Ofnæmislyf við nýrnakvilla með sykursýki: Tvíeggjað sverð (endurskoðun)
Mar 21, 2022
Ágrip. Sykursýki og fylgikvillar hennar eru að verða alvarleg alþjóðleg ógn og vaxandi byrði fyrir heilsu manna og heilbrigðiskerfi. Sykursýkisnýrnakvilli (DN) er aðalorsök lokastigsnýrnasjúkdómur. Óeðlileg æðamyndun er vel þekkt fyrir að vera tengd við formgerð og meinalífeðlisfræði DN. Þættir sem stuðla að eða hamla æðamyndun gegna mikilvægu hlutverki í DN. Í þessari endurskoðun eru núverandi vandamál tengd æðasjúkdómum í DN hápunktur og áskoranirnar í þróun meðferða eru ræddar.
Leitarorð:óeðlileg æðamyndun, stuðlar að æðamyndun, hamlar æðamyndun, meðferð gegn æðasjúkdómum, nýrnasjúkdómum
KynningSykursýkisnýrakvilli (DN) er klínískt skilgreindur sem öralbúmínmigu með eða án annarra smáæðaskemmda eða ofnæmis, fylgt eftir með smám saman aukningu á umfangi próteinmigu og lækkun á gaukulsíunarhraða hjá sjúklingi með langvarandi sykursýki (1 ). DN er aðal orsök langvinnrarnýrnasjúkdómur(CKD) sem leiðir af sér framsækiðnýruvanvirkni, þar sem ~50 prósent sjúklinga þróast yfir í lokastigs nýrnasjúkdóm (ESRD) í Bandaríkjunum (2,3). Rannsóknir á DN benda til þess að 20-30 prósent sjúklinga með sykursýki af tegund I og II muni þróast í langvinnan nýrnasjúkdóm og geta að lokum þróast í ESRD (4,5). Skipulagsskemmdir á gaukulsíunarhindrun, sem og próteinmigu, er aðaleinkenni DN, auk ofur-byggingarbreytinga, þykknun gauklagrunnhimnu, þenslu í skeifu, nodular gauklakölkun, slagæðahýalínósu, samruna fótfrumnafóta og losunarferlis. (6). Tilkoma þessara meiðsla stafar af ójafnvægi milli eyðileggjandi þátta (svo sem háþróaðrar glýkingarenda, sindurefna, ónæmisvalda og bólgueyðandi og trefjavirkandi sameinda) og verndarþátta (svo sem bólgueyðandi efni, andstæðingur). -ROS sameindir og and-fibrotískar sameindir) ínýru(7‑11).
CISTANCHE mun bæta nýrna-/nýrnasjúkdóm
Þó að glomerular mesangial frumur og podocytes séu talin vera aðalmiðlarar DN, gegnir ör-æðakerfisskemmdir af völdum sykursýki einnig lykilhlutverki í meinmynduninni. Svipað og sjónhimnukvilla af völdum sykursýki sýndi vefjasýni hjá sjúklingum með sykursýki af tegund 1 aukinn gauklaháræðaþéttleika og aukinn fjölda gauklaútvarpslagæða af völdum nýæðamyndun í gaukla (12,13). Auk þess eykst gauklatjáning æðavaxtarþátta, þar á meðal angíógeníns og æðaþelsvaxtarþáttar (VEGF) (12,14,15), sem getur valdið DN með því að ýta undir æðaleka og minnka rafviðnám yfir æðaþels (14,16).
Sem stendur miðar meðferð við DN fyrst og fremst að því að stjórna blóðsykri og lækka blóðþrýsting með því að nota sérstakar tegundir blóðþrýstingslyfja sem hindra renín-angíótensín-aldósterónkerfið (RAAS). Sýnt hefur verið fram á að RAAS hemlar sýna nýrnavernd hjá sjúklingum með DN, en ekki er alltaf víst hvort virkni þeirra sé nægjanleg. Á sama hátt, í stórum klínískum rannsóknum, hefur strangt blóðsykurseftirlit leitt til ósamræmis ávinnings fyrir sjúklinga meðnýrnasjúkdómur. Þess vegna, þegar augljóst DN kemur fram, auk notkunar á RAAS hemlum til að stjórna blóðþrýstingi og blóðsykri, er einnig þörf á sértækum meðferðum fyrir undirliggjandi kerfi til að koma í veg fyrir að DN þróist í ESRD. Í nokkrum dýratilraunum hefur verið sýnt fram á að æðamyndun sé hugsanlegt skotmark fyrir snemma meðferð á DN. VEGF er aðalmiðlari óeðlilegrar gauklamyndunar af völdum sykursýki. Þrátt fyrir að jákvæð áhrif mótefna gegn VEGF hafi verið staðfest í dýratilraunum með sykursýki, hafa nýlegar grunn- og klínískar vísbendingar bent til þess að blokkun VEGF-boða geti leitt til próteinmigu ognýrusegamyndun (17), sem gefur til kynna mikilvægi eðlilegs magns VEGF ínýru. Þess vegna ætti meðferð gegn æðasjúkdómum við DN að útrýma of mikilli æðasvörun gaukla án þess að flýta fyrir æðaþelsskemmdum. Sumir innrænir þættir gegn æðasjúkdómum, eins og æxlislitun og endóstatín, hamla of mikilli virkjun æðaþelsfrumna en hindra ekki sérstaklega merkjaflutning VEGF. Þar að auki bætir hinn nýi æðaþels-afleiddur and-æðagenandi þáttur vasohibin-1 (VASH1) streituþol og lifun æðaþelsfrumna og hindrar of mikla æðamyndun. Sýnt hefur verið fram á að þessir æðadrepandi þættir hamla próteinmigu og gauklabreytingum í músalíkönum með sykursýki (18). Þess vegna geta meðferðar gegn æðasjúkdómum með efnilegum lyfjaframbjóðendum bætt nýrnahorfur sjúklinga með snemma DN. Í þessari yfirferð er myndun og hugsanlegar orsakir óeðlilegrar æðamyndunar í DN teknar saman og samþætt tengd meðferðarúrræði rædd, með það að markmiði að varpa ljósi á hugsanlegar nýjar leiðir fyrir framtíðarrannsóknir og klíníska meðferð.
Óeðlileg æðamyndun í DNÆðamyndun vísar til lífeðlisfræðilegs og meinafræðilegs ferlis nýæðamyndunar byggt á æðum sem þegar eru til staðar. Það tengist fósturvísismyndun, sáragræðslu, æxlisvexti og meinvörpum, æðakölkun og bólgusjúkdómum í mönnum (19). Óeðlileg æðamyndun er alltaf tengd formgerð og meinalífeðlisfræði DN. Upphaflega var greint frá því að myndun nýrra æða í gaukla hjá sjúklingum með sykursýki af tegund I og II táknaði óeðlilega æðamyndun (12,20,21) og óeðlilegar æðar fundust á gauklaþófasvæðinu, gauklaæðapólnum. , og Bowman's hylki (21,22). Mikill fjöldi frumkvöðla- og æðasjúkdómavaldandi þátta tekur þátt í stjórnun æðamyndunar, þar á meðal VEGF, æðamyndun, vefjagigtarvaxtarþættir (FGF), umbreytandi vaxtarþáttur-1 (TGF-1) og efrín, meðal annarra.
CISTANCHE mun bæta nýrna-/nýrnabilun
Proangiogenic þættir VEGFs. Eins og fram kemur í töflu I, er VEGF eða VEGF-A mikilvægur örvandi æðamyndunar og tjáning þess í gaukla tekur þátt í meingerð DN. Það hefur verið gefið til kynna að súrefnisstýrða próteinið 150 kDa (ORP150) gæti tekið þátt í þróun próteinmigu með því að stjórna VEGF seytingu í DN, þar sem ORP150 tjáning er uppstýrð hjá sjúklingum með DN (23). Blokkun á VEGF-boðum með pan-VEGF viðtaka týrósínkínasahemli, SU5416, bætti albúmínur í sykursýki (tegund II) í músamódeli (24). Gjöf hlutleysandi and-VEGF mótefna hjá dýrum með sykursýki af tegund I og II dró úr próteinmigu og gauklastækkun (16,25,26). Meðferð með resveratrol, pólýfenóli með æðadrepandi virkni, minnkaði aukningu á gauklaþvermáli, mesangíumsöfnun, gauklagrunnhimnuþykkt og nýrnatrefjun í DN rottulíkani, með því að minnka tjáningu æðamyndunarþátta, ss. VEGF (27). Chemerin er fitufrumuþáttur sem tekur þátt í að stjórna bólgu. Fyrri rannsókn greindi frá því að tjáning kemeríns og VEGF tengdist bólguþáttum ognýrnastarfsemií DN rottulíkani (28). Inndælingar í glerhlaup með VEGF hemlum geta leitt til langvarandi lækkunar ánýrnastarfsemi(29). Að auki getur virkjun próteasavirkjaðan viðtaka 2 (PAR2) almennt aukið sykursýkinýrnasjúkdómur, en PAR2 getur verndað gegn VEGF hemlinýrnaskemmdir (30).
VEGF-A genið framleiðir fimm nátengdar undirgerðir með annarri splicing, og sú tegund sem er mest tjáð er VEGF-A165, sem kóðar glýkóprótein með 20 prósent samsvörun við A og B keðjur vaxtarþáttar blóðflagna (PDGF) (31) ). VEGF-A genatjáning í nýrum eykst á fyrstu stigum og er enn mikil á síðari stigum sykursýki hjá rottum (32). Það hafa verið umdeildar niðurstöður varðandi tjáningu VEGF-A í glomeruli af DN. Ónæmisvefjaefnafræðileg greining á nýrnavefsýni sýndi að VEGF-A tjáning í gaukla jókst á fyrstu stigum DN (33). Hins vegar minnkaði tjáning VEGF-A mRNA í gaukla sjúklinga með DN með fákjarna örfylkisgreiningu (34). Aukning á VEGF-A tjáningu í sermi sjúklinga með sykursýki af tegund II tengist blóðsykursstjórnun, háu magni af viðkvæma C-hvarfandi próteini og próteinmigu, sem bendir til þess að VEGF-A sé lífmerki sykursýkisbólgu og nýrnakvilla ( 35). Þéttni VEGF-A í sermi er marktæk fylgni við storkuþátt-1 (HIF-1) sem veldur súrefnisskorti og insúlínlíkum vaxtarþáttum-1 (IGF-1), sem talið er að tengist meingerð DN (36). Podocyte-sértækar VEGF-A arfblendnar skorts mýs sýndu próteinmigu og gauklaæðaþelsskemmda svipað og meðgöngueitrun, en podocyte-sértækar VEGF-A165 oftjáandi mýs sýndu marktækan hrynjandi gauklakvilla (37). VEGF-A dregur úr magni hamlandi komplementþáttar H ínýru,og þessi þekkta erfðabreyting er eiginleiki arfgengra segamyndunar öræfasjúkdóms, sem bendir til þess að VEGF-A eigi þátt í staðbundinni stjórnun komplementkerfisins (38). Undir stjórn ‑l antitrypsin promoter, eru erfðabreyttar kanínur sem tjá VEGF-A165 ínýruog lifur sýndu einnig versnandi próteinmigu og skerta nýrnastarfsemi, snemmbúna stækkun gauklaháræða og stækkun kjarnafrumna, seint glomerular sclerosis og gauklavillusfall (39).
Eremina o.fl. (40) komust að því að þegar VEGF-A geninu var skilyrt eytt úr fræfrumum fullorðinna músa, sást aukning á próteinmigu, blóðtappa og háræðahringstíflu í háræðum og bólgu í æðaþelsfrumum, sem er svipað og segamyndun í nýrum. (40). Á hinn bóginn leiðir oftjáning á VEGF-A í kjarnafrumum fullorðinna erfðabreyttra músa til próteinmigu, gauklastækkunar, þykknunar á gauklagrunnhimnu, þenslu í skeifu og hverfa fræfrumna (41). Að auki leiðir oftjáning stökkbreytts VEGF-A, sem örvar VEGFR-2 sértækt, til stækkunar á mesangial fylki og fjölgun æðaþelsfrumna (42). Í samanburðarrannsókn á tilfellum kom í ljós að VEGF-A í sermi var æskilegra en í plasma sem merki sem endurspeglar sykursýkisstjórnun hjá sjúklingum með sykursýki af tegund II þar sem stór hluti VEGF-A er unninn úr blóðflögum (35).Nýrnaskaðarvar að hluta til komið í veg fyrir með því að nota DAVIT, náttúrulegt Vaccinium myrtillus (bláber) og Hippophae Rhamnoides (hafþyrni) þykkni, vegna breytinga á VEGF-A splicingunni í tegund II DN, sérstaklega með delphinidin (43).
