóp í Bandaríkjunum. Í öðrum löndum eins og Bretlandi voru örvunarlyf upphaflega takmörkuð við ónæmisbælda einstaklinga áður en þeir voru stækkaðir til breiðari íbúa yfir 50 ára, sem endurspeglar nokkra óvissu um hvernig best væri að miða við viðbótarbóluefnisskammta.

Vísindin um örvunarbólusetningar eru að þróast hratt en samt eru mikilvægar spurningar eftir (mynd 1). Í fyrsta lagi skortir aðferðir til að bera kennsl á einstaklinga sem eru í mestri hættu á að bóluefnisbrestur verði ábótavant, sem og gögn til að styðja ákjósanlegasta tímasetningu fyrir endurgjöf bóluefnis. Þó að verkun bóluefnis gegn sýkingum með einkennum hafi verið tengd hlutleysandi mótefnatítrum í blóði5, er vörn gegn alvarlegum sjúkdómum næstum örugglega flóknari, þar sem CD8 plús T-frumu frumudrepandi áhrif8 og mótefna Fc háð virkni stuðla líklega að stjórn veiruafritunar9. Því gæti verið þörf á fleiri lífmerkjum fyrir langtíma bóluefnisvörn til að upplýsa þróun nýrra greiningarprófa eða inntökuviðmiða til að styðja við ráðleggingar um örvun.

Í öðru lagi er líklegt að ending bóluefnisvörnarinnar verði fyrir áhrifum af bóluefnisvettvangi, skammti og skammtabili sem notað er í tilteknu þýði. Að hve miklu leyti ónæmi framkallað af hinum ýmsu mRNA, veirum eða próteinum bóluefnispöllum er mismunandi hvað varðar langtímavernd og sjúkdómsárangur eftir byltingarkennd sýkingu er eins og er óþekkt. Það er líka óljóst hvort eitt þriðja örvunarskot muni lengja verndargluggann verulega, eða hvort hálf-venjulegir örvunarhvetjandi verði að lokum nauðsyn til að viðhalda ónæmi á íbúastigi. Frekari ávinningur í verndandi endingu gæti verið mögulegur með því að sameina bóluefniskerfi (svokallaðar „mix-and-match“ meðferðir); rannsóknir benda til þess að þessi nálgun geti aukið umfang ónæmis bóluefnisins verulega10, með hugsanlegum ávinningi fyrir langtímavernd.

Að lokum er ómögulegt að tala um bólusetningarhvata án þess að snerta hinar innbyggðu siðferðilegu áhyggjur. Nokkuð kaldhæðnislegt hefur orðið „uppörvun“ tvíþætta merkingu: (1) að hjálpa eða hvetja (eitthvað) til að auka eða bæta, eða (2) að stela (slangur). Í hnattrænu umhverfi sem sýnir mikinn ójöfnuð í framboði á bóluefni, eru skiljanlegar áhyggjur af því að valin lönd gefi þriðja skammtinn. Aftur á móti er meirihluti lág- og millitekjulanda (LMIC) enn verulega vanbólusett. Með hliðsjón af landlægni SARS-CoV-2, minnkandi bóluefnisvörn og áframhaldandi veiruþróun sem knýr tilkomu nýrra afbrigða, verða áhrifarík COVID-19 bóluefni mikilvæg úrræði í framtíðinni. Brýn viðleitni er réttlætanleg til að auka hratt alþjóðlegan aðgang að bóluefnum, hugsanlega með einkaleyfi og framleiðslustuðningi fyrir LMIC.

Heimildir

1. Keehner, J. o.fl. Nýtt Engl. J. Med. 385, 1330–1332 (2021).

2. Choi, A. o.fl. Nat. Med. https://doi.org/10.1038/s41591-021- 01527-y (2021).

3. Shrof, RT o.fl. Nat. Med. https://doi.org/10.1038/s41591-021- 01542-z (2021).

4. Planas, D. o.fl. Nat. Med. 27, 917–924 (2021).

5. Khoury, DS o.fl. Nat. Med. 27, 1205–1211 (2021).

6. Falsey, AR o.fl. Nýtt Engl. J. Med. https://doi.org/10.1056/ NEJMc2113468 (2021).

7. Bar-On, YM o.fl. Nýtt Engl. J. Med. https://doi.org/10.1056/ NEJMoa2114255 (2021).

8. Sette, A. & Crotty, S. Cell 184, 861–880 (2021). 9. Adeniji, OS o.fl. mBio 12, e00281–21 (2021). 10. Barros-Martins, J. o.fl. Nat. Med. 27, 1525–1529 (2021).

Viðurkenningar

JAJ og AKW eru studd af styrkjum National Health and Medical Research Council.

Framlög höfunda

JAJ og AKW skrifuðu og samþykktu handritið.

Samkeppnishagsmunir

Höfundar lýsa yfir engum samkeppnishagsmunum.

For more information:1950477648nn@gamil.com