Aptamer-undirstaða aðferðir til að auka ónæmismeðferð í TNBC Part 2

Að auki þola aptamer nokkrar efnafræðilegar breytingar sem bæta markvirkni, lyfjahvörf og stöðugleika í líffræðilegu umhverfi, sem eru nauðsynlegar fyrir notkun þeirra in vivo [47]. Eins og farið var ítarlega yfir annars staðar [27,48], eru mest notuðu breytingarnar sem notaðar voru á aptamer, annað hvort við SELEX eða eftir SELEX, til að auka viðnám þeirra gegn núkleösum (Mynd 3): að skipta út 2 0 -OH hópum af ríbósi með flúor, metoxý, þíól eða amínóhópum; lokun eða hringmyndun á endum fákjarna; skipti á fosfódíester burðarás með fosfórþíóat burðarás; og innleiðing læstra kjarnsýra. Ennfremur er hægt að búa til L-aptamer, sem kallast spiegelmers, sem þekkjast ekki af núkleasum vegna þess að þeir eru handhverfur náttúrulegra kjarnsýra. Efnafræðilegum breytingum er einnig beitt til að vinna bug á hraðri nýrnasíun lítilla aptamera með því að samtengja þær of fyrirferðarmiklar sameindir, eins og pólýetýlen glýkól (PEG) eða kólesteról, og auka þannig hringrásartíma þeirra án þess að hafa áhrif á aðgengi að markinu. Einnig hafa verið þróaðar háþróaðar aðferðir til að tengja aptamer efnasambönd við afleidd lyf í samsettri meðferð, og athyglisvert hefur verið skoðað að nýstárlegar aðferðir hafa verið kannaðar til að kynna framandi efnahópa í aptamer sameindinni til að auka virkni þeirra og vinna bug á skorti á efnafræðilegri fjölbreytni í kjarnsýrum [49 ].

Núkleasar vísa til ensíma sem geta hraðað vatnsrofsviðbrögðum RNA eða DNA og hafa margvíslega líffræðilega virkni. Í ónæmiskerfinu eru nukleasar mikilvæg tæki til að þekkja og hreinsa veirusýkingar. Eftir að vírusinn hefur sýkt frumu mun hún losa RNA eða DNA inn í frumuna. Þessar kjarnsýrusameindir verða þekktar og vatnsrofnar af kjarna sýktu frumunnar og koma þannig í veg fyrir afritun veira og útbreiðslu sýkingar.

Að auki taka núkleasar einnig þátt í stjórnun á meðfæddum og aðlagandi ónæmissvörun. Núkleasar geta stjórnað tjáningu gena með því að stjórna niðurbroti og stöðugleika RNA eða DNA. Í ónæmisfrumum stjórna núkleasar ónæmissvörun eins og apoptosis, mótefnavakakynningu og T-frumuaðgreiningu.

Í heildina gegna núkleasar mikilvægu hlutverki í ónæmissvöruninni, þekkja veirusýkingu, móta tjáningu gena og móta ónæmissvörunina. Þannig eru til margar aðferðir til að hafa áhrif á ónæmi. Frá þessu sjónarhorni er nauðsynlegt að borga eftirtekt til að bæta friðhelgi. Cistanche eykur ónæmi. Cistanche er ríkt af ýmsum andoxunarefnum, svo sem C-vítamín, C-vítamín, karótenóíð o.fl. Þessi innihaldsefni geta fjarlægt sindurefna, dregið úr oxunarálagi og bætt friðhelgi. ónæmiskerfi viðnám.

Smelltu cistanche tubulosa kostir

Önnur aðferð til að bæta bindandi sækni, marksértækni og in vivo aðgengi aptamers er táknuð með myndun hægfara breyttra aptamera (SOMAmers). Þetta eru DNA aptamerar sem bera efnafræðilega breytt kirni sem eru virkjuð í 5-stöðu úridíns með hlutum sem geta ekki aðeins tekið þátt í samskiptum við markpróteinið heldur einnig myndað ný framhalds- og háskólamótíf sem auka til muna fjölda aðgengilegra marka. til aptamers [50].

Hingað til hefur einn mikið efnafræðilega breyttur aptamer (sem heitir Macugen), sem miðar að ísóformi 165 af æðaþelsvaxtarþætti, verið samþykktur til meðferðar á aldurstengdri macular hrörnun og ellefu aptamer eru í klínískum rannsóknum til meðferðar á mismunandi sjúkdómum í mönnum. [51,52]. Meðal þeirra hafa and-nucleolin AS1411 aptamer og and-stromal cell-afleiddur storkuþáttur 1 NOX-A12 aptamer þegar lokið II. stigs klínískum rannsóknum fyrir krabbameinsmeðferð. Þar að auki er and-prótein týrósín kínasa-7 Sgc8 DNA aptamerinn, merktur með 68 Ga, í fyrstu fasa I til að meta greiningargildi þess hjá ristli og endaþarmi (ClinicalTrials.gov auðkenni: NCT03385148).

3. Aptamer-undirstaða ónæmisaðferðir fyrir TNBC meðferð

Erfðafræðilegar og epigenetic stökkbreytingar í krabbameinsfrumum leiða til nærveru margra æxlistengdra mótefnavaka sem IS viðurkennir sem ekki sjálfan sig og eyðileggur því stökkbreyttar frumur. Hins vegar er vel þekkt að krabbameinsfrumur þróa ýmsar aðferðir til að flýja frá eyðileggingu ónæmis og breyta umhverfinu í kring í þágu þeirra sem leiðir til æxlisvöxt, innrásar og meinvarpa (53 55].

Markmið krabbameinsónæmismeðferðar er að auka eða endurheimta getu IS til að greina og eyðileggja krabbameinsfrumur með því að sigrast á aðferðum sem æxli forðast og bæla ónæmissvörun. Sláandi aptamer-undirstaða aðferðir hafa verið þróaðar á síðustu árum til að endurheimta Is í átt að æxlishemjandi ástandi í TNBC. Eins og fjallað er um hér að neðan sýnir vaxandi vísbendingar getu aptamers til að auka frumudrepandi virkni ónæmisfrumna, loka ónæmiseftirlitsstöðvum eða safna ónæmisfrumum til krabbameinsfrumna (Mynd 4).

3.1. Æxlisíferð eitilfrumur

Helstu tegundir ónæmisfrumna í TNBC örumhverfinu eru TIL og nærvera þeirra er marktækt tengd betri lifun hjá sjúklingum með ómeðhöndluð æxli á frumstigi [56]. TIL eru allar CD3 plús T frumur, sem geta stuðlað að æxliseyðingu (CD8 plús frumudrepandi T frumur) og æxlissvörun (CD4 plús T-hjálp 1) eða takmarkað ónæmissvörun gegn æxli (CD4 plús T-hjálpari 2, þar á meðal Forkhead box P3 ( FOXP3), CD4 plús stjórnandi T frumur).

Nýlega, Zhao o.fl. lagði til upprunalega stefnu sem nýtir miðunargetu aptameranna til að smíða „ofurfrumueitrandi T eitilfrumu“ til að auka æxlissvörun í krabbameinsónæmismeðferð [59]. Þeir mynduðu sýrubrjótanlegar málm-lífrænar byggðar og lýsósómmiðaðar nanóagnir sem voru hlaðnar perforíni og gransími B, tveimur æxliseiturefnum sem innihéldu lýsósóm CD8 plús T frumna, og virkuðu með aptamer sem miðar að CD63 viðtakanum á lýsósóm. Ca2 plús var sett á nano pallinn til að bæta líffræðilegan samrýmanleika og stöðugleika og auka eiturefnavirkni. Höfundunum tókst að nota slíkan aptamer-stýrðan vettvang (sem heitir LYS-NPs) til að auðga frumudrepandi innihald lýsósóma af CD8 plús T-frumum.

Þegar þær voru prófaðar í TNBC 4T1 músarlíkani, forvirkjuðust T-frumur með unnum 4T1-sértækum mótefnavaka og sameinuðust aftur af LYS-NPs og slepptu lysosomal innihaldinu í ónæmisfræðilegar taugamót, sem kveiktu á sterkri æxlisviðbrögðum (Mynd 4). Fyrirhuguð aptamer-undirstaða ónæmismeðferð hefur mikla möguleika til að sigrast á verulegum áskorunum í T-frumu ónæmismeðferð fyrir föst æxli, aðallega táknuð með sterkum ónæmisbælandi merkjum, sem framkalla litla virkjun T-frumna og minnkað myndun og losun frumudrepandi próteina [60].

3.2. Frumur sem tjá ónæmiseftirlit

Hópur Alatrash greindi frá því að tjáning PD-L1 gensins hjá TNBC sjúklingum væri marktækt meiri en hjá non-TNBC (19]. PD-L1, einn helsti æxlisfrumutengd ónæmisstöð, er tjáð í ýmsum ónæmisfrumum , eins og átfrumur, sumar virkjaðar T frumur, B frumur, og í mörgum föstum æxlisfrumum, þar á meðal BC frumum. Viðtaki þess, yfirhimnuprótein PD-1, er tjáð á himnuyfirborði TIL, NK frumna, átfrumna, dendritic frumur og einfrumur [61]. Bindingin milli PD-L1 og PD-1 veldur hömlun á CD8 plús TIL, umbreytir þeim í ónæmisgrænt form og þar af leiðandi forðast krabbameinsónæmi.

Þar að auki mótar PD-1/PD-L1 ásinn innan æxlisfrumna ýmsar útbreiðslu- og lifunarboðaleiðir eins og PI3K/AKT, MAPK og JAK/STAT [62], og, mjög mikilvægt, í TNBC, virkjunin af þessum ás stuðlar að þekjuvefja-mesenchymal umskipti (EMT), svipgerð sem tengist mjög árásargjarnum og meinvörpum æxlum [63].

Nú er verið að kanna mismunandi aptamer-byggðar aðferðir í TNBC til að snúa aftur PD-1/PD-L1 áhrifum (mynd 5).

Mynd 5. Skýringarmynd af aptamer-byggðum aðferðum til að loka á PD-1/PD-L1 ás í TNBC. (a) TNBC aptamer-skreytt nanóagnir hlaðnar með and-PD-L1 siRNA; (b) and-CD44 og and-PD-L1 aptamer-skreytt lípósóm hlaðin bæði doxórúbisíni og and-IDO1 siRNA; (c) andPD-L1 aptamer samtengd við paklítaxel; (d) and-EGFR aptamer samgilt tengt and-PD-L1 eða and-CTLA-4 mAbs (sjá nánar í texta). Búið til með BioRender.com (sótt 2. mars 2023).

Í þessu samhengi rannsakaði hópurinn okkar, í fyrsta skipti, samsetningu á milli and-PD-L1 mAb með and-flóðflöguafleiddum vaxtarþáttarviðtaka (PDGFR) aptamer, nefndur Gint4.T, í TNBC [64]. Gint4.T er núkleasaþolið 20 -flúorpýrimídín (20F-Py) RNA aptamer sem binst og hamlar PDGFR tjáð á yfirborði mismunandi krabbameinsfrumna í mönnum, þar með talið TNBC frumum [65], og TNBC TME íhlutum, þ.m.t. mesenchymal stofnfrumur [66] og T frumur [64]. Athyglisvert er að þegar það er sprautað í bláæð í TNBC 4T1 samkynhneigðum músum, eykur aptamerið mjög áhrif antiPD-L1 mAbs til að hindra æxlisvöxt og myndun meinvarpa í lungum með því að virka á bæði æxlisfrumur og TME hluti [64].

Ennfremur veldur samsett blokkun PDGFR og PD-L1 tæmingu FOXP3 plús Treg frumna og aukningu á CD8 plús T frumum og gransími B stöðugri en einlyfjameðferð. Þessar niðurstöður leggja grunninn að því að smíða tvísérhæft ónæmissamband sem samanstendur af and-PD-L1 mótefni sem er samgilt tengt Gint4.T aptamer, og hámarkar þannig virkni samsettrar meðferðar. Tvísértæk bygging sem fengin er með því að tengja 20F-Py RNA aptamer (EGFR) 20F-Py RNA aptamer við samgildan tengingu við ónæmismótandi and-PD-L1 (10_12) [67] eða and-CTLA-4 (ipilimumab) [68] mAbs voru mynduð af Passariello et al. og reyndust viðhalda líffræðilegri virkni beggja foreldrahlutanna og hafa þannig öfluga frumudrepandi virkni gegn BC frumum.

Önnur aðferð en and-PD-L1 mAbs fyrir PD-L1 miðun er táknuð með bælingu á PD-L1 með genaþöggun, sem hefur tilhneigingu til að sigrast á nokkrum endurteknum hindrunum mAbs-meðhöndlunar, svo sem tíma og kostnað -neysluframleiðsla, möguleiki á ónæmisvaldandi áhrifum og lítill stöðugleiki. Ennfremur gerir þessi aðferð kleift að hindra hið innra æxlisvaldandi hlutverk umfrymis PD-L1 [69] sem í staðinn er ekki aðgengilegt fyrir mótefni. Möguleikinn á að búa til aptamer sem miða á krabbameinsfrumur með virkum hópum á útlimum þeirra, sem gerir samtengingu við nanóferjur, er sláandi nálgun til að skila, sérstaklega til æxlsins, smá-truflunum RNA (siRNA) farmi, hlaðinn í nanóferjuna. , þannig sigrast á viðkvæmni siRNAs fyrir kjarna og vanhæfni þeirra til að komast inn í markfrumur. Nýlega hafa pólý(mjólkur-kó-glýkól)-blokk-PEG (PLGAb-PEG) byggðar nanóagnir verið hlaðnar með and-PD-L1 siRNA og skreyttar með 20F-Py RNA aptamer sem getur bundist og innbyrðist sérstaklega í TNBC frumur [70,71].

Eftir 90 mínútna ræktun á TNBC frumum afhentu aptamer-tengdu nanóferjurnar siRNA á skilvirkan hátt í markfrumur, sem voru hæfir til að valda næstum fullkominni bælingu á PD-L1 tjáningu [72]. Athyglisvert er að aptamer-skreytt nanóberar bjóða upp á möguleikann á að tengja mismunandi bindla við yfirborð NPs, þannig að auka sérhæfni miðunar, og að hylja inn í NPs margvísleg meðferðarúrræði, sem gerir þannig kleift að nota árangursríkar samsettar meðferðir. Til dæmis getur samhliða gjöf cisplatíns [40] og siPD-L1 [72] með PLGA fjölliða nanóögnunum, sem við útbúum TNBC aptamerum, ekki aðeins stuðlað að minnkun á eitruðum aukaverkunum heldur einnig unnið gegn neikvæðum áhrifum cisplatíns sem tilkynnt hefur verið um. gjöf á auðgun PD-L1 auk ónæmisvíkjandi TNBC frumna [73].

Í þessu sambandi, Kim o.fl. búið til fjölvirkt nanókerfi með tveimur DNA aptamerum samtengdum á ytra yfirborði lípósóma og tveimur mismunandi meðferðum inni í nanóferjum fyrir samverkandi lyfjaónæmismeðferð í TNBC [74]. Nánar tiltekið notuðu þeir, til að miða á TNBC frumur, áður valdar and-CD44 [75] og and-PD-L1 [76] DNA aptamer, hver um sig þíól-breytt og samgilt samtengd við maleimíð hópa af PEGýleruðum-DSPE míselum með þíól-maleimíði efnafræði. Nanóstærð lípósóm voru hlaðin bæði doxórúbicíni og siRNA sem trufla tjáningu IDO1, próteins sem styður ónæmisbælandi TME og er uppstýrt með doxórúbicínmeðferð. Þegar sprautað var í bláæð í TNBC 4T1 æxlis-xenograft mýs, drógu nanóferjurnar mjög úr æxlisvexti og hamluðu myndun meinvarpa með því að sameina krabbameinsfrumumiðaða ónæmisvaldandi frumudauða og viðsnúning ónæmisbælingar [74].

Nýlega hafa mismunandi PD-L1 aptamerar verið framleiddar og prófaðar sem sjálfstæðir mótlyfjar, tvísérhæfðir samtengingar og afhendingarefni lækninga í lungna-, lifrar- og ristilæxlum múslíkönum, sem, svipað og and-PD-L1 mótefni, trufla PD-1/PD-L1 ásinn með því að loka á PD-L1 (tafla 2). Einn aptamer, nefndur XQ-P3, hefur verið myndaður með jákvæðu vali á PD-L1 sem oftjáir MDA-MB-231 frumur með því að nota PD-L1 útsláttarfrumur fyrir mótval [77]. Jafnvel þótt það hafi ekki enn verið prófað in vivo, virðist það mjög áhrifaríkt í samræktun TNBC MDA-MB-231 frumna og Jurkat ónæmisfrumna með því að hindra samskipti við PD-1 og endurheimta virkni T-frumna. Ennfremur sýndi XP-Q3 aptamer-paclitaxel samtengd virkni gegn útbreiðslu í PD-L1 oftjáðum TNBC frumum [77].

3.3. Átfrumur

Æxlistengdir átfrumur (TAM) eru meðal algengustu ónæmisfrumna í TME af fjölmörgum krabbameinum og geta virkað til að stuðla að eða bæla ónæmissvörun gegn æxli [86,87]. Reyndar, vegna mikillar mýktar þeirra, breytast þeir yfir í tvær fjölbreyttar svipgerðir til að bregðast við ýmsum örumhverfisörvum: klassískt virkjað, bólgueyðandi M1 og að öðrum kosti virkjað bólgueyðandi M2, sem sýna mismunandi tjáningarsnið til frumuyfirborðsmerkja og mismunandi cýtókín og chemokine framleiðslu. M1 átfrumur hafa venjulega æxlishemjandi virkni en M2 átfrumur stuðla að æxlisframvindu. Í flestum árásargjarnum æxlum, þar á meðal TNBC, hafa TAMs tilhneigingu til að líkjast M2-líkri svipgerð sem skýrir að miklu leyti bilun hefðbundinna meðferða og ónæmiseftirlitsmeðferðar. Af þessum sökum miða nokkrar nýstárlegar ónæmismeðferðaraðferðir að því að miða á og eyða M2 átfrumum eða endurforrita þá í æskilega svipgerð [88,89].

Til að velja aptamer sem miða á M2-eins og átfrumur úr mönnum, var fyrsta frumu-SELEX nálguninni beitt á átfrumur úr mönnum sem fengnar voru úr einfrumur nokkurra gjafa og skautaðar í M2-líka svipgerð [90]. Þó að besti M2-miðunar-DNA aptamerinn sem kom úr valinu hafi ekki getað greint markfrumurnar frá óaðgreindum M0-líkum og einfrumur og einnig bundinn í minna mæli við M1-eins og átfrumum, innbyrðis það hratt í CD14 plús einfrumur, og geymir þannig möguleika á einfrumumiðuðum lyfjagjöfum.

Önnur sláandi notkun á aptamerum fyrir ónæmismeðferð með föstu æxlum samanstendur af því að auka M1 átfrumna sérhæfni fyrir æxlisfrumur með því að þróa þær með aptamerum sem miða á krabbameinsfrumur. T (CAR-T) frumu ónæmismeðferð með frumu mótefnavaka viðtaka, sem gefur sjúklingum CAR-T frumur, hefur sýnt mikla virkni við meðferð sumra hvítblæðis og eitlaæxla en aðeins hóflegan árangur í föstu æxli vegna erfiðleika við að komast inn í æxli [91] . Vegna innri getu átfrumna til að komast í gegnum æxlisvef, hafa nýlega verið lagðar til nokkrar aðferðir sem gera þær með erfðatækni til að tjá chimeric CARs (CAR-M) til að miða á æxlisfrumur og hefja markvissa æxlissvörun [92]. Til að vinna bug á helstu göllum sem tengjast hefðbundnum CAR-M meðferðum, svo sem lítilli endurgerðanleika vélrænna próteina og öryggisvandamálum, Qian o.fl. lagði til nýja CAR-M nálgun sem byggir á notkun aptamers [93].

Stöðug átfrumulína úr músum, RAW 264.7, var fyrst ræktuð með azid-innihaldandi efnaskipta glýkópróteinmerkingarefni og lípópólýsykra til að mynda azidósykur á yfirborði M1 frumunnar. Síðan voru M1 frumur samtengdar með smell efnafræðilegri viðbrögðum við bæði AS1411 aptamer, sem binst núkleólíni tjáð á nokkrum krabbameinsfrumum, og PD-L1 aptamer, fyrir samtímis æxlismiðun og ónæmiseftirlitsstöðvun. Mikilvægt er að in vivo sýndi myndatökur af músum sem bera 4T1 TNBC og sprautaðar M1 frumum í bláæð, virkar með flúrljómandi aptamerum, meiri uppsöfnun í æxlum samanborið við óbreyttar M1 frumur. Ennfremur, þegar það var prófað með tilliti til æxlishemjandi virkni, olli tví-aptamer-hönnuður M1 mikilli minnkun á æxlisvexti og meinvörpum, sem fylgdi ónæmis-TME endurforritun með aukinni T-frumuíferð í æxlið og aukinni frumueiturhrifum T-frumna.

Að öðrum kosti, Chen o.fl. fyrirhugaðar fjölgildar kúlulaga aptamerar (PSA) sem átfrumaverkfræðiaðferð [94]. PSAs voru mynduð með virkni nanóagna úr gulli með bæði þíól-breyttu AS1411 aptamerinu og DNA tengi sem ber, á frjálsum útlimum, virkan hóp til að bregðast við azíðmerkjum sem myndast á M0 átfrumum í gegnum ofangreind efnaskipti. merkingar og tvíhorna smelliviðbrögð (mynd 6). Svipgerða umbreyting mótaðra óskautaðra átfrumna í M1 undirgerðina var virkjuð með röntgengeislum in vitro og staðfest í músum sem báru 4T1 æxlisútlendingaígræðslu, sem olli öflugu æxlissértæku drápi án einkenna um altæka eiturverkanir.

3.4. Náttúrulegar drápsfrumur

NK frumur eru frumudrepandi eitilfrumur sem tilheyra meðfædda IS, sem geta framleitt bólgueyðandi frumur og krabbameinslyf. Þær eru kallaðar „fyrsta varnarlínan“ vegna þess að ólíkar T eitilfrumum tjá þær ekki mótefnavaka-sértæka T frumuviðtaka heldur verka gegn stökkbreyttum frumum án undangenginnar næmingar eða klónaþenslu [95]. Ónæmismeðferð fyrir ættleiðingu NK-frumna sýndi ekki virkni í meðhöndlun á föstum æxlum, að hluta til vegna ónæmisbælandi TME og skorts á sérhæfni NK-frumna fyrir æxlið [96].

Þess vegna, meðal aðferða til að bæta meðferðarvirkni NK frumna gegn krabbameini, er mikil viðleitni lögð áhersla á að veita krabbameinssérhæfni með tjáningu CARs eða samtengingu æxlismiðaðra bindla [97]. Zu og félagar könnuðu aptamer sem virk efni sem miða á krabbamein með því að tengja aptamer, sem er fær um að þekkja sérstaklega CD30 viðtakann, á eitlaæxlisfrumum við yfirborð annað hvort NK viðskiptafrumulínu eða NK frumur fengnar frá þremur heilbrigðum gjöfum [98]. Þessi DNA-gerð aptamer var áður valin af sama hópi með blendingum SELEX nálgun, þar sem skrefum við val á CD30 plús eitilfrumufrumur var fylgt eftir með valþrepum á CD30 raðbrigða próteininu [99]. Aptamerið var breytt í 30 endana með fitusæknum tvöföldum C18 kolvetniskeðjum til að festast í himnu NK frumna, sem eru svo leiddar sérstaklega til eitilfrumukrabbameins til að drepa þær [98]. Nýlega beittu sömu höfundar sömu nálgun í TNBC með því að tengja DNA aptamer sem er fær um að binda ekki enn þekkt prótein tjáð á TNBC frumum við yfirborð NK frumna. Aptamer-hannaðar NK frumur hamluðu meinvörpum í lungum frá MDA-MB-231 frumum sem sprautað var í bláæð í músum án aukaverkana á eðlilega vefi [100].

Til að auka enn frekar æxlissérhæfni NK-frumna í föstu æxlum, voru tvöfaldar aptamer búnar NK frumur myndaðar með því að nota bæði aptamer sem miðar á lifrarfrumukrabbameinsfrumur og AptPD-L1 aptamer [81]. NK frumurnar sem urðu til voru áhrifaríkari en frumur sem voru ósambundnar eða tengdar með aðeins annarri af tveimur aptamerum við að hindra vöxt lifrarfrumukrabbameins í músum sem fluttar voru til ættleiðingar. Önnur takmörk fyrir skilvirkni ónæmismeðferðar með NK frumum er ófullnægjandi íferð þeirra í föst æxli. Enn og aftur hafa aptamers reynst frábært tæki til að sigrast á þessu vandamáli. Hock's hópurinn myndaði tvísértækt aptamer byggt samtengd sem getur samtímis bundist c-Met, viðtaka sem er mjög tjáður á nokkrum æxlisfrumum, og við Fcg viðtaka III (CD16a), prótein tjáð á NK frumum [101]. Samtengingin samanstendur af tveimur mjög sértækum c-Met og CD16a DNA aptamerum sem voru sameinuð af mismunandi tengiliðum, sem varðveitir ~65 Å-kjörfjarlægð fyrir samtímis bindingu við viðtakana tvo. Samtengingin var fær um að líkja eftir mótefnaháðum frumueiturhrifum á skilvirkan hátt með því að ráða NK frumur til krabbameinsfrumna. Síðar var sama CD16 aptamer sameinuð við PD-L1 DNA aptamer til að búa til smíði sem getur bæði ráðið NK frumur í PD-L1 plús æxlisfrumur og skert PD-1/PD-L1 ónæmisbælandi ásinn með því að endurvirkja TIL. gegn æxlisfrumum í æxlisberandi músum [82]. Þessi aðferð er sérstaklega ætluð fyrir þau solid æxli með mikið magn af PD-L1, eins og TNBC.

4. Niðurstöður

Nýlegar rannsóknir sem fjallað er um hér sýna greinilega fram á mikla möguleika fákirnisaptameranna til að magna upp IS okkar til að berjast gegn krabbameinum. Aptamera er hægt að nota sem krabbameinslyf á sama hátt og mAbs en eru ódýrari, framleidd hraðar og með meiri fjölgun og minna ónæmisvaldandi en mótefni. Hins vegar verður að viðurkenna að komu aptamer á heilsugæslustöðina reynist hægar en búist var við; reyndar, þó meira en 30 ár séu liðin frá fyrstu SELEX [25,26], eru aðeins þrír aptamer í klínískum rannsóknum fyrir krabbameinsmeðferð [51].

Þessi hægagangur er að mestu leyti vegna sumra áskorana sem takmarka virkni aptamers hjá sjúklingum, eins og óviss stöðugleika og helmingunartíma þeirra, sérstaklega í flóknu og stöðugu þróunarumhverfi sem umlykur æxlið. Engu að síður gera hinar ótrúlegu aðferðir sem hafa verið þróaðar á örfáum síðustu árum til að vinna bug á ofangreindum takmarkandi vandamálum og nýlegar framfarir í uppgötvun aptamer og breytingar til að aðlaga þá að hvaða forritum sem óskað er eftir því eðlilegt að halda því fram að venjubundin notkun aptamera muni brátt. verða að veruleika fyrir krabbamein eins og TNBC, sem brýnt þarfnast nýrra meðferðarúrræða.

Framlög höfunda:

Hugmyndafræði, LC; skrif — frumdrög undirbúnings, LC; skrif – endurskoða og ritstýra LA, Ad, RN, MF, SC og LC Allir höfundar hafa lesið og samþykkt útgáfu af handritinu.

Fjármögnun:

Þessi rannsókn var styrkt af Fondazione AIRC per la Ricerca sul Cancro, IG 23052, til að LCLA var styrkt af AIRC félagsskap fyrir Ítalíu.

Yfirlýsing endurskoðunarnefndar stofnana:

Á ekki við.

Yfirlýsing um framboð gagna:

Á ekki við.

Viðurkenningar:

Við erum þakklát A. Caliendo fyrir innsæi umræður.

Hagsmunaárekstrar:

Höfundar lýsa ekki yfir hagsmunaárekstrum.

Heimildir

1. Dent, R.; Trudeau, M.; Pritchard, KI; Hanna, WM; Kahn, HK; Sawka, CA; Lickley, LA; Rawlinson, E.; Sun, P.; Narod, SA Þreffalt neikvætt brjóstakrabbamein: Klínísk einkenni og endurkomumynstur. Clin. Cancer Res. 2007, 13, 4429–4434. [Krossvísun]

2. Derakhshan, F.; Reis-Filho, JS Meingerð þreföldu neikvæðs brjóstakrabbameins. Annu. Séra Pathol. 2022, 17, 181–204. [Krossvísun]

3. Lu, JY; Alvarez Soto, A.; Anampa, JD Landslag kerfisbundinnar meðferðar fyrir þrefalt neikvætt brjóstakrabbamein á fyrstu stigum. Sérfræðingur álit. Lyfjafræðingur. 2022, 23, 1291–1303. [Krossvísun]

4. Lehmann, BD; Bauer, JA; Chen, X.; Sanders, ME; Chakravarthy, AB; Shyr, Y.; Pietenpol, JA Greining á þreföldum neikvæðum undirtegundum brjóstakrabbameins í mönnum og forklínísk módel fyrir val á markvissum meðferðum. J. Clin. Rannsaka. 2011, 121, 2750–2767. [Krossvísun]

5. Lehmann, BD; Jovanovic, B.; Chen, X.; Estrada, MV; Johnson, KN; Shyr, Y.; Móse, HL; Sanders, ME; Pietenpol, JA Fínfærsla á þreföld-neikvæðum sameindaundirgerðum brjóstakrabbameins: Afleiðingar fyrir val á nýviðbættu krabbameinslyfjameðferð. PLoS ONE 2016, 11, e0157368. [Krossvísun]

6. Burstein, læknir; Tsimelzon, A.; Poage, GM; Covington, KR; Contreras, A.; Fuqua, SA; Savage, MI; Osborne, CK; Hilsenbeck, SG; Chang, JC; o.fl. Alhliða erfðafræðileg greining auðkennir nýjar undirgerðir og markmið þrefalt neikvætt brjóstakrabbameins. Clin. Cancer Res. 2015, 21, 1688–1698. [Krossvísun]

7. Park, JH; Ahn, JH; Kim, SB Hvernig eigum við að meðhöndla snemma þrefalt neikvætt brjóstakrabbamein (TNBC): Frá núverandi staðli til komandi ónæmissameindaaðferða. ESMO Open 2018, 3, e000357. [Krossvísun]

8. Li, S.; Bao, C.; Huang, L.; Wei, JF Núverandi meðferðaraðferðir fyrir þrefalt neikvætt brjóstakrabbamein með meinvörpum: Frá sjónarhóli lyfjafræðinga. J. Clin. Med. 2022, 11, 6021. [Krossvísun]

9. MROSS, K.; Kratz, F. Takmörk hefðbundinnar krabbameinslyfjameðferðar. In Drug Delivery in Oncology: From Basic Research to Cancer Therapy; Kratz, F., Senter, P., Steinhagen, H., Ritstj.; John Wiley & Sons, Ltd.: Hoboken, NJ, Bandaríkjunum, 2011; 1. bindi, bls. 1–31.

10. Ferrari, P.; Scatena, C.; Ghilli, M.; Bargagna, I.; Lorenzini, G.; Nicolini, A. Sameindaaðferðir, lífmerki og nýjar meðferðir fyrir efnameðferðarónæm TNBC. Alþj. J. Mol. Sci. 2022, 23, 1665. [Krossvísun]

11. Gonzalez-Angulo, AM; Timms, KM; Liu, S.; Chen, H.; Litton, JK; Potter, J.; Lanchbury, JS; Stemke-Hale, K.; Hennessy, BT; Arun, BK; o.fl. Tíðni og útkoma BRCA stökkbreytinga hjá óvöldum sjúklingum með þrefalt viðtakaneikvæðið brjóstakrabbamein. Clin. Cancer Res. 2011, 17, 1082–1089. [Krossvísun]

12. Robson, M.; Ég, SA; Senkus, E.; Xu, B.; Domchek, SM; Masuda, N.; Delaloge, S.; Li, W.; Tung, N.; Armstrong, A.; o.fl. Olaparib fyrir brjóstakrabbamein með meinvörpum hjá sjúklingum með BRCA stökkbreytingu. N. Engl. J. Med. 2017, 377, 523–533. [CrossRef] [PubMed]

13. Eikesdal, HP; Yndestad, S.; Elzawahry, A.; Llop-Guevara, A.; Gilje, B.; Blix, ES; Espelid, H.; Lundgren, S.; Geisler, J.; Vagstad, G.; o.fl. Olaparib einlyfjameðferð sem aðalmeðferð við óvöldum þríneikvæðu brjóstakrabbameini. Ann. Oncol. 2021, 32, 240–249. [CrossRef] [PubMed]

14. Litton, JK; Rugo, HS; Ettl, J.; Hurvitz, SA; Gonçalves, A.; Lee, KH; Fehrenbacher, L.; Yerushalmi, R.; Mina, LA; Martin, M.; o.fl. Talazoparib hjá sjúklingum með langt gengið brjóstakrabbamein og kímlínu BRCA stökkbreytingu. N. Engl. J. Med. 2018, 379, 753–763. [Krossvísun]

15. Keung, MÍN; Wu, Y.; Badar, F.; Vadgama, JV Svar brjóstakrabbameinsfrumna við PARP hemlum er óháð BRCA stöðu. J. Clin. Med. 2020, 9, 940. [CrossRef] [PubMed]

For more information:1950477648nn@gmail.com