Vísindi gegn öldrun hafa óvenjulega möguleika á að hagnast á markaðsöflum vegna sérstaklega hagstæðs lýðfræði

Vinsamlegast hafðu sambandoscar.xiao@wecistanche.comfyrir meiri upplýsingar

Grunnlíffræði og stór gögn

Með ákveðið sjálfstraust sem byggir á Silicon Valley, innblásið af velgengni hátækniiðnaðarins sem spannar fjóra áratugi, er verið að stunda áhættufjármagnsfjármagnaða stórgagnaaðferðir í öldrunar- og langlífisvísindum. Áberandi leikmenn eru Calico og Human Longevity Incorporated (HL).

Vinsamlegast smelltu hér til að vita meira

Calico byrjaði sem eitt af tunglskotsverkefnum Google árið 2013 og er að reyna að virkja stór gögn til að bæta skilning sinn á grunnlíffræðinni sem stjórnar líftíma. Ekki er mikið vitað um hvernig þetta mun líta út í reynd; Hins vegar hafa þeir myndað allt að 1,5 milljarða bandaríkjadala samstarf við AbbVie til að þróa lyf sem beinast gegn sjúkdómum sem tengjast elli (https://news.abbvie.com/news/abbvie-and-calico-announce-novel-collaboration- til að flýta fyrir-uppgötvunum-þróun-og-markaðsvæðingu-nýjum meðferðum.htm). Annar áberandi leikmaður er HLI eftir Craig Venter.sistancheHLI einbeitir sér meira beint að gögnum en Calico og miðar að því að búa til stærsta gagnagrunn með samþættum afkastaprófum - arfgerð, umrit og örverugögn - ásamt djúpum svipgerðargögnum um sjúklinga til að kortleggja að fullu arfgerð að svipgerð til að upplýsa heilsugæsluna almennt .hvað er cistancheÚtgefnar tilraunir hafa beinst að djúpri raðgreiningu erfðamengis manna [32]? Önnur fyrirtæki nota stórar gagnatækni til að finna nýja notkun fyrir þegar samþykkt lyf [12]. Þetta er aðlaðandi nálgun þar sem lyfjafyrirtæki bera 1,8 milljarða Bandaríkjadala í eignfærðan kostnað til að þróa og fá samþykki fyrir lyfjum frá grunni, á meðan öryggi samþykktra lyfja er þegar þekkt [33]. Þó að mörg fyrirtæki geri þetta, þá er það lykilþáttur sumra fyrirtækja í langlífisvísindum. Fyrir eitt verkefni notar Insilico Medicine djúpt nám á mörgum „omics“ gagnategundum til að finna ný tengsl milli núverandi lyfja og genastjórnunarferla sem hafa áhrif á eða á annan hátt tengjast öldrunartengdum sjúkdómum. Chronos Therapeutics einbeitir sér hins vegar að taugahrörnunarsértækum aldurstengdum sjúkdómum. Þeir fengu einkaleyfi á notkun fujimycins, ónæmisbælandi lyfs sem þegar hefur verið samþykkt af FDA til meðhöndlunar á exem og líffæraígræðslu, til að meðhöndla sjúkdóma sem tengjast líftíma frumna, sem fela í sér marga aldurstengda sjúkdóma eins og hjarta- og æðasjúkdóma, sykursýki af tegund 2, Alzheimer og beinþynningu, með því að auka líftíma frumna með truflun á OBD1, sirtuin hemli [34]. Þó að þessar aðferðir séu enn ósannaðar hvað varðar þýðingar, er áhugavert að hafa í huga að nýlega var sýnt fram á að netlyfjafræði nálgun gæti spáð fyrir um ný líflengjandi efnasambönd í ormum [35].

DTC nálgun

Auk ástæðna fyrir útgjöldum til grunnrannsókna almennt, hafa öldrunarvísindi gegn öldrun óvenjulega möguleika á að njóta góðs af markaðsöflum vegna sérstaklega hagstæðs lýðfræði. Miðgildi auðs bandarískra fjölskyldna 62 ára eða eldri er yfir 200 000 bandaríkjadalir samanborið við 100 000 bandaríkjadala og 14 000 bandaríkjadala fyrir miðaldra og ungar fjölskyldur, í sömu röð. Þetta gæti að hluta verið ábyrgt fyrir aukinni fjárfestingu í jafnvel óhefðbundnum meðferðum og DTC vörum og þjónustu sem miða að því að lengja heilbrigðan líftíma.