VEGF er heparínbindandi vaxtarþáttur sértækur fyrir æðaþelsfrumur til að stuðla að æðamyndun in vivo (44). VEGF-A eykur gegndræpi í æðum og einfrumukrabbameini (45,46). VEGF-A binst týrósínkínasaviðtakanum VEGFR-1 (Flt-1) og VEGFR-2 (KDR/Flk-1) og virkjar þá (47). Æðamyndunarmerkið kemur fyrst og fremst frá VEGF-A bindingu við VEGFR-2, en VEGFR-1 er hægt að nota sem neikvæðan eftirlitsaðila á VEGF-A, að minnsta kosti við ákveðnar aðstæður, svo sem fósturvísismyndun (1). Að auki hamlar virkjun VEGFR-2 frumudauða æðaþelsfrumna í gegnum PI3K Akt leið (48). Samverkandi áhrif blóðsykurshækkunar og aukins VEGF-A gildis í gauklakvilla af völdum sykursýki má skýra með hinni einstöku tilgátu um „aftengingu VEGF-endaþels nituroxíðs (NO)“ (49,50). VEGF-B er aðallega tjáð í nýrnamergpíplufrumum, en ekki í gaukla og viðtaki þess, VEGFR-1, er tjáður í æðaþelsfrumum (51). Hömlun á VEGF-B getur komið í veg fyrir vefjafræðilegar breytingar og skerta nýrnastarfsemi hjá músum með sykursýki og sérstaklega hindrað fitueiturhrif fræfrumna og bætt insúlínviðnám (52).
CISTANCHE MUN BÆTA NÝRA/NYRA SÝKNING
Angiopoietins (Angs). Angs eru fjölskylda æðavaxtarþátta sem stjórna endurgerð æða, þroska og stöðugleika. Angs-fjölskyldan inniheldur Ang1, Ang2 og Ang4 (mannlegt samgengt gen af mús Ang3), og þau hafa samskipti við týrósínkínasaviðtaka (Tie1 og Tie2). Ang-Tie merkjasendingar taka þátt í mismunandi ferlum æðaþroska og endurgerð í mismunandi sjúkdómum. Angiotensin-umbreytandi ensím (ACE) stjórnar einnig æðaviðbrögðum með því að stjórna framleiðslu á nituroxíði (NO) (53,54). Hjá streptósótósín (STZ) völdum sykursýkismúsum af tegund 1, felur breytingin á umhverfi æðavaxtarþátta í sér lækkun á Ang1 gildum, aukningu á VEGF-A gildum, lækkun á leysanlegri VEGFR1 tjáningu og aukningu á fosfórýleringu VEGFR2 (55) . Þessari breytingu fylgir umtalsverð próteinmigu, ofstækkun nýrna, ofsíun, öfgabreytingar á gaukla og óeðlileg æðamyndun (55). Podocyte-sértæk örvun á Ang1 getur dregið úr próteinmigu um 70 prósent og komið í veg fyrir útbreiðslu gauklaæðaþelsfrumna af völdum sykursýki (55). Ang2 gildi eru aukin marktækt í STZ-sprautuðum rottum og hjá sykursýkissjúklingum (56). Brjósk oligomeric matrix protein (COMP)-Ang1, tilbúið leysanlegt, stöðugt og öflugt Ang1 afbrigði, getur fosfórýlerað Tie2 viðtakann og Akt og stuðlað að æðamyndun in vitro og in vivo (57). Lee o.fl. (58) komust að því að gjöf COMP-Ang1 í sykursýkislíkani af tegund 2 minnkaði útvíkkun á skeifu, þykknun grunnhimnu og próteinmigu og bætti verulega blóðsykurshækkun (58). Endurafgreiðsla Ang1 jók ser1177 fosfórun æðaþels nituroxíðsyntasa til að viðhalda NO stigum og þar með heilleika háræða og æðaþelsfrumna (59,60). Oftjáning á fræfrumusértækum Ang1 stuðlar að stöðugleika háræða, samhliða minni útbreiðslu gauklaæðaþelsfrumna í DN (55,61).
FGFs.Lagt var til að FGF-1 hafi jákvæða bólgueyðandi og nýrnaverndandi virkni in vivo. Raðbrigða FGF1 hamlaði marktækt nýrnabólgu, gaukla- og pípluskaða og nýrnabilun hjá sykursýkismúsum af tegund I og II (62). FGF1 getur leiðrétt blóðsykurshækkun hjá tegund II, en ekki hjá sykursýkismúsum af tegund I (62,63). Gjöf FGF21 getur komið í veg fyrir nýrnafitusöfnun, oxunarálag, bólgu og bandvefsmyndun í músum eftir meðferð með of mikilli fitusýrum eða STZ (64). Hringlaga RNA, CIRC_0080425, jók tjáningu FGF11 marktækt með samkeppnisbindingu við miR-24-3p, sem stuðlaði óbeint að DN (65). FGF21 stjórnar neikvætt EMT ferlinu sem miðlað er af TGF‑‑MDM2/Smad2/3 merkjasendingum með því að virkja Akt/MDM2/p53 merkjaleiðina, til að koma í veg fyrir bandvefsmyndun í nýrum í DN (66). Aftur á móti, í DN, eru FGF21 gildi í sermi tengt alvarleika próteinmigu og hröðu tapi á gaukulsíunarhraða, sem getur verið lífmerki um slæmar horfur (67). Styrkur FGF21 í sermi er nátengt nýrnakvilla hjá sykursýkissjúklingum af tegund II og er óháður forspárþáttur um starfrænt nýrnamissi (68). FGF21 er tjáð í glomerular mesangial frumum og í nýrnapíplum þekjufrumum sykursýkis músa (69), og hindra tjáningu FGF21 getur aukið trefjamyndun í mesangial frumum framkallað af háum glúkósa (70).
