Öldrunarvarnir: Senolytics eða gerostatics (óhefðbundið útsýni)

Vinsamlegast hafðu sambandoscar.xiao@wecistanche.comfyrir meiri upplýsingar

ÁSTANDUR

Greining er í grundvallaratriðum krabbameinslyf, endurnýtt til að drepa öldrunarfrumur sértækt. Það er jafnvel erfiðara að drepa öldrunarfrumur með vali en að drepa krabbameinsfrumur. Byggt á lærdómi frá krabbameinsmeðferð legg ég hér til hvernig hægt er að nýta krabbameinsfíkn og sameina lyf til að ná fram sértækni. Hins vegar, jafnvel þó að sértækar senolytic samsetningar verði þróaðar, það er fátt sem bendir til þess að nokkrar öldrunarfrumur séu ábyrgar fyrir öldrun lífvera. Ég fjalla einnig um gyrostatic, eins og rapamycin og önnur rapalog, pan-mTOR hemla og tvöfalda PI3K/mTOR hemla, sem hamla vaxtar- og öldrunarhvetjandi ferli. Ólíkt greiningu drepur gyrostatic ekki frumur heldur hægir á sermibreytingu frumna í öldrun. Fjölmargar rannsóknir sýndu fram á að hömlun á mTOR ferlum með hvaða hætti sem er (erfðafræðileg, lyfjafræðileg og mataræði) lengir líftímann. Eins og er, sýndu aðeins tvær rannsóknir að senolytics (fisetin og samsetning af Dasatinib ásamt Quercetin) lengja líftíma músa. Þessar greiningar hamla örlítið mTOR ferlið. Þannig er hægt að útskýra lífslengingu með þessum greiningum með smávægilegum rapamýsínlíkum (gyrostatic) áhrifum þeirra.

KYNNING

Kryddað með orðum eins og „að koma fram“ og „lofandi“[1-4], er hægt að skopast að mörgum frábærum umsögnum um greiningar í einni setningu:·Nýjar efnilegar aðferðir til að berjast gegn hrikalegum sjúkdómum eru fljótar að koma fram, ýta undir nýjar vonir og lofa góðu heilbrigðari líftíma með hugsanlegum ávinningi til að vinna stríðið gegn öldrun með því að nota nýjar útlendingafræðilegar og efnilegar senolytics.

Vinsamlegast smelltu hér til að vita meira

Þrátt fyrir þessi loforð sýndu aðeins tvær rannsóknir framlengingu líftíma með senolytics hjá spendýrum. Fisetín lengdi nefnilega líftíma í lítilli músarannsókn[5]. Samsetning af Dasatinib ásamt Quercetin (D plús Q) jók miðgildi líftíma úr 937 dögum í 996 daga (um 6,3 prósent) í músum (sjá mynd 6I í tilvísun [6]). Eins og við munum ræða er hægt að útskýra þessa hóflegu aukningu á líftíma ekki aðeins með því að drepa öldrunarfrumurnar heldur einnig með áhrifum utan markmiðs eins og mTOR hömlun. Þessar greiningar eru tiltækar til notkunar hjá mönnum og, af ástæðum sem ræddar eru annars staðar [7], er hægt að nota þær til að lengja líf hjá mönnum án þess að þurfa ævilangar klínískar rannsóknir.

Greining

Hugtakið greining, lyf sem drepa öldrunarfrumur sértækt, var kynnt af Kirkland og Tchkonia árið 2015 [8]. Greining verður að lengja líftíma þeirra með því að drepa öldrunarfrumur, ekki með aðferðum utan miða [8]. Kirkland og félagar reyndu að þróa greiningar með því að nota lífupplýsingafræði, fylgt eftir með skimun fyrir siRNA sem drepa öldrunarfrumur, fylgt eftir með skimun á hugsanlegum lyfjum sem gætu miðað á þessar leiðir [8]. Þeir settu fram tilgátu að hægt væri að miða á öldrunarfrumur með vali, vegna þess að þær tjá lifunarleiðir, sem gera þær ónæmar fyrir dauða [8-10]. Þó það virðist þversagnakennt að drepa frumur, vegna þess að þær eru ónæmar fyrir drepi, þá er viðeigandi hliðstæða í krabbameinsfræði þekkt sem krabbameinsfíkn.

