Argon: Göfug, en ekki óvirk, meðferð við heilaáföllum?

Áverka heilaskaðar (TBI) er áunnin taugasjúkdómur sem stafar af utanaðkomandi vélrænum krafti og er leiðandi orsök sjúkdóma og dánartíðni um allan heim.1 Alheimstíðni TBI er áætlað að vera 60 milljónir tilfella árlega.2 Þó að framfarir í klínískri meðferð TBI hefur bætt útkomu og dregið úr dánartíðni, núverandi meðferðir eru að miklu leyti stuðningsmeðferð með áherslu á að viðhalda því sem talið er vera viðeigandi lífeðlisfræðilegt magn, til dæmis, vefja súrefnismyndun og ICP.1,3

Smelltu til að velja tcm fyrir taugaverndaráhrif

Framfarir í skilningi á TBI meinalífeðlisfræði hafa leitt í ljós flókið net víxlverkandi frumuviðbragða og lífefnafræðilegra ferla sem liggja að baki mögulega fyrirbyggjandi aukaskaða sem verður eftir vélrænni móðgunina.4,5

Hins vegar vantar klínískt sannaðar meðferðir við TBI sem miða sérstaklega að taugafrumum og efri áverkaleiðum. Þrátt fyrir augljós sameindaflækjustig skaðlegra ferla sem liggja að baki aukaskaða gæti árangursrík meðferð falið í sér notkun einfaldrar einatóms lofttegundar. Argon tilheyrir röð eðallofttegunda sem hafa lága efnafræðilega hvarfgirni og mynda hóp 18 í lotukerfinu, en þær eru hvorki óvirkar né líffræðilega óvirkar.

Argon, ásamt stærra nágrannakryptóni sínu, hefur svæfingareiginleika við hækkaðan þrýsting, en xenon er svæfingarlyf við normóbarískar aðstæður.6 Argon hefur áður verið metið í forklínískum líkönum um heilablóðþurrð með bæði jákvæðum7,8 og neikvæðum9 niðurstöðum. Sýnt hefur verið fram á að bæði argon og xenon draga úr meiðsluþroska eftir TBI in vitro, 10e13, og xenon hefur sýnt sig að draga úr afleiddum meiðslum, bæta langtíma hreyfivirkni, koma í veg fyrir seint byrjandi vitsmunalega skerðingu og tap á taugafrumum og bæta langtímalifun eftir tilrauna TBI í músum.14,15

Enn sem komið er hafa engar skýrslur borist um virkni argon í dýralíkani af TBI. Rannsókn Moro og félaga16 í núverandi hefti British Journal of Anesthesia táknar verulega framfarir í þessu tilliti, með mati á argon sem hugsanlegri meðferð við TBI í músum. Moro og félagar 16 notuðu mjög endurtakanlegt stýrða barkaráhrifalíkan af bareflisskaða TBI til að kanna virkni argon í músum eftir alvarlega áverka.

Karlkyns mýs sem anduðu sjálfkrafa voru meðhöndlaðar með argon 70 prósent: súrefni 30 prósent í 24 klst. byrjaði 10 mínútum eftir heilaskaða. Höfundarnir notuðu tvo mælikvarða á skynhreyfivirkni: einfalt taugamat á ósamhverfu skerðingu (SNAP) og taugaskor.

Argon meðferð bætti bæði SNAP stig og taugaskor 24 klst. og 7 dögum eftir meiðsli, en ekki 2, 3 eða 6 vikum eftir meiðsli. Hreyfiskerðing minnkaði í argon meðferðarhópnum, metin með því að telja fjölda mistaka þegar mýs ganga eftir þröngum geisla 2 dögum eftir áverka, en skerðing var ekki metin á síðari tímapunktum.

Argon meðferð dró einnig úr minnisskerðingu 4 vikum eftir TBI, mæld með Barnes völundarhugmyndinni sem metur hippocampus háð staðbundið nám og minni með því að mæla tímann sem það tekur að finna falinn flóttabox eftir að hafa lært völundarhúsið í röð þjálfunarprófa. Þessar hegðunarniðurstöður eru klínískar mikilvægar þar sem skortur á hreyfivirkni og námi og minni eru tíðar klínískar afleiðingar TBI.

Hins vegar er enn óljóst hversu langvarandi meðferðaráhrifin eru. Annar þýðingarmikill þáttur rannsóknarinnar er notkun segulómun til að mæla æðabjúg og heilleika hvíta efnisins. Dreifingarvegin myndgreining 3 dögum eftir áverka leiddi í ljós marktæka minnkun á bjúg í hópnum sem fékk argon.

Hvítefnisskemmdir 5 vikum eftir TBI, metnir með dreifingartensormyndgreiningu, voru minnkaðar í ípsilateral fimbria sem tengir hippocampus við subcortical heilasvæði og í corpus callosum í hópnum sem fékk argon. Þrátt fyrir að rúmmál bjúgs sé ekki mældur klínískt reglulega, er dreifingartensor myndgreining notuð sem staðgöngumælikvarði fyrir hvíta efnisskaða í klínískum rannsóknum.17

Á frumustigi sýna Moro og félagar16 að argon meðferð dró úr fjölda bólgueyðandi örvera í ípsilateral cortex, hippocampus, corpus callosum og fimbria. Styrkleikar rannsóknarinnar eru notkun á vel einkenndu stjórnaða barkaráhrifamódeli, slembiröðun og blindun, tiltölulega stórar hópastærðir fyrir dýrarannsóknir (n¼20 í hverjum hópi fyrir hegðunarpróf allt að 1 viku eftir meiðsli), klínískt viðeigandi hegðunarniðurstöður, notkun á myndgreiningaraðferðum sem skipta máli í þýðingu og bæta við viðbótargögnum.

Engu að síður eru nokkrir fyrirvarar áður en hægt er að draga fastar ályktanir um virkni argon fyrir TBI. Frá sjónarhóli klínískrar þýðingar er kannski mesta takmörkunin stuttur tími sem er 10 mínútur á milli áverka og upphaf argonmeðferðar. Forklínískar bókmenntir um áunninn heilaskaða eru fullur af hugsanlegri meðferð sem hefur ekki tekist að skila sér í meðferð hjá mönnum.18

Það eru margar mögulegar skýringar á þessum bilun, en mikilvægur þáttur hefur verið að ekki hefur tekist að ákvarða hvort það sé klínískt mikilvægur tími fyrir meðferðir. Í sumum forklínískum rannsóknum hafa meðferðir verið gefnar fyrir eða meðan á áverkinu stendur og þannig hugsanlega mótað umfang fyrstu móðgunar í meðferðarhópnum.

Þetta er ekki tilfellið hér þar sem meðferð var veitt 10 mínútum eftir áfall. Þó að það séu sérstakar aðstæður þar sem meðferð gæti verið veitt innan nokkurra mínútna frá meiðslum af fyrstu viðbragðsaðilum, þá eru líklega takmarkaðir möguleikar á slíkum snemmtækum inngripum. Raunhæfari klínískt viðeigandi tímagluggi myndi ná í nokkrar klukkustundir (eða að minnsta kosti fyrstu klukkustundina) eftir áverka, en þá væri sjúklingur kominn á sjúkrahúsið. Í kraftmikilli og ört vaxandi meinalífeðlisfræði TBI er líklegt að meðferð sem miðar að því að draga úr eða koma í veg fyrir aukaskaða þurfi að hefjast innan nokkurra klukkustunda.

Eins og Moro og félagar16 viðurkenna, þarf frekari forklínískar rannsóknir með argon til að ákvarða tímagluggann þar sem verkun er viðhaldið. Annar þáttur er að höfundar notuðu tiltölulega háan styrk 70 prósent argon. Þó að þetta sé skynsamlegt fyrir snemma forklínískar rannsóknir á verkun, í klínískum TBI, gæti súrefnisstyrkur yfir 30 prósent verið nauðsynlegur. Það væri því mikilvægt að ákvarða hvort lægri styrkur argon (td 50 prósent) sé jafn áhrifarík, eins og höfundarnir hafa tekið fram. Rannsóknin ætti að fá hrós fyrir að skoða niðurstöður allt að 6 vikum eftir meiðsli.