Þættir tengdir sykursýki geta haft áhrif á plasmaþéttni FGF23, sem tengjast framgangi langvinnrar nýrnasjúkdóms (71). Hátt FGF23 gildi virðast stuðla að aukinni hættu á hjarta- og æðasjúkdómum og dánartíðni hjá sjúklingum með sykursýki af tegund II, og þessi hætta er verulega aukin í DN (72). Þess vegna eru FGF/FGFR merkingar í DN líklegri til að framkalla bandvefsmyndun. Hlutverk þeirra í æðamyndun er ekki beint heldur miðlað með stjórnun á meðlimum RTK fjölskyldunnar, svo sem Eph viðtaka og PDGFRs (73). TGF-1. Í dýratilraunum geta TGF-1 hlutleysandi mótefni og TGF-1 merkjaflutningshemlar á áhrifaríkan hátt dregið úr DN nýrnatrefjun (74). Hins vegar tókst klínísk rannsókn á TGF-1 hlutleysandi mótefnum ekki að sanna nægjanleg áhrif ánýrnastarfsemií DN (74).
Ofnæmishemlar Frumuseytingarprótein. (i) Pigment epithelium-derived factor (PEDF).PEDF var fyrst hreinsað úr þekjufrumum úr sjónhimnu litarefni manna (75) og var ennfremur auðkennt sem meðlimur serínpróteasahemla (Serpin) fjölskyldunnar (76). Dawson et al (77) komust að því að PEDF hindraði fjölgun æðaþelsfrumna á skammtaháðan hátt. Þess vegna er PEDF talinn öflugasti innræni æðamyndunarhemillinn. Samanburður á innihaldi PEDF í vökvavatni sjúklinga með fjölgun sykursýkissjónukvilla (PDR) og non-PDR sýndi að styrkur PEDF í þeim fyrrnefnda lækkaði marktækt, sem benti til þess að PEDF væri aðal hemill óeðlilegrar æðamyndunar í augnvef manna (78 ). Oftjáning PEDF í erfðabreyttum músum getur í raun hamlað nýæðamyndun í sjónhimnu (79). PEDF tjáning minnkar í DN (80,81) og gjöf raðbrigða PEDF próteins hamlar með góðum árangri nýæðamyndun í sjónhimnu í rottumódeli af sykursýki (82). Hugsanlegt fyrirkomulag PEDF getur tengst lokun á Wnt-boðaleiðinni (83), þar sem hömlun á Wnt/-catenin-boðaleiðinni getur dregið úr æðaleka í sjónhimnu og hamlað æðamyndun hjá rottum með sykursýki (84). PEDF getur einnig hindrað p38 MAPK-GSK3--catenin boð (85,86) og verulega minnkað ATP framleiðslu í samræmi við beina bindingu við ATP synthasa á frumuyfirborði til að beita krabbameinsvaldandi virkni (87). PEDF er fær um að hindra æðamyndun af völdum VEGF með ‑secretasa-háðri leið og með því að koma í veg fyrir sundrun æðaþels tight junction og adherens junction (88).
Kallikrein bindandi prótein (KBP/kallistatin).Kallikrein-bindandi prótein (KBP), einnig nefnt SERPINA3K, var auðkennt í plasma manna sem Serpin (89). KBP er fyrst og fremst myndað og seytt af lifrinni, og það getur bundist kallikreini í vefjum manna, hindrað virkni þess (90). KBP hefur pleiotropic áhrif á slökun æða og hindrar æðamyndun og andoxunarálag (90,91). Aukið magn KBP í blóðrás er að finna hjá sykursýkissjúklingum með fylgikvilla í smáæðum (91), sem er líklega vegna KBP-bindingar við LRP6, sem hindrar þannig útbreiðslu æðaþelsfrumna með því að hamla gegn klassískum Wnt-boðaleiðinni (92). Í líkani af súrefni af völdum sjónhimnukvilla (OIR) dró KBP oftjáning úr súrefnisskorti af völdum æðamyndun í sjónhimnu og gegndræpi í æðum (93).
Thrombospondin (TSP)-1. TSPs eru fjölskylda kalsíumbindandi glýkópróteina sem eru seytt af meirihluta frumugerða og taka þátt í tímabundinni eða lengri tíma samskiptum við aðra utanfrumu fylkisþætti, kölluð stofnfrumuprótein. TSP-1 er fyrst og fremst seytt af blóðflögum, æðaþelsfrumum og æxlisfrumum og er til staðar í plasma og utanfrumufylki. Litið er á TSP-1 sem eftirlitsaðila á æðamyndun með milliverkunum við v 3 integrín, MMP9, VEGF, FGF-2, MMP-2 og TIMP-2 (94). Á sjónhimnustigi styður TSP-1 uppbyggingu litarefnisþekjufrumna í sjónhimnu og hindrar viðloðun æðaþelsfrumna (95). In vivo rannsókn sem gerð var á Akita/plús karlkyns músum með skort á TSP-1 versnaði meinafræðilega æðamyndun sjónukvilla af völdum sykursýki (96).
TSP-1 hefur sérstaka frumuyfirborðsviðtaka, þar á meðal CD36 og CD47 (97). Sýnt var fram á að TSP-1/CD36 binding virkjar frumudauða með því að örva p38 og Jun N-enda kínasa og í kjölfarið tjáningu Fas-L á frumuyfirborði. Tenging Fas með Fas-L örvaði kaspasa foss og að lokum frumudauða (98). TSP‑1/CD47 er mikilvægur þáttur sem miðlar MWCNT-örvuðum örvandastarfsemi, sem truflar •NO boð og eykur milliverkanir hvítkorna og æðaþels (99).
Leysanlegt FMS-líkt týrósínkínasi-1 (sFLT-1). SFLT-1er leysanlegt form VEGFR-1, sem getur bundist VEGF-A, VEGF-B og er öflugur VEGF mótlyf (100). Oftjáning á sFLT-1 í fræfrumum músa bætir glomerulopathy af völdum sykursýki og próteinmigu (100). Oftjáning á sFlt-1 í db/db músum á adeno-tengdum vírusum getur dregið úr albúmínmigu og bætt áverka á fræfrumum (101). Eignaveirumiðluð sFlt-1-örvuð próteinmigu og gauklaæðaþelsfjölgun svipað og VEGF-A skortur í músum (102).
VASH-1.Vasohibin er æðaþels-afleiddur neikvæður viðbragðsstillir æðamyndun, sem hægt er að framkalla með VEGF í æðaþelsfrumum (103). Ákveðnar basískar amínósýruleifar í C-enda VASH-1 eru mikilvægar fyrir heparínbindingu og æðadrepandi virkni þess (104). Seyting og æðasjúkdómavaldandi virkni VASH-1 krefst samtjáningar á litlu vasóbínbindandi próteini (105). Verkunarháttur getur tengst niðurbroti HIF-1, sem er miðlað af prólýlhýdroxýlasa (106). VASH-1 eykur streituþol æðaþelsfrumna og stuðlar að lifun þeirra (107). VASH-1 genaútsláttur getur framkallað öldrun æðaþelsfrumna, sem eru viðkvæmar fyrir dauða vegna frumuálags (108), en oftjáning á VASH-1 gerðum æðaþelsfrumum sem þola ótímabæra öldrun og frumudauða af völdum streitu, og jók tjáningu súperoxíð dismutasi 2 og sirtuin 1 (108). Fjöldi VASH-1-jákvæðra frumna var jákvæður tengdur VEGFR-2 jákvætt svæði og myndun hálfmána (109). VASH-1 oftjáning getur verulega bætt gauklastækkun, gauklasíun, próteinmigu og stækkun gauklaæðaþelssvæðis hjá músum með sykursýki (18). Raðbrigða VASH-1 úr mönnum hindraði einnig VEGFR-2 fosfórun af háum glúkósa völdum á skammtaháðan hátt (18). Sykursýki af tegund I af völdum STZ, aukin próteinmigu, ofstækkun gaukla, uppsöfnun á mesangial fylki og minnkuð þindþéttleiki í VASH-1 arfblendnum músum (110). Jákvæð svæði gaukla CD31 og tjáning VEGF-A ínýruaf VASH-1 arfblendnum músum með skorti var hærri samanborið við sykursýkis villigerðarmús (110). Innrænt VASH-1 getur komið í veg fyrir æðamyndun á gaukla af völdum sykursýki og bólgu þar sem bólgueyðandi áhrif innræns VASH-1 hafa einnig verið staðfest í einhliða þvagteppulíkani (111).
Matrix metalloproteinasar (MMP). Tjáning MMP-7 eykst í vefjarannsóknum á nýrum sjúklinga með nýrnakvilla af völdum sykursýki og magn þess er nátengt magni -Catenin (112).Vatnsrofsbrot forverapróteina(i) Endostatín. Endostatin, hugsanlegur æðasjúkdómavaldandi þáttur, er 20 kDa próteinleysandi brot af kollageni XVIII (113). In vitro getur það hamlað útbreiðslu, flæði og æðarmyndun æðaþelsfrumna af völdum VEGF (114). Samspil endostatíns og 5 1 integrins olli hömluninni
af FAK og síðari hömlun á MAPK (115). Endostatin hamlar gaukla VEGF-A sem aðallega er framleitt af fræfrumum í sykursýkismúsum (116). Hjá sykursýkismúsum af tegund I hamlaði endóstatín verulega próteinmigu og vefjafræðilegar breytingar (116). Magn endóstatíns í blóðrás hjá sjúklingum með nýrnakvilla af tegund II er hátt, sem bendir til þess að endostatín geti haft klínískt gildi sem áhættumerki fyrir nýrnakvilla af völdum sykursýki (117). Að auki getur endostatín dregið úr gauklastækkun, ofsíun og próteinmigu í STZ-örvuðum sykursýkismúsum (116). Endostatín hamlar einnig marktækt þenslu á mesangial fylki, uppsöfnun utanfrumufylkis, fjölgun æðaþelsfrumna og íferð einstofna/átfrumu (116). Endóstatín fjölpeptíð gegn æðasjúkdómum bætir snemma nýrnaskemmdir í líkani af nýrnakvilla af tegund I af sykursýki (116). Endostatínmagn í blóðrás getur spáð fyrir um framvindu og dánartíðninýrnasjúkdómur, óháð staðfestunýrnasjúkdómurmerki hjá sykursjúkum af tegund II (117).
Tumstatín.Tumstatin er unnið úr kollagen 3 keðjunni af tegund IV, sem getur hamlað sjúklegri æðamyndun með því að hindra útbreiðslu æðaþelsfrumna (118), með því að bindast V 3 integrini æðaþelsfrumna (119). Tumstatin virkar sem sérstakur hemill á próteinmyndun æðaþelsfrumna með því að hindra virkjun FAK, próteinkínasa B (PKB/Akt), PI3-kínasa og spendýramarkmið rapamýsíns (120). Æxlisbælandi peptíð hamluðu marktækt próteinmigu og gauklavefjafræðilegum breytingum hjá sykursjúkum músum og fjölgaði gauklaháræðum (121). Inndæling tumstatíns dró úr gauklastækkun, ofsíun og próteinmigu í STZ-örvuðum sykursýkismúsum (121). Það hamlaði einnig aukningu á styrkjum VEGF-A og VEGFR-2 ínýruaf völdum sykursýki (121). Vegna mikillar tjáningar V 3 integríns í fræfrumum (122) er ekki víst að aðalmarkmið tumstatíns séu æðaþelsfrumur, heldur fræfrumur.
Angiostatin/Kringle1-4.Angiostatin er verndandi brot af plasmínógeni, sem getur hamlað æxlisæðamyndun (123). Adenóveirumiðlað angíóstatín getur verulega bætt próteinmigu og gauklastækkun hjá rottum með sykursýki af tegund I (124). Í líkani af langvinnri lungnateppu sem framkallað var af nýrnabrottnámu, minnkaði angíóstatínmeðferð fjölda háræða í kviðarholi og magn nituroxíðs í þvagi (125). In vitro dró angíóstatín úr uppstýrðri tjáningu VEGF og TGF- í mesangial frumum úr mönnum af völdum hás glúkósa og jók magn af litarefnisþekjuþáttum, innrænum DN hemli (124).
CISTANCHE MUN BÆTA NÝRA/NÝRAVERKI
Kringle5 (K5). K5 er fimmta lénið af plasmínógeni úr mönnum sem tengist angíóstatíni (K1-4). Mólþungi þess er aðeins 16 kDa og það er virkasta æðadrepandi brotið í plasmínógeni úr mönnum (126). Í rottalíkani af völdum OIR og STZ hamlaði K5 nýæðamyndun í sjónhimnu (127). Að auki var sýnt fram á að K5-framkallað æðaþelsfrumudreifing væri miðlað af jákvæðri endurgjöf lykkju sem tók þátt í VDAC1-AKT-GSK3 -VDAC1 (128), sem leiddi til hömlunar á æðamyndun.
Aðrir.Sýnt var fram á að Netrin-1 og UNC5B voru uppstýrt hjá rottum af völdum STZ og UNC5B uppstjórnun stuðlaði að hluta til að auka æðamyndun í DN (129). PDE5 hemlar hafa verndandi áhrif með því að bæta perivascular bólgu með því að stilla miR-22 og BMP7 í DN músarlíkani (130). Slit2/Robo1 boðleiðin tekur þátt í æðamyndun gauklaæðaþelsfrumna í umhverfi sem líkist sykursýki (131). Neurite outgrowth inhibitor-B gegnir mikilvægu hlutverki í endurgerð æða, sem verndar æðakerfið í líkani af DN (132). Æðamyndun vs æðamyndun. Æðamyndun er ferlið þar sem færri æðar greinast og knúsast til að mynda afleggjaræðar. Æðamyndun er ferlið þar sem æðaþelsfrumur aðgreina sig frá æðaþelsforfrumum til að tengjast og mynda rör, sem að lokum leiðir til myndunar nýrra æða.
Klínísk og æðadrepandi meðferðSnemma greining á DN (stigi I DN) felur í sér þykknun á gauklagrunnhimnu og nýrnapíplum í grunnhimnu, en eftir gauklaþykknun er útvíkkun á miðhimnufrumu talin stig II DN (133). Stækkun mesangium leiðir enn frekar til gauklaleka ásamt uppsöfnun fíbrónektíns og kollagens af tegund IV, sem leiðir einnig til hnúta mænusigg (stig III DN) (133). Aukin kalíumseyting og merki um æðamyndun eru snemma nýrnasvörun í DN manna (134). Gefa skal renín-angíótensín ensímhemla (eins og ACEI eða ARB) eins fljótt og auðið er, þar sem báðir þessir geta lækkað blóðþrýsting í blóði og blóðþrýstingi með því að hindra verkun ASCII á angíótensín II tegund 1 viðtaka (AT1) viðtaka (1) . ACEI dregur úr framleiðslu angíótensíns II (135), en AT1 mótlyfarnir loka AT1 viðtakanum (136). Greint hefur verið frá því að próteinmiga og háþrýstingur séu algengir fylgikvillar (137). Í hnúðóttum sykursýkisheilakvilla eru til æðahnakkarásir, sem þjóna sem vísbendingar um breytingar á nýæðamyndun og blóðflæði í þessum glomeruli (138). Nilotinib hýdróklóríð er mjög öflugur týrósín kínasa hemill sem getur hindrað framgang DN með stjórnun á ýmsum aðferðum (139).
Sýnt hefur verið fram á að það að stuðla að æðamyndun (sérstaklega með VEGF aðferðum) getur verið vænleg aðferð til að meðhöndla fyrstu stig DN, byggt á nokkrum dýratilraunum (1). Hins vegar eru engar meðferðir sem byggjast á VEGF-A fyrir sjúklinga með DN eins og er. Í sumum rannsóknum hafa sjúklingar með DN sem fengu VEGF-A hemla í glerhlaup sýnt andstæðar niðurstöður; það ernýrnaskemmdirtengt gauklasmáæðakvilla, þar með talið þykknun háræðaveggsins og gauklagrunnhimnunnar (140), eða hraðversnandi próteinmigu og minnkaðrarnýrnastarfsemi(141). Þess vegna ættu meðferðir sem fela í sér and-VEGF-A í DN fyrst að miða að því að viðhalda lífeðlisfræðilegu magni VEGF-A. Annars getur of mikil hömlun á VEGF-A valdið skaðlegum aukaverkunum. Nýlega sýndi rannsókn á sjúklingum með snemma DN að inndæling bevacizúmabs í glerhlaup leiddi til versnandi próteinmigu ognýrnastarfsemi, og þetta var bætt með því að nota ranibizumab, sem hafði lægri virkni (13).
Vasohibin fjölskyldan getur tekið þátt í mesangial stækkun með því að miðla VEGFR2 merkjum. Núverandi rannsóknir benda til þess að vasóíbínfjölskyldan geti verið efnilegt meðferðarmarkmið til að draga úr of mikilli æðamyndun og nýrnatrefjun í DN, en frekari rannsóknir eru nauðsynlegar til að skilja mikilvægi þeirra og klíníska þýðingu.