Krossvegur krabbameinsfræði og jarðvísinda

Senolytics er á krossgötum tveggja greina: krabbameinsfræði og gerontology.cistanche tubulosa þykkniÞróun lyfja sem drepa öldrunarfrumur sértækt er krabbameinslíkt verkefni. Öll hugsanleg senolytics eru annað hvort samþykkt fyrir krabbameinsmeðferð (dasatinib, venetoclax) eða tilraunalyf gegn krabbameini (Fisetin og Quercetin), þar með talið lyf sem hafa mistekist (Hsp-90 hemill geldanamycin). En hvort dráp öldrunarfrumna sé markmið meðferðar gegn öldrun er svið öldrunarfræðinnar.

Lærdómur úr krabbameinsmeðferð

Ef hægt væri að drepa krabbameinsfrumur með vali án þess að drepa eðlilegar frumur, þá væri krabbamein hægt að lækna. Í næstum heila öld hafa milljónir vísindamanna um allan heim unnið að lækningum við krabbameini og eytt hundruðum milljarða rannsóknardala. Samt sem áður eru algengustu krabbameinin ólæknandi með krabbameinslyfjameðferð. Þannig að á sama hátt getum við ekki búist við kraftaverkum frá greiningar á svo stuttum tíma. Sérstaklega í ljósi þess að krabbameinsfruman er auðveldara skotmark en öldrunarfruman. Í krabbameinsmeðferð er hægt að ná ákveðinni sértækni með því að miða á frumufjölgun. Til dæmis drepa örpíplavirk lyf eins og paklítaxel og vinblastín frumur sem komast inn í mítósu. En að miða á útbreiðslu er ekki hægt að nýta til að drepa öldrunarfrumur.

Önnur leið til að ná fram sértækni í krabbameinsmeðferð er með því að miða á vef af krabbameinsuppruna [11]. Til dæmis að miða á allar frumur í blöðruhálskirtli (venjulegar og krabbamein) með and-andrógenskorti eða brjóstaþekjufrumum með and-estrógenum. Þessi aðferð á ekki við um meðferð gegn öldrun.

Þriðja aðferðin beinist að krabbameinsgenum sem styðja við lifun krabbameinsfrumna. Til dæmis, Bcr-Abl oncoprotein, and-apoptotic kínasi, knýr langvarandi merg hvítblæði [12]. Dasatinib, hemill á Bcr-Abl, er samþykktur til meðferðar á hvítblæði sem knúið er af BCR-ABL [13].

Oncogene fíkn og samsvarandi markmið (tæknilýsing)

Bcr-Abl hemlar (imatinib og dasatinib) valda frumudauða í frumum sem tjá Bcr-Abl [12]. Þversögnin er sú að Bcr-Abl er ekki nauðsynlegt fyrir frumulifun ef frumur hafa það ekki, en það verður nauðsynlegt ef frumur hafa það. Venjulega hefur engin fruma Bcr-Abl. Til dæmis hafa HL60 hvítblæðisfrumur ekki og þurfa ekki Bcr-Abl. Bcr-Abl hemlar hafa engin áhrif á HL60 frumur [14]. En þegar HL60 frumur eru transsýktar með Bcr-Abl verða þær Bcr-Abl-háðar. Bcr-Abl hemlar framkalla apoptosis í BCR-Abl-transfected HL60 frumum, á meðan þeir hafa engin áhrif á foreldra HL60 frumur [14]. Og þetta kemur enn meira á óvart vegna þess að Bcr-Abl gerir HL60 ónæm fyrir hefðbundinni krabbameinslyfjameðferð. Krabbameinsfíkn má útskýra með stíflulíkaninu[15]. Vegna þess að Bcr-Abl hindrar apoptótískt fossafall, gæti annar aðferð til að bjarga lífi (til dæmis Bcl-2) orðið ómissandi. Nánar tiltekið, þar sem HL60 foreldrafrumur tjá mikið magn af Bcl-2, hafa Bcr-Abl-tjáandi frumur engin Bcl-2 [16]. Vegna taps á Bcl-2 er caspase-9 virkjaður (Mynd 2 í tilvísun [17]). Hins vegar veldur þessi virkjun ekki apoptosis vegna Bcr-Abl stíflunnar. Þegar Bcr-Abl stíflan er óvirkjuð af dasatinibi eða brotin niður af geldanamycini, þá flæðir straumurinn yfir og drepur frumuna [15]. Samsett miðun á BCL-2 og BCR-ABL útrýmir langvinnum mergfrumuhvítblæðistofnfrumum [18].