cistanche getur gegn öldrun

Eitt áberandi DTC fyrirtæki er Elysium Health, sem selur Basis pilluna sína beint til neytenda. Basis inniheldur NAD forvera, nikótínamíð ríbósíð, sem lækkar með aldri og er nauðsynlegt fyrir sirtuin virkni; það inniheldur einnig pterostilbene, sem er svipað og resveratrol. Altæk hnignun NAD plús með aldri er möguleg orsök aldurstengdra breytinga á sirtuinvirkni bæði í kjarna og hvatberum, sem leiðir til aldurstengdrar truflunar og meinafræði [36]. Til viðbótar við hlutverk sitt í redoxviðbrögðum er NAD plús mikilvægt hvarfefni nokkurra ensíma: sirtuins, ADP-ríbósa transferasa, PARPs og CD38/CD157 (cADPR synthasa) [37.

Elysium hefur þegar lokið forskráðri,2-mánaðar slembiraðaðri, tvíblindri áfangarannsókn fyrir Basis með 120heilbrigðum 60-80-árum. Þó að niðurstöður hafi ekki enn verið birtar, er því haldið fram í meðfylgjandi fréttatilkynningu að NADt-gildi þátttakenda í blóði hafi aukist um 40 prósent á öðrum mánuðinum. Hins vegar var ekki minnst á niðurstöðurnar fyrir heilsufarsmælingar eins og blóðfitusnið, lífeðlisfræðilega frammistöðu eða svefngæði (https://www. elysiumhealth.com/clinical-trial-press-release).

Rammi 2. Tímabundin fasta er minna takmarkandi en kaloríutakmörkun

IF - þar sem til dæmis hitaeiningar minnka um 40 prósent á 2 leirum á viku - hefur verið haldið fram af sumum sérfræðingum að það hafi sama úrval af ávinningi og langvarandi CR [63]. Í frekari betrumbót virðist lítið kaloría/lítið prótein mataræði sem borðað er í 4 daga á 2ja vikna fresti, án þess að hafa áhrif á heildar kaloríuinntöku til langs tíma, hafa svipuð áhrif. Miðaldra mýs sýndu framfarir á breiðu safni aldurstengdra svipgerða, þar á meðal minni fitu í innyflum, lægri tíðni sumra krabbameina, færri vefi með bólgu, minnkað ónæmisgæði, bata á sumum tegundum minni og 11 prósent aukning á miðgildi líftíma. 40].Anti öldrun cistancheSvipað mataræði sem tekið var 5 daga á mánuði í 3 mánuði leiddi til lækkunar á fastandi glúkósa, lægra IGF1-gildi í blóðrás, fitutapi og minni CRP hjá þeim sem eru með aukna áhættu á hjarta- og æðasjúkdómum í forskráðri tilraun til 38-manneskju [40]. Í kjölfarið greindi sambærileg tilraunarannsókn með 100 heilbrigðum þátttakendum frá fækkun merkja fyrir öldrun, sykursýki, krabbamein og hjarta- og æðasjúkdóma [64].

Önnur athyglisverð vara, Juvenon, Juvenon, notar a-lípósýru og asetýl-karnitín sem aðal innihaldsefni. Að fóðra rottur asetýl-l-karnitín og a-lípósýru leiðir til lækkunar á oxunarálagi og DNA skemmdum sem og bættri hreyfingu og minni [38,39]. Kaloríutakmörkun (CR) er mest rannsakaða og stöðugasta inngripið sem eykur bæði heilsu og líftíma. Þó að CR mataræði sé of strangt fyrir flesta, hefur hléfasta (IF) verið lögð til sem minna takmarkandi valkostur (Rammi 2). Byggt á þessari forsendu var L-Nutra búið til til að þróa og markaðssetja sérhæfðar föstu-hermimáltíðir sem ætlað er að veita jákvæð áhrif IF. Fyrsta samsetning þeirra, FroLon, samanstendur af 5 daga máltíðum sem á að taka á 1-6 mánaða fresti. Í skráðri, slembiraðaðri klínískri rannsókn á 38-persónu, var sýnt fram á að ProLon dregur úr þyngd og kviðfitu og viðheldur heilbrigðu magni blóðsykurs, C-reactive protein (CRP) og insúlínlíks vaxtarþáttar 1 (IGF1)[ 40].

Með því að nota langlífar 'Methuselah' flugur, notar Genescient erfðafræðilega og genatjáningarkerfisgreiningu til að uppgötva erfðafræðilega ákvarðanir þessa langlífa stofns. Markmið þeirra er að þýða þessar niðurstöður yfir í mannleg skotmörk með því að þróa næringarfræðilegar meðferðir fyrir langvinna aldurstengda sjúkdóma. Eigin samsetning þeirra af fjórum jurtaútdrætti hafði misjafnar niðurstöður til að lengja líftíma flugna, með meiri áhrifum á stressaðar flugur [41].

