Sjálfsátsskortur í taugaþroskasjúkdómum 2. hluti

Flóknar þroskaraskanir

WIPI2, samsvörun spendýra gersins Atg18, er lykilstjórnandi sjálfsáts. WIPI2 hefur samskipti við ATG16L1 og ræður ATG12-ATG5-ATG16L1 flókið til átfórunnar og ýtir því undir LC3 fitumyndun og síðari sjálfsátafósómamyndun [25].

Mannaminni er dásamlegur búnaður sem gerir okkur kleift að varðveita minningar um fyrri reynslu og kalla fram gagnlegar upplýsingar frá þeim hvenær sem er. Hins vegar getur verið að sumt fólk hafi lélegt minni, sem getur haft áhrif á líf þeirra og starf. Nútíma vísindi hafa staðfest að lykileftirlitsaðilar geta hjálpað fólki að auka minni og vernda heilaheilbrigði.

Lykileftirlitsaðilar vísa til þeirra þátta sem geta haft áhrif á efnaskiptahraða manna og líf og heilsu. Þessir helstu eftirlitsaðilar fela í sér hollt mataræði, rétta hreyfingu, góðan svefn og andlega heilsu. Þessir þættir vinna saman að því að hjálpa fólki að auka minni sitt og viðhalda heilaheilbrigði.

Lítum fyrst á mataræði. Mataræði er mjög mikilvægt fyrir heilsu heilans vegna þess að það veitir næringarefni sem heilinn okkar þarfnast. Ýmis vítamín og steinefni eins og B6-vítamín, fólínsýra og E-vítamín gegna öll jákvæðu hlutverki við að bæta heilastarfsemi og minni. Að auki getur mataræði sem er ríkt af próteini og fitu einnig hjálpað okkur að vernda og auka minnið.

Hreyfing er einnig mikilvægur þáttur í því að halda heilanum heilbrigðum og bæta minnið. Hreyfing hjálpar til við að auka hjartastarfsemi og blóðrásina og stuðlar að súrefnisgjöf til heilans. Á sama tíma getur hreyfing einnig örvað heilann til að losa dópamín, endorfín og önnur hormón, sem geta hjálpað til við að bæta skap, hugsunargetu og minni.

Góður svefn er líka einn mikilvægasti þátturinn í að viðhalda heilsu heilans. Þegar við sofum fjarlægir heilinn eiturefni sem safnast í hann, samhæfir samskipti taugafrumna og hjálpar okkur að vernda og auka minnið. Þess vegna er nauðsynlegt að tryggja nægan svefn og sofa að minnsta kosti 7-8 klukkustundir á dag til að tryggja að heilinn hafi nægan tíma til að hvíla sig og gera við.

Að lokum er geðheilsa líka mjög mikilvæg. Ýmsir sálfræðilegir þættir eins og streita, kvíði, streita og þunglyndi geta haft áhrif á heilastarfsemi og minni. Þess vegna þurfum við að útrýma þessum neikvæðu tilfinningum eins og hægt er, hafa meiri samskipti við vini og fjölskyldu, taka virkan þátt í ýmsum athöfnum og viðhalda heilbrigðu hugarfari.

Í stuttu máli eru helstu eftirlitsaðilar mikilvægir þættir sem hjálpa okkur að vera heilbrigð og auka minni okkar. Mataræði, hreyfing, góður svefn og andleg heilsa vinna saman að því að halda heilanum í heilbrigðu ástandi endalaust. Svo, við skulum byrja að borga eftirtekt til heilsu okkar héðan í frá! Það má sjá að við þurfum að bæta minni og Cistanche deserticola getur bætt minnið verulega, því Cistanche deserticola hefur andoxunar-, bólgueyðandi og öldrunaráhrif, sem geta hjálpað til við að draga úr oxun og bólguviðbrögðum í heilanum og vernda þar með heilsu taugakerfisins. Að auki getur Cistanche deserticola einnig stuðlað að vexti og viðgerð taugafrumna og þannig aukið tengsl og virkni tauganeta. Þessi áhrif geta hjálpað til við að bæta minni, námsgetu og hugsunarhraða og geta einnig komið í veg fyrir þróun vitsmunalegrar truflunar og taugahrörnunarsjúkdóma.

Smelltu á Vita til að bæta skammtímaminni

Með því að framkvæma heila exóm raðgreiningu á viðkomandi einstaklingum með flóknar þroskaraskanir, þar með talið þroskaskerðingu, tal- og tungumálaskerðingu, auk annarra tauga- og geðsjúkdóma, greindi nýleg rannsókn nýja ósamheita arfhreina stökkbreytingu (V249M) í WIPI2 geninu [26].

Sama rannsókn greindi frá því að V231M stökkbreyting á WIPI2b (samsvarar V249M í WIPI2a) dró verulega úr víxlverkun þess við ATG16L1 og ATG5-12flókið [26]. Í samanburði við viðmiðunarhópinn sýndu vefjafrumur sem fengnar voru úr sjúklingum sem bera V249M stökkbreytinguna minnkaða LC3 blóðfitu, sem tengist minnkuðu WIPI2 puncta, og í kjölfarið minnkað magn sjálfsátsflæðis [26].

Niðurstöðurnar gefa til kynna að skerðing á myndun sjálfsátsáts geti valdið taugaþroskaröskunum. Í samræmi við þessa hugmynd, með því að framkvæma heila exóm raðgreiningu á fjölskyldu þar sem eitt af fjórum börnum sýnir alvarlega rýrnun í heilaberki, vitsmunaskerðingu, hreyfihömlun og önnur taugafræðileg einkenni, Keays o.fl. greindi eina arfhreina stökkbreytingu (L1224R) í VPS15 í sýktu tilviki [27].

VPS15 er lykilþáttur í VPS15-VPS34-Beclin1complex sem gegnir mikilvægu hlutverki í sjálfsátsmyndun. Tilraunirnar sem Keays o.fl. framkvæmdu sýna fram á að samanborið við viðmiðunarhópa sýna húðtrefjaefni úr sýktum einstaklingum minnkað próteinmagn VPS15, VPS34 og Beclin1, minnkað LysoTracker litun og aukið próteinmagn p62, sem er sjálfsát viðtaka [27].

Frekari rannsókn bendir til þess að utanlegstjáning villigerðar VPS15 í L1224R sjúklingafrumum eykur próteinmagn VPS15, kemur á stöðugleika í VPS34 og Beclin1 og lækkar p62 p62 [27].

Þessar niðurstöður benda til þess að L1224R stökkbreytingin í VPS15 tengist taugaþroskaröskunum hjá mönnum með því að skerða virkni VPS15-VPS34-Beclin1 flókins í sjálfsáhrifum.ATG7 er nauðsynlegt áhrifaensím fyrir canonical autophagy.

Nú síðast, með því að framkvæma erfðafræðilega og klíníska greiningu, Taylor o.fl. greind víkjandi stökkbreytingar og stökkbreytingar með tap á virkni í báðum ATG7 samsætum í 12 einstaklingum úr fimm óskyldum fjölskyldum, sem sýna flóknar taugaþroskaraskanir, þar á meðal hreyfihömlun og seinkun á þroska [15].

Tilraunir gerðar á trefjafrumum og beinagrindarvöðvum frá sjúklingum benda til þess að tjáning ATG7 sé minnkuð eða fjarverandi í frumum frá sjúklingum, sem leiðir til skertrar LC3 fitumyndunar og sjálfsátsflæðis [15].

Tilraunir með virkni viðbótar í músum og ger staðfestu virkni annmarka sem orsakast af missense afbrigðum í ATG7 [15]. Samanlagt leiðir rannsóknin í ljós mikilvæga hlutverk basal autophagy í taugaþroska og heilleika mannsins.

Vanstjórnun á sjálfsát í taugaþroskasjúkdómum

Vaxandi vísbendingar benda til vanstjórnunar á mTORin ASD [28-30]. mTOR er miðlægur eftirlitsaðili margvíslegra frumuferla þar á meðal sjálfsát. mTOR er neikvætt stjórnað af tuberous sclerosis complex 1/2(TSC1/2) [16, 31, 32].

Fyrri rannsóknir greindu frá því að TSC2± mýsnar sýna mótandi ofvirkni mTOR, blokkun á sjálfsát og þar af leiðandi hryggslímgalla [33]. Þar að auki leiðréttir mTOR hemill rapamycincan klippingargalla á hrygg og ASD-viðkomandi hegðun í TSC2± músum, en ekki í TSC2±:ATG7 cKOMýs [33].

Nýjasta rannsókn hefur greint frá svipuðum niðurstöðum í parvalbumin (PV) frumu-takmörkuðum TSC1 skilyrtum haploinsufficient og knockout músum, sem sýna tímabundna sjálfsátröskun, tap á perisomaticinervation og félagslegri hegðunarbrest [34].

Þar að auki bjargar meðferð með rapamýsíni á viðkvæmu tímabili PV frumutengingu og félagslegri hegðun í TSC1 skilyrtum haploinsfullum músum [34]. Burtséð frá TSC1/2 líkönum af ASD, hafa nýlegar rannsóknir greint frá skertri tjáningu á sjálfsátatengdu próteini Beclin1 í dýralíkönum af ASD þar á meðal Cc2d1a± og ADNP± músum [35, 36].

Þessar rannsóknir benda til þess að stjórnun sjálfsáts geti stuðlað að taugasjúkdómum og afbrigðilegri félagslegri hegðun í ASD. Brothætt X heilkenni (FXS), leiðandi erfðafræðileg orsök einhverfu, er arfgeng greindarskerðing, þ. og önnur taugafræðileg fötlun [37-39].

Brothætt X þroskahömlun (Fmr1) er orsakagenið fyrir FXS [40]. Brothætt Xmental retardation protein (FMRP), sem er kóðað af Fmr1 geninu, er RNA-bindandi prótein sem stjórnar vel virkni margra taugafrumna mRNA mikilvægra taugaþroska og synaptic mýkt [41, 42]. Fmr1-KO mýs eru a vel einkennandi líkan af FXS[40].

Fyrri rannsóknir hafa greint frá vanstjórnun mTOR merkja í FXS músum og mönnum með FXS [43, 44]. Nýleg rannsókn sýnir að lífefnafræðileg merki sjálfsáts eins og LC3IIpuncta, virka form p-ULK1 og p-Beclin1, og þar af leiðandi sjálfsátsflæði minnka verulega, á meðan p62 safnast fyrir, í hippocampal taugafrumum Fmr1-KO músa, kannski vegna afnámsmTOR merkja [45].

Vélrænar rannsóknir benda til þess að mTORC1 virkni sé aukin og Raptor, sem er skilgreindur hluti af mTORC1, færist yfir í ljósósómið [45]. Og sérstakur niðurfelling á Raptorin í hippocampal taugafrumunum virkjar sjálfsát og bjargar skertri synaptic plasticity og cognitionin Fmr1-KO músum [45].

Niðurstöðurnar benda til þess að TOR-háð sjálfsát sé skert í FXS og virkjun sjálfsáts með mTOR hömlun kemur í veg fyrir taugafrumuskort í FXS.

Nýlegar rannsóknir hafa greint frá vanstjórnun á mTOR-háðri sjálfsáhrifum í öðrum taugaþroskaröskunum þar á meðal Schaaf-Yang heilkenni (SHFYNG) og Koolen-de Vries heilkenni (KdVS) [46, 47].

SHFYNG er taugaþroskaröskun af völdum MAGEL2 stökkbreytinga og sjúklingar með SHFYNG sýna fæðuerfiðleika, vitsmunalega skerðingu á vitrænni skerðingu og aukið algengi ASD [48-50]. Schaaf o.fl. greint frá því að TOR virkni þeirra sé aukin, samfara minni sjálfsáhrifaflæði í MAGEL2 núll músum og vefjakímfrumum fengnum frá SHFYNG sjúklingum [46].

The induced plurripotent stam cell (iPSC)-afleiddar taugafrumur fráSHFYNG sjúklingum sýna skerta dendrite myndun sem hægt er að bjarga með meðferð með rapamycin [46]. KdVS er taugaþroskaröskun sem orsakast af stökkbreytingum með tapi á virkni í KANSL1 geninu og sjúklingar með KdVS sýna flogaveiki, meðfædda vansköpun og þroskaseinkun [51–53].

Nú síðast, Kasri o.fl. hafa greint frá því að iPSC-afleiddar taugafrumur frá KdVS-sjúklingum sýna uppsöfnuð sjálfsfagósóm við örvandi taugamót, sem leiðir til minni taugamótunarþéttleika og skertrar taugakerfisvirkni [47].

Á vélrænan hátt komust þeir að því að í þessum iPSC-afleiddu taugafrumum er mTOR-virkni aukin og lýsósómvirkni minnkað, þannig að komið er í veg fyrir úthreinsun sjálfsátfrumna [47]. Samanlagt benda þessar niðurstöður til þess að mTOR-háð sjálfsáhrif truflast í þessum taugaþroskaröskunum.

Autophagy stjórnar taugamyndun

Sönnunargögnin um að stökkbreytingar í ómissandi virkni í genum fyrir sjálfsáfall valda taugaþroskasjúkdómum sýna mikilvæga hlutverk sjálfsáts í taugaþroska. Hver er aðferðin sem liggur að baki virkni sjálfsáts við að stjórna taugaþroska? Sjálfsát er virkur í þróun miðtaugakerfis [54].

Með því að melta eitruð prótein eða sameindir og skemmd frumulíffæri stjórnar sjálfsát á gagnrýninn hátt mýkt taugafrumna meðan á þroska taugafruma stendur. Í ljósi vaxandi áhuga á hlutverki sjálfsáfalls taugaútbreiðslu og viðhaldi taugastofnfrumna (NSC), skoðum við hér sönnunargögnin sem tengja sjálfsáfall við taugamyndun.

Með því að nota útsláttaraðferðir hafa fyrri rannsóknir rannsakað hlutverk sjálfsáts í taugamyndun fósturvísa [55]. Jiao o.fl. hafa sýnt afgerandi hlutverk sjálfsáfalls í taugamyndun í heilaberki við snemma heilaþroska [56].

Þeir komust að því að ATG5 tjáningin jókst við þróun heilaberkis og aðgreiningar [56]. Bæling á ATG5 með því að nota rafporun á stuttum hárnála shRNA veldur minni aðgreiningu taugaforfrumna (NPCs) og þar af leiðandi skert formgerð taugafrumna í heilaberki [56].

Vélrænar rannsóknir benda til þess að ATG5-miðluð sjálfsáhrif stjórnar -Catenin boðleiðinni, sem er mikilvæg fyrir útbreiðslu og aðgreiningu NPCs í taugaþroska.

Þeir sýndu að sjálfsát vinnur með -Catenin til að móta útbreiðslu og aðgreiningu NPCs í heilaberki í taugamyndun fósturvísa meðan á heilaþroska stendur [56]. Ennfremur greindi önnur rannsókn frá því að eyðing á ATG5 bælir aðgreiningu stjarnfruma in vitro og í músaberki sem er að þróast, en oftjáning á ATG5 eykur aðgreining stjarnfruma [57].

Viðbótar vísbendingar bentu til þess að með því að stuðla að niðurbroti SOCS2, virkjar ATG5-miðluð sjálfsáhrif JAK2-STAT3 merkin, sem stjórnar aðgreiningu stjarfrumna, á meðan hægt er að bjarga skertri aðgreiningu stjarfrumna af völdum ATG5 skorts með SOCS2 niðurfellingu [ 57]. Þessar rannsóknir benda til þess að ATG5-miðluð sjálfsát stjórni bæði taugamyndun og blóðmyndun meðan á heilaþroska stendur.

For more information:1950477648nn@gmail.com