Cistanche getur gegn öldrun

Athyglisvert er að þessi krabbameinslyf sem þróuð voru fyrir krabbameinsfíkn sem eru háð krabbameini voru enduruppgötvuð sem greiningarefni: Bcr-Abl kínasa hemill dasatinib, Bcl-2/BclxL hemlar Venetoclax(ABT-199) og Navitoclax (ABT-263) og Hsp-90 hemlar(geldanamycin).

Önnur hlið á sama peningi er tilbúið dánartíðni [19, 20]. Árið 1997 var tilbúið dauðsfall skilgreint sem ástand þegar „tap á öðru hvoru tveggja gena er lífvænlegt fyrir frumuna, en samtímis óvirkjun beggja gena er banvænt“[21]. Með öðrum orðum, tap á einu marki gerir frumur viðkvæmar fyrir hömlun á samsvarandi marki sínu.

Við skulum taka þetta einu skrefi lengra: samsetningar sem miða að báðum markmiðum (Mynd 1). Samsvörun lyfjasamsetningar getur valið drepið frumur með þekktan erfðafræðilegan/eiginlegan bakgrunn en hlíft öðrum frumum [22,23]. Ég ræddi áður samsetningar gegn krabbameini [23, 24]. Og það er

merkilegt að af tveimur senolytic aðferðum sem lengja líftíma músa, er önnur empirísk lyfjasamsetning. Einnig, merkilegt nokk, eitt lyf í þessari samsetningu er Bcr-Abl hemill sem er notaður við krabbameinsfíkn hvítblæðis. Næsta skref væri að hanna samsetningar byggðar á vélbúnaði sem miða að samsvörun og vel skilgreindum markmiðum.

Greining: frá krabbameinslækningum aftur til öldrunarfræði

Helsta vandamálið í krabbameinsmeðferð er hvernig á að drepa frumur með vali. Senolytics standa frammi fyrir svipuðu vandamáli. Venetoclax(ABT-199) og Navitoclax(ABT-263), hemlar á Bcl-2 og Bcl-xl, eru samþykktir sem lyf gegn hvítblæði [25]. Þessi lyf hafa alvarlegar aukaverkanir vegna skemmda á daufkyrningum og blóðflögum. HSP-90 hemlar (td geldanamycin), sem miða á margfalda krabbameinsfíkn[14, 26] voru prófaðir til krabbameinsmeðferðar en hafa ekki verið samþykktir vegna eiturverkana þeirra, jafnvel við hlé á skömmtum sem eru dæmigerðir fyrir krabbameinsmeðferð.

En eitrun er ekki eina vandamálið. Í krabbameinslækningum er krabbameinsfruma óumdeilt skotmark, sem verður að drepa eða að minnsta kosti handtaka varanlega. En er öldrunarfruma rétta markmiðið til að hægja á öldrun lífvera? [27,28]. Kveikja öldrunarfrumur á öldrun, eða eru þær bara merki um öldrun? Er mögulegt að drepa öldrunarfrumur í stað þess að yngja þær upp? Og fleiri grundvallarspurningar: Hvað er frumuöldrun? Er það tap á virkni? Ef já, hvers vegna veljum við þá að minnka starfsemi þeirra frekar með því að drepa þessar frumur? Eða öfugt, er öldrun ofvirkni, eins og Senescence-Associated Secretory Phenotype (SASP), í því tilviki er skynsamlegt að drepa þessar frumur? Er öldrun af völdum skemmda? Og ef já, sumir greiningar eru skaðleg lyf og geta valdið öldrun af sjálfu sér [29]. Eða er öldrun ekki starfræn hnignun vegna uppsöfnunar sameindaskemmda? Hvað veldur þá öldrun frumna og öldrun lífvera?

Öldrun í frumurækt

Forritið fyrir frumuöldrun samanstendur af tveimur þrepum: frumuhringsstöðvun fylgt eftir með ergogenfræðilegri umbreytingu frá upphaflegu afturkræfu stöðvun yfir í öldrun (seroconversion) [30,31]. Hægt er að framkalla stöðvun frumuhrings með ýmsum hætti: DNA-skemmandi og krabbameinslyfjum, styttingu telómera, ofvirkjun krabbameinsvaldandi ferla (Ras, Raf, Akt) og utanlegsbundin tjáningu p21 og p16. Í öllum þessum tilvikum er handtöku að lokum miðlað af p21 og pl6, sem hamla CDK [30,31].

Þegar frumuhringurinn er stöðvaður af pl6 eða p21, þá breyta vaxtarhvetjandi leiðir eins og mTOR og MAPK þessari stöðvun í óafturkræfa öldrun (seroconversion). Frumuöldrun stafar af seroconversion, ekki af frumuhringsstoppi. Seroconversion er framhald af frumuvexti þegar raunverulegur vöxtur er takmarkaður vegna frumuhringsstopps [32]. Seroconversion tengist útbreiðslulíkri virkni mTOR og MAPK ferla. Seroconversion er fjölgunarástand frumna sem ekki fjölga sér [30, 31].cistanche tubulosa umsagnirOfvirkir vaxtarhvetjandi leiðir leiða til frumuofstækkunar (stór flatar formgerð), ofseytingar (öldrunartengd seytingarsvipgerð, SASP) og ofvirkni lýsósóma (öldrunartengd beta-galaktósíðasi, SA- -gal), uppsöfnun fitu (rauð-O-litun), oftjáning á sýklíni D1, offramleiðsla á laktati, auk aukavaxtarþáttar og insúlínviðnáms [30, 31]. Þetta eru einkenni frumuöldrunar, fyrirsjáanlegt af líkaninu að frumuöldrun sé framhald af frumuvexti [33]. Þegar fruman er handtekin í viðurvist rapamýsíns, hægist á sermisbreytingu [34]. Rapamycin viðheldur afturkræfri kyrrstöðu (eða G), með því að seinka öldrun. Rapamycin hamlar frumuvöxt að stærð og hægir þannig á sermisbreytingu, sem er framhald á vexti [30, 31].

Geroconversion in vivo

Í G/kyrrandi frumum er mTOR óvirkt. Þá leiðir virkjun mTOR annað hvort til fjölgunar eða til sermisbreytinga [35]. Í lífverunni getur mTOR virkjun leitt til sermisbreytingar að hluta eins og umskipti stofnfrumna úr G. til G, sem tengist frumustærðarvexti [36]. Langvarandi G, leiðir til tæmingar stofnfrumna [37]. Að öðrum kosti geta kyrrðar stofnfrumur gengist undir sermisbreytingu í öldrun [38, 39]. mTOR tekur þátt í öldrun stofnfrumna og hömlun á mTOR viðheldur kyrrstöðu stofnfrumna [37,40-42].

Öldrunar- og erfðafræðilegar frumur í lífverunni

Samkvæmt almennum kenningum um öldrun er frumuöldrun varanleg vaxtarstöðvun sem stafar af DNA skemmdum og öðru álagi. SASP stuðlar að öldrun lífvera og sjúkdóma hennar (Mynd 2A). Með því að drepa öldrunarfrumur seinka senolytics sjúkdómum og/eða öldrun [43-45].

Samkvæmt ofvirknikenningu er frumuöldrun framhald af frumuvexti og frumustarfsemi, sem leiðir til ofvirkni [46]. SASP er aðeins ein af fjölmörgum ofvirkni, sem er vefsértæk (frumur mismunandi vefja hafa mismunandi hlutverk. Þó að þær séu áberandi eru fullkomlega öldrunarfrumur sjaldgæfar í lífverunni. Samkvæmt ofvirknikenningunni (Mynd 2B) fara flestar frumur í sermisbreytingu að hluta, en aðeins sumar frumur (aðallega bandvefur og átfrumur) öðlast klassíska öldrunarformgerð. Flestar frumur gangast undir sermisbreytingu að hluta (eða enga sermisbreytingu). Samkvæmt ofvirknikenningu er lykileiginleiki öldrunarfrumna ofvirkni af völdum meiri en ákjósanlegrar virkni merkja. ferlar eins og mTOR. Þessar leiðir knýja áfram þróun og vöxt en eru ekki nægilega óvirkar í eftirþroska [46]. Ofvirkar frumur eru ergógenískar, framleiða aldurstengda sjúkdóma. Öldrunarfrumur með pl6 og SA- -gal tjáningu eru undirhópur ergogenic frumna.