Ungt blóð

Það sem kemur kannski mest á óvart er að nú er verið að prófa meðferðir á grundvelli rannsókna á áhrifum vænisýkingar (rammi 3). Snúningur Stanford háskólans, Alkahest, með nokkra af helstu rannsakendum parabíósýki innanborðs, var stofnuð til að nýta sér þessar rannsóknir og prófa áhrif ungs plasma sem meðferð við Alzheimer. Grifols, stærsti framleiðandi í plasma í heiminum, hefur fjárfest 38 milljónir Bandaríkjadala í Alkahest ásamt 13 milljónum Bandaríkjadala til viðbótar til að þróa og selja vörur Alkehest sem eru byggðar á plasma (http://www.grifols.com/en/web/international/view) -fréttir/-/nýjar/grifols-til-að-fjárfesta-meiriháttar-hlutabréfa-í-alkahest). Að auki hefur verið sýnt fram á að ungt mannsblóð endurlífgar heilastarfsemi í gömlum músum [42]. Eitt fyrirtæki til viðbótar, Ambrosia, var stofnað til að framkvæma klíníska rannsókn á ávinningi af öldrun ungs blóðs hjá tiltölulega heilbrigðu fólki [25,43]. Fyrirtækið er hins vegar umdeilt box 3. Anti-Aging Effects of Young Blood Í líffræði er parabiosis samtenging blóðrásarkerfa tveggja dýra. Sögulega var tekið eftir því að tengd heilbrigð dýr gætu lengt líf meðhöndlaðra dýra [65], þó að slík áhrif hafi ekki verið staðfest síðar. Í röð rannsókna sem hófst árið 1950 kom fram að því eldri sem parið sýndi betri langlífi og vefjavirkni [65] en ungar mýs sem voru útsettar fyrir gömlu plasma sýndu lækkun [66]. Ennfremur sýndu aldraðar mýs sem fengu ungar blóðvökva framfarir í aldurstengdri hnignun á námi og minni sem háð er hippocampus [67].cistanche benefíciosHins vegar sýndu 10-12-mánaðargamlar CBA/Ca kvenkyns mýs (stofn með eðlilega langlífi) sem sprautað var vikulega með ungu plasma ekki lengri líftíma [68]. Nú síðast, með því að nota blóðskiptatæki til að skipta einu sinni á blóði milli ungra og gamalla músa, sýndu gamlar mýs bætta meingerð og svörun við vöðvaskaða á meðan ung dýr sýndu engan mun á meiðslusvörun og versnandi blóðmyndun. Fyrir hvert annað próf - þar með talið líkamlegt frammistöðu og hippocampus taugamyndun - á meðan ungar mýs versnuðu, sýndu gamlar mýs engan mun [69]. ætlar að rukka þátttakendur um 8000 Bandaríkjadali, sem gerir þetta að greiðslu fyrir þátttöku sem hefur vakið siðferðislegar áhyggjur [43].

Stofnfrumur og endurnýjunarlækningar

Nokkur fyrirtæki hafa einnig einbeitt sér að stofnfrumum og endurnýjunarlækningum. Í ljósi margvíslegrar notkunar stofnfrumna nær notkunin í endurnýjunarlækningum langt út fyrir öldrun og sjúkdóma. Engu að síður hafa nokkur fyrirtæki einbeitt sér sérstaklega að aldurstengdum aðstæðum. Sem dæmi má nefna BioTime, sem miðar að því að þróa fósturvísa/iPS stofnfrumumeðferðir og endurnýjunarlækningar; Centagen, sem miðar að því að virkja fullorðnar stofnfrumur; og RepliCel Life Sciences, sem einbeitir sér að endurnýjunarlækningum til að meðhöndla slasaðar sinar, mynstursköllótt og húðskemmd vegna sólar og aldurs.