Þetta er tiltölulega langur tími fyrir dýrarannsóknir og miðað við stuttan líftíma nagdýra jafngildir það nokkrum mánuðum eða nokkrum árum hjá mönnum. Miðað við skýr tengsl TBI við aukna hættu á ótímabærum dánartíðni og heilabilun hjá mönnum,19,20 annað svæði til frekari rannsókna væri að skoða jafnvel lengri tíma niðurstöður.

Rannsóknarstofa höfundar hefur verið ein af tiltölulega fáum, ásamt okkar eigin, til að rannsaka TBI í nagdýrum allt að 1 ári eða lengur eftir meiðsli,15,21,22 og rannsókn á langtímavirkni argon væri mjög gagnleg. Forvitnilegur þáttur rannsóknarinnar er að argon meðferð bætti hippocampus-háða minni virkni í Barnes maze prófinu, en enginn munur var á þéttleika taugafrumna í ipsilateral hippocampus í argon hópnum, þó minnkun hafi verið á bólgueyðandi microglia. Skortur á taugafrumum fylgni af starfrænni útkomu kann að virðast undarlegur og vitað er að örverur stýra taugamótatengingu, þó skal tekið fram að vefjameinafræðin var á öðrum tímapunkti (7 dagar) en Barnes völundarhúsprófið (4 vikur) ) og í öðrum dýrahópi.

Höfundarnir einbeittu sér að því að greina tvíhliða heilahvelið og svæði sem eru nálægt alvarlegu höggstaðnum; það væri fróðlegt að vita hvort taugatap sé, og hugsanlega varðveisla með argonmeðferð, í andstæða heilahvelinu. Þessar upplýsingar hafa klíníska þýðingu, í ljósi þess að hjá TBI sjúklingum er hið vel þekkta valdarán og að áverki sést oft fjarri þeim stað sem fyrsti skaðinn átti sér stað. Þrátt fyrir þessa fyrirvara er starf Moro og félaga16 mikilvægt fyrsta skref í mati á eðalgasinu argon sem hugsanlegri meðferð við TBI.

Það eru engar klínískar sannaðar, sérstaklega markvissar taugavarnarmeðferðir við TBI, og eðallofttegundir eins og argon og xenon eru aðlaðandi frambjóðendur. Athyglin hefur beinst að xenon, sem er þegar samþykkt til notkunar sem svæfingarlyf og hefur gengist undir árangursríka snemma klíníska rannsókn á blóðþurrðarheilaskaða.17 Xenon er áhrifaríkt til að koma í veg fyrir skammtíma- og mjög langtíma skort eftir tilrauna TBI í dýrum.14 ,15

Hins vegar, núverandi vinna á argon fyrir TBI, og aðrar rannsóknir á argon fyrir blóðþurrðarskaða í heila,7e9,11,23 benda til þess að þetta eðala gas gæti einnig haft fyrirheit sem meðferð við áunnum heilaskaða. Argon er ódýrara en xenon, og ef það er jafn áhrifaríkt og xenon, gæti það stuðlað að notkun þess í fjarveru lokaðra enduröndunarrása. Þar sem argon og xenon virðast virka með mismunandi aðferðum,13,23 er möguleiki á að samsetningar þessara tveggja eðallofttegunda gætu haft samverkandi áhrif.

Hins vegar ætti að gæta varúðar fyrir tilraunir á argon á mönnum, því margar meðferðir sem hafa gefið góða raun við heilaskaða hjá dýrum hafa ekki skilað sér í menn.18 Eitt af einkennum TBI sem gerir tilraunir á mönnum krefjandi er að TBI er mjög ólíkur ástand bæði hvað varðar alvarleika áverka og á aldri sjúklinga.

Til að koma í veg fyrir mistök fortíðarinnar ætti að setja saman stranga forklíníska gagnapakka, þar á meðal að ákvarða meðferðartímaglugga, einbeitingarsvörun, virkni í mismunandi alvarleika áverka (hjá bæði kvendýrum og karldýrum á mismunandi aldri), virkni í öðrum tegundum og a. skýr verkunarmáti.

Þessi áhugaverða fyrsta rannsókn Moro og félaga16 er mikilvægt fyrsta skref sem ætti að hvetja til frekari rannsókna á argon sem hugsanlegri nýrri meðferð við TBI.

Hver er aðferð Cistanche taugavarnaráhrifa?

Cistanche er hefðbundin kínversk lækningajurt sem hefur reynst hafa taugaverndandi áhrif. Verkunarmáti þess fyrir taugavörn er talinn fela í sér nokkrar mismunandi leiðir.

Ein leið felur í sér mótun oxunarálags í taugafrumum. Cistanche inniheldur efnasambönd sem kallast fenýletanóíð glýkósíð, sem hefur verið sýnt fram á að hreinsa sindurefna og draga úr oxunarálagi í frumum. Þetta fyrirkomulag getur hjálpað til við að vernda taugafrumur gegn skemmdum af völdum oxunarálags.

Önnur leið felur í sér stjórnun á bólgu í heila. Langvinn bólga hefur verið tengd nokkrum taugahrörnunarsjúkdómum og sýnt hefur verið fram á að Cistanche dregur úr tjáningu bólgueyðandi frumuefna í frumum. Þetta getur hjálpað til við að koma í veg fyrir eða draga úr bólgu í heila, sem getur hjálpað til við að vernda taugafrumur og koma í veg fyrir taugahrörnun.

Að lokum hefur verið sýnt fram á að Cistanche stuðlar að taugamyndun eða vexti nýrra taugafrumna í heilanum. Þessi áhrif geta hjálpað til við að bæta vitræna virkni og koma í veg fyrir eða hægja á framgangi taugahrörnunarsjúkdóma.

Heimildir

1. Maas AIR, Menon DK, Adelson PD, o.fl. Áverka heilaskaðar: samþættar aðferðir til að bæta forvarnir, klíníska umönnun og rannsóknir. Lancet Neurol 2017; 16: 987e1048 2. Feigin VL, Theadom A, Barker-Collo S, et al. Tíðni áverka heilaskaða á Nýja Sjálandi: íbúabyggð rannsókn. Lancet Neurol 2013; 12: 53e64

3. Carney N, Totten AM, O'Reilly C, o.fl. Leiðbeiningar um meðhöndlun á alvarlegum heilaskaða, fjórða útgáfa. Taugaskurðlækningar 2017; 80: 6e15

4. Ng SY, Lee AYW. Áverka heilaáverka: meinafræði og hugsanleg lækningaleg markmið. Front Cell Neurosci 2019; 13: 528

5. Loane DJ, Faden AI. Taugavernd fyrir áverka heilaskaða: þýðingaráskoranir og nýjar meðferðaraðferðir. Trends Pharmacol Sci 2010; 31: 596e604

6. Dickinson R, Franks NP. Yfirferð frá bekk til rúms: sameindalyfjafræði og klínísk notkun óvirkra lofttegunda í svæfingu og taugavörn. Crit Care 2010; 14:229

7. Ryang YM, Fahlenkamp AV, Rossaint R, o.fl. Taugaverndandi áhrif argon í in vivo líkani af tímabundinni miðheilaslagæðastíflu hjá rottum. Crit Care Med 2011; 39: 1448e53

8. Ma S, Chu D, Li L, o.fl. Argon innöndun í 24 klukkustundir eftir upphaf varanlegrar staðbundinnar blóðþurrðar í heila hjá rottum veitir taugavernd og bætir taugafræðilegar niðurstöður. Crit Care Med 2019; 47: e693e9

9. David HN, Haelewyn B, Degoulet M, Colomb Jr DG, Risso JJ, Abraini JH. Ex vivo og in vivo taugavörn framkölluð af argon þegar hún er gefin eftir örvandi eiturverkanir eða blóðþurrðarskömmtun. PLoS One 2012; 7, e30934

10. Coburn M, Maze M, Franks NP. Taugaverndandi áhrif xenons og helíums í in vitro líkani af áverka heilaskaða. Crit Care Med 2008; 36: 588e95

11. Loetscher PD, Rossaint J, Rossaint R, et al. Argon: taugavörn in vitro líkön af blóðþurrð í heila og heilaskaða. Crit Care 2009; 13: R206

12. Campos-Pires R, Koziakova M, Yonis A, o.fl. Xenon verndar gegn heilaskaða af völdum sprenginga í in vitro líkani. J Neurotrauma 2018; 35: 1037e44

13. Harris K, Armstrong SP, Campos-Pires R, Kiru L, Franks NP, Dickinson R. Taugavernd gegn áverka heilaskaða af völdum xenons, en ekki argon, er miðlað með hömlun á N-metýl-D-aspartat viðtaka glýsínstaðnum . Svæfingalækningar 2013; 119: 1137e48

14. Campos-Pires R, Armstrong SP, Sebastiani A, o.fl. Xenon bætir taugafræðilegar niðurstöður og dregur úr aukaskaða í kjölfar áverka í in vivo líkani af áverka heilaskaða. Crit Care Med 2015; 43: 149e58

15. Campos-Pires R, Hirnet T, Valeo F, o.fl. Xenon bætir vitræna virkni til lengri tíma litið, dregur úr tapi á taugafrumum og langvinnri taugabólgu og bætir lifun eftir heilaskaða í músum. Br J Anaesth 2019; 123: 60e73

16. Moro F, Fossi F, Magliocca A, o.fl. Virkni innöndunarargons sem gefið er bráðum eftir heilaskaða í músum. Br J Anaesth 2020. https://doi.org/10.1016/ j.bja.2020.08.027

17. Laitio R, Hynninen M, Arola O, o.fl. Áhrif innöndunar xenons á skemmdir á hvítum efnum í heila hjá eftirlifendum hjartastopps utan sjúkrahúss í dái: slembiraðað klínísk rannsókn. JAMA 2016; 315: 1120e8

18. Warner DS, James ML, Laskowitz DT, Wijdicks EF. Þýðingarrannsóknir á bráðum miðtaugakerfisskaða: lærdóma og framtíð. JAMA Neurol 2014; 71: 1311e8

19. McMillan TM, Teasdale GM, Weir CJ, Stewart E. Dauði eftir höfuðáverka: 13-ársniðurstaða rannsóknar tilfellasamanburðar. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2011; 82: 931e5

20. Smith DH, Johnson VE, Stewart W. Langvinnir taugasjúkdómar af stökum og endurteknum TBI: hvarfefni heilabilunar? Nat Rev Neurol 2013; 9: 211e21

21. Pischiutta F, Micotti E, Hay JR, o.fl. Einstakur alvarlegur heilaskaði veldur versnandi meinafræði með áframhaldandi gagnhliða skaða á hvítu efni einu ári eftir áverka. Exp Neurol 2018; 300: 167e78

22. Loane DJ, Kumar A, Stoica BA, Cabatbat R, Faden AI. Framsækin taugahrörnun eftir tilrauna heilaáverka: tengsl við langvarandi örveruvirkjun. J Neuropathol Exp Neurol 2014; 73: 14e29

23. Koziakova M, Harris K, Edge CJ, Franks NP, White IL, Dickinson R. Noble gas taugavernd: xenon og argon vernda gegn súrefnisskorti-blóðþurrðarmeiðslum í rottum hippocampus in vitro með mismunandi aðferðum. Br J Anaesth 2019; 123: 601e9

Christopher J. Edge1,2 og Robert Dickinson3,4,*

1 lífvísindadeild, Imperial College London, London, Bretlandi,

2 Svæfingadeild, Royal Berkshire Hospital NHS Foundation Trust, Reading, Bretlandi,

3 Svæfingar-, verkja- og gjörgæsludeild, skurð- og krabbameinsdeild, London, Bretlandi og

4 Royal British Legion Center for Blast Injury Studies, Department of Bioengineering, Imperial College London, London, Bretlandi