P16 er merki um stöðvun frumuhrings, en frumuhringsstopp er ekki enn öldrun. SA- -gal er einkenni ofvirkni lýsósóma [47-49]. Frumur sem eru handteknar vegna sveltingar í sermi og vegna snertihömlunar eru einnig SA- -gal-jákvæðar [47], (Mynd 4 í [50]).

Ofvirknikenningin byggir á frumuræktarlíkani um fjölgunarlíkan magn boðleiða í frumum sem ekki fjölga sér. Þetta er einfaldasta ofvirknin. Hálfforritað eðli öldrunar er ekki algjörlega nauðsynlegur þáttur í ofvirknikenningum.

Ekki öldrunarfrumur í öldrun lífvera

Samkvæmt ofvirknikenningu eru svipgerðarfræðilegar öldrunarfrumur undirhópur erfðafræðilegra frumna. Fullkomlega öldrunarsvipgerðin þróast þegar vaxtarhvetjandi leiðir (til dæmis mTOR, MAPK) eru virkar í bráðum stöðvuðum (til dæmis DNA skemmdum) frumum [31]. Sumar aðrar ergogenfrumur eru afrakstur sermisbreytingar að hluta. Og sumar ergogenic frumur eru ekki endilega frábrugðnar ungum, eðlilegum frumum; það er nóg að virkni þeirra skerðist ekki nægilega þegar hún verður óþörf í eftirþroska. Til dæmis ættu frumur sem auðvelda kollagen krosstengingu (mikilvæg hlutverk í þróun) ekki að gera það í eftirþroska (nema í sérstökum tilfellum, eins og sáragræðslu [51]. Eða þráðormurinn Caenorhabditis elegans senesces án senescent frumur Einfaldlega halda frumur áfram þroska- og æxlunarstarfsemi sinni eftir þróun og knýja þannig áfram hálf-forritaða (aldurstengda) sjúkdóma [52,53]. Til dæmis halda þær áfram að framleiða eggjarauðu þegar hennar er ekki þörf lengur, sem leiðir til þarma rýrnun og utanlegs eggjarauða [54] Sem annað dæmi þróast teratoma-lík æxli úr ófrjóvguðum eggfrumum sem fara inn í legið og verða ofstærð eftir að sæðisbirgðir hafa klárast [55,56].

Ég trúi því að frumur með svipgerða öldrun stuðli að sumum aldurstengdum sjúkdómum í sumum (en ekki öllum) lífverum. Öldrun er knúin áfram af öllum ergogenic frumum samanlagt (Mynd 2B).

Gerostatics í lífslengingu

Fyrir áratug síðan kynnti ég hugtakið gyrostatic eða gero-suppressant (sjá tilvísanir [30,31]). Ónæmisbælandi lyfið rapamycin er frumgerð gero-bælandi lyf (gyrostatic). Hugtakið gyrostatic leggur áherslu á truflanir áhrif rapamýsíns á bæði útbreiðslu og sermisbreytingu.cistanche BretlandiÍ litlum skömmtum, hemlar mTOR kínasa [57-59], PI3K og MEK

[60. 61l. S6K [61]. PDK1 [62] og MDM-2, eins og Butlin-3B [63,64] eru núllstöðugildi. Djúp súrefnisskortur [65] og hömlun á snertingu [50] eru lífeðlisfræðilegar núllstöður. Aftur á móti er metformín ekki gyrostatic vegna þess að það hefur ekki áhrif á sermisbreytingu og frumuöldrun. Ekki má rugla saman gerostatics og senostatics. Hugtakið gyrostatic hefur nákvæma merkingu: lyf sem hægir á seroconversion.

Eins og frumuöldrun er framhald af frumumassavexti [46], er öldrun lífvera framhald á þroskavexti, knúin áfram af vaxtarhvetjandi leiðum [46,52,53,55,56, 66,67]. Merkjaleiðir sem knýja fram sermisbreytingu í frumurækt stuðla einnig að öldrun dýra. Hömlun á IGF-1/PI3K/mTOR/S6K ferli seinkar öldrun og eykur líftíma dýra, þar á meðal spendýra. Til dæmis eru mýs með skerta mTOR tjáningu [68] og litla mTORC1 virkni vegna vaxtarhormónaþols [69, 70] litlar og lifa lengur [68-70].

Sem gyrostatic bælar rapamýsín vöxt og öldrun í ger [71] og spendýrafrumum [32,40-42. 72-82]. Rapamycin hægir á öldrun. örmögnun stofnfrumna og lengir líftíma í einföldustu lífveru: Hydra [83]. Rapamycin lengir líftíma hjá C. elegans [84] og Drosophila [85,86]. Rapamycin eykur líftíma og heilsutíma hjá músum [42,87-121].

Fisetin hindrar PI3K/mTOR ferlið

Fisetin(3,7,3',4'-tetrahýdroxýflavon) hindrar marga merkjakínasa, þar á meðal PI3K/m TOR ferlið, og er talið náttúrulegur tvíþættur hemill PI3K/Akt og mTOR merkja [122-131]. Fisetin hindrar mTOR ferlið bæði óbeint og beint með því að bindast við mTOR og niðurstreymismarkmið þess, p70S6K [129]. Fisetin veldur dauða krabbameinsfrumna, sem tengist m TOR hömlun [124-129]. Fisetin hefur margvísleg rapamýsínlík áhrif á dýr. Það kemur í veg fyrir ofvöxt í hjarta með því að hindra mTOR [131]. Fisetin hamlar Akt, S6K1 og mTORC1, S6K1 í fituvef og kemur í veg fyrir aðgreining fitufrumna og offitu í HFD-fóðruðum músum [130].

Quercetin hindrar marga kínasa

Í fjölmörgum rannsóknum hamlaði quercetin PI3K/Akt/mTOR ferlið með margvíslegum aðferðum í frumuræktun og dýrum [132-143]. Í styrk sem hindrar einnig PI13K/Akt/mTOR-boðaleiðina, bælir quercetin vöxt krabbameinsfrumna [137-138]. Quercetin hindrar marga kínasa þar á meðal ABL1.Aurora-A.-B. -C.CLK1.FLT3.JAK3.MET. NEK4. NEK9, PAK3. PIM1.RET.FGF-R2, PDGF og getur drepið frumur í mítósu [144]. Hömlun margra marka, þegar aðeins eitt er ætlað mark, getur aukið aukaverkanir án þess að auka meðferðaráhrif.

Dasatinib og Quercetin (D plús Q) samsetning

Quercetin eitt og sér lengir ekki líftíma hjá músum [145], en Dasatinib og Quercetin(D plús Q) samsetning lengdar líftímann. Fyrsta reynslufræðilega senolytic samsetningin inniheldur D, upphaflega þróað til að miða á krabbameinsfíkn í hvítblæði, og Q, sem hindrar mTOR ferlið, ásamt fjölda annarra. Dasatinib er hemill margra týrósínkínasa, þar á meðal Bcr-Abl, og ABL.SRC, c-KIT, PDGFR og ephrin viðtaka. Vegna hömlunar á mörgum kínasa bælir það beinmerg, sem veldur blóðfrumnafæð [13] og veldur lungnaþekjufrumum apoptosis, lungnaæða eiturverkunum, fleiðruvökva og tilhneigingu til lungnaháþrýstings [146]. Sem langtíma aukaverkun eykur Dasatinib dánartíðni vegna blóðþurrðar í hjartasjúkdómum [147, 148].

Hjá mönnum fækkaði D 100 mg og Q1000 mg gefið í þrjá daga fjölda p16- og SA- -gal-jákvæðra frumna í fituvef [9]. Hjá sjúklingum með sjálfvakta lungnatrefjun voru blóðlýsandi áhrif þessarar meðferðar á viðeigandi merki ófullnægjandi [149]. Hins vegar, Kovacovicova o.fl. komst að því að D plús Q var óvirkt við að hreinsa öldrunarfrumur af völdum krabbameinslyfjameðferðar. Ennfremur hafði D plús Q bráð æxlisvaldandi áhrif [150]. Og ennfremur leiddi dasatinib ásamt quercetin meðferð til versnunar á offitu- og aldursháðri framvindu lifrarsjúkdóms [151].

Eru greiningar til?

Samkvæmt ströngu skilgreiningunni sem Kirkland gefur [8] hefur tilvist greiningar ekki enn verið sannað. Þrátt fyrir að F og D plús Q fækki SA- -gal og pl6-jákvæðum frumum í sumum vefjum, þá er engin sönnun fyrir því að þessi fækkun sé vegna dráps öldrunarfrumna í lífverunni. Það gæti stafað af fækkun þessara merkja á hverja frumu. eða jafnvel endurnýjun frumna. Reyndar minnkar rapamýsín, sem drepur ekki öldrunarfrumur, tjáningu SA- -gal og p16 [73, 74,152]. Í lífverunni minnka lágir skammtar af rapamýsíni magn pl6 og hafa tilhneigingu til að minnka SA- -gal virkni [153]. Í ljósi þess að núverandi greiningar (F, D plús Q) geta hindrað mTOR, er þessi atburðarás möguleg. Til að sýna fram á að senolytics virka sem senolytics er nauðsynlegt að greina dauðar og apoptótískar öldrunarfrumur, frekar en aðeins lækkun á SA- -gal og pl6. Þetta er nákvæmlega hvernig frumueyðandi meðferð er staðfest í krabbameinslækningum [154-156].

Það má halda því fram að vegna þess að hægt er að gefa greiningar með hléum - „hit-and-run nálgun, frekar en stöðugt (daglega) - sannar þetta að þær drepa frumur. Þessi rök eru ekki sannfærandi. Til dæmis er samt sem áður hægt að gefa rapamýsín (gyrostatic, sem drepur ekki frumur) með hléum og tímabundið til að lengja líftíma og koma í veg fyrir krabbamein [88,104,111,112, 157-160]. Jafnvel stakur skammtur hefur langvarandi áhrif. Til dæmis dregur stök gjöf úr þyngdaraukningu í að minnsta kosti 10 vikur með því að færa til viðmiðunarmark til langs tíma [161].cistanche wirkungRapamýsín meðferð í 2 vikur hjá ungum músum leiðir til langtíma varðveislu frumebúkja og lengingu á líftíma eggjastokka hjá gömlum músum [162].

Ofvirkar öldrunarfrumur ofseyta cýtókínum og vaxtarþáttum sem geta knúið öldrun annarra fruma og gert þær ofvirkar líka. Gagnkvæm oförvun stofnar til sjálfviðhaldandi jákvæðra endurgjafar. Ég legg til að truflun á slíkum lykkjum, jafnvel með einum (en stórum) skammti af rapamýsíni, geti haft langvarandi áhrif án þess að drepa frumur.

SA- -gal-positive/p16-tjáandi frumur eru ekki alltaf öldruð [163-166]. SA- -gal og pl6 er hægt að örva afturkræf í átfrumum með lífeðlisfræðilegu áreiti [163-166]. Í byltingarkenndum rannsóknum komust Gudkov og félagar að því að „verulegur hluti p16/BGal-jákvæðra frumna í öldruðum músum eru virkjaðir átfrumur“[163-165]. Í ljósi þess að virkjaðir (ofvirkni)átfrumur og froðufrumur unnar úr átfrumum taka þátt í aldurstengdum sjúkdómum, gæti þetta skýrt hvers vegna brotthvarf pl6/SA- -gal-jákvæðra jákvæðra frumna getur verið gagnlegt.

Þrátt fyrir að ofvirkni sé einkenni öldrunarsvefnisins eru pl6/SA- -gal-jákvæðir átfrumur frábrugðnir öldrunarfrumum sem notaðar eru til að skima eftir greiningar í frumurækt [163-165].

Virkjaðir átfrumur eru ergogenic. Oxað lágþéttni lípóprótein (ox-LDL) virkjar átfrumur og framkallar myndun froðu öldrunarfrumna sem einkennast af SA- -gal og pl6 tjáningu [167]. Merkilegt nokk, Quercetin [167] og Fisetin [168] hindra myndun froðufrumna, koma í veg fyrir SA- -gal og p16 örvun og seinka öldrun [168].

Í ljósi þess að núverandi greiningar geta virkað sem gyrostatic, er mikilvægi þess að drepa öldrunarfrumur óljóst, jafnvel þótt það gerist (Mynd 3). Er það verkunarháttur lífslengingar eða óæskileg aukaverkun? Fjallað hefur verið um skaðleg dráp öldrunarfrumna í skv. [169].

Tveir gyrostatic sem einn senolytic

Við lágan styrk, hemlar MEK. PI3K og mTOR kínasinn eru engin truflanir. Við háan styrk geta þau orðið frumudrepandi, líklega vegna hömlunar á mörgum kínasa (áhrif utan markhóps). (Aftur á móti eru rapamycin og önnur rapalog ekki frumudrepandi í neinum skömmtum sem hægt er að ná. Everolimus og rapamycin auka samt frumueiturhrif dasatinibs gegn krabbameinsfrumum [170,171]). Sambland af tveimur gyrostatic getur virkað sem senolytic. Til dæmis eru MEK hemlar sérstaklega ásamt pan-mTOR hemlum frumueyðandi fyrir sumar öldrunarfrumur [172, 173]. Mikilvægt væri að rannsaka lífslengingu hjá músum með samsetningu MEK og pan-TOR hemla, pan-mTOR hemla og rapamýsíns, MEK hemla og rapamýsíns.

Ályktanir

Rapamycin og önnur gyrostatic drepa ekki öldrunarfrumur heldur hægja á frumuvexti, taugamyndun og krabbameinsmyndun. Gerostatics virka aðallega á frumur sem ekki eru öldrunarlausar. draga úr ofvirkni þeirra og hægja á sermisbreytingu þeirra í öldrun. Rapamycin lengir líftíma og æxlislausa lifun hjá músum. Það er einnig áhrifaríkt þegar það er notað með hléum og tímabundið. Fræðilega séð getur hömlun á mTOR ferli útskýrt lífslengingu með núverandi greiningaraðferðum eins og F, D plús Q. Hins vegar er ekki ljóst hvort þessi senolytics hamla mTOR nægilega til að hægja á öldrun í skömmtum sem hægt er að ná í mönnum.

Búist er við að rapamýsínlík áhrif geti verið ábyrg fyrir lækningaáhrifum greiningar á sjúkdómum. Sumar greiningar eru rannsökuð til að meðhöndla sjúkdóma eins og sjálfvakta lungnatrefjun [10,45, 149,174]. Þrátt fyrir að meðferð tiltekinna sjúkdóma sé mjög mikilvæg, þá er það allt önnur saga. Til dæmis eru DNA-skemmandi lyf eins og doxórúbicín notuð með góðum árangri við krabbameinsmeðferð; insúlín er lífsbjargandi lyf við óheppni sykursýki; sykursterar eru gagnlegar við liðagigt; sýklalyf lækna bakteríusýkingar sem eru algengar hjá öldruðum.sítrus bioflavonoidsOg þessar aðstæður eru algengir aldurstengdir sjúkdómar. En doxórúbicín, insúlín, barksterar og penicillín eru ekki lyf gegn öldrun. Og þeir lengja ekki líftíma músa. Nema lyf lengja líftíma eru þau ekki lyf til að meðhöndla öldrun sem algenga orsök aldurstengdra sjúkdóma. Lífslenging hjá músum með D plús O og F var sýnd í einni rannsókn fyrir hverja þessara aðferða [5,

6]. Æskilegt er að endurskapa þessar niðurstöður, helst í ýmsum músalíkönum, til að hvetja til notkunar þeirra (ein og sér eða ásamt rapamýsíni) hjá mönnum til lengri og heilbrigðara líf. Í ljósi þess að þessar greiningar eru tiltækar til notkunar fyrir menn og þolast vel, gætu þær verið notaðar undir eftirliti læknis án ævilangra klínískra rannsókna[7]. En fyrst verður að sýna fram á að þau lengja líftíma dýra stöðugt.

Þessi grein er dregin út af www.oncotarget.com Oncotarget, 2021, Vol. 12, (nr. 18), bls: 1821-1835