Áskoranir við að þróa meðferðir gegn öldrun manna

Vaxandi fjöldi fyrirtækja er nú að einbeita sér að öldrunarvísindum (tafla 1). Á vissan hátt kemur þetta á óvart, í ljósi þess að fyrsta áberandi öldrunarfyrirtækið, Sirtris, sem hefur gengið vel sem snemma fjárfesting hefur hingað til mistekist. að standa undir væntingum sínum gegn öldrun. Nútímaframfarir, mikið af öldrunartengdum markmiðum og öldrun íbúa geta að öllum líkindum verið drifkraftur núverandi uppskeru líftækni til að berjast gegn öldrun, en hversu raunhæft er það að þetta muni takast? Í vissum skilningi eru nokkrar forsendur sem við getum verið viss um. Sem stendur getum við fullyrt að:(i) öldrun er flókið ferli;() þó að það séu til margar kenningar um öldrun með talsmönnum, þá er engin samstaða meðal vísindamanna um undirliggjandi orsakir öldrunar; og (ii) öldrun er hægt að meðhöndla í skammvinnum líkanakerfum með erfðafræðilegri, mataræði og lyfjafræðilegri inngrip. Hins vegar skilur það eftir sig margar opnar spurningar, þannig að óvissan varðandi öldrunaraðferðir manna er enn mjög mikil.

Menn eru ekki risastórir ormar eða stórar mýs

Þrátt fyrir að niðurstöður úr skammlífum líkanalífverum, sérstaklega hvað varðar mýkt öldrunar, hafi verið mikil bylting á þessu sviði, er ekki vitað að hve miklu leyti þær skipta máli fyrir menn. Samsvörun manna á genum sem tengjast öldrun í líkanlífverum hafa í sumum tilfellum verið tengd langlífi manna, en þau eru sjaldgæf (Mynd 2) og því er skilningur okkar á erfðafræðilegum grundvelli langlífis mannsins að mestu óþekktur 44]. Til dæmis fann ein nýleg umfangsmikil rannsókn aðeins tvö staðsetningar sem marktækt tengdust langlífi manna og tókst ekki að staðfesta fyrri niðurstöður eins og tengsl /GF1R við langlífi [45]. Þess vegna er líklegt að flestar niðurstöður úr skammlífum líkanlífverum eigi ekki við um menn [44]. Í stuttu máli, ekki aðeins geta leiðirnar sem nauðsynlegar eru til að lengja líftíma í líkankerfum verið oft óviðkomandi fyrir tiltölulega langlífa mannkynstegundina,

Mynd 2. Erfðafræði öldrunar frá líkanlífverum til manna, Tölurnar fyrir neðan hverja lífveru tákna fjölda öldrunar- og/eða langlífstengdra gena fyrir hverja lífveru í byggingu 18 í GenAge gagnagrunninum [2]: fyrir menn, aðeins gen sem tengjast beint með öldrun manna og/eða langlífi samkvæmt GenAge eru innifalin. Flatarmál hvers hrings er í réttu hlutfalli við fjölda gena.

en til að gera illt verra eru rannsóknir í líkankerfum aðallega gerðar á erfðafræðilega einsleitum rannsóknarstofum sem eru kannski ekki dæmigerðir fyrir mannfjölda [44]. Að auki er skilningur okkar á öldrun í skammtímalíkönum eins og ger og ormum mun betri en hjá nagdýrum [1,2,46] vegna þess hve auðvelt er að framkvæma stórar skjáir (Mynd 2).

Í ljósi ofangreindra áhyggjuefna er stór opin spurning hversu árangursríkar inngrip gegn öldrun geta verið hjá mönnum. Jafnvel þótt þeir hafi ávinning, hvernig bera þeir saman við hversdagslegar lífsstílsval eins og að fara í ræktina? Sömuleiðis, þó að sumar meðferðir gegn öldrun gætu haft ávinning, gætu þær ekki verið gagnlegar fyrir alla. Á björtu hliðinni. það eru ýmsar tilraunir til að þróa önnur líkankerfi, þar á meðal hunda [47| og prímata [48], þó takmörkunin sé auðvitað sú að rannsóknir á slíkum dýrum taka mun lengri tíma og eru dýrari en á nagdýrum.

Svo mörg skotmörk, svo lítill tími

According to the GenAge database, we now know of >2000 genes that modulate longevity in model organisms [2], and the drug database lists >400 efnasambönd sem geta aukið langlífi í líkanlífverum [46]. Flest öldrunartengd gen og leiðir hafa ekki enn verið miðuð við lyfjafræðilega [46]. Í ljósi þess magns gagna sem myndast í lífvísindum, hafa ýmsar aðferðir í reikni- og kerfislíffræði verið þróaðar til að hjálpa til við að bera kennsl á og raða nýjum umsækjendum, bera kennsl á stjórnunargen og afla líffræðilegrar innsýnar [35,49-51], eins og skoðað er í [52]. Slíkar aðferðir eru bráðnauðsynlegar, sem og samþætting mismunandi sérfræðiþekkingar í þróun og forgangsröðun markmiða, lyfja og meðferða til að prófa. Þrátt fyrir þessar framfarir er getu okkar til að bera kennsl á inngrip sem munu skila árangri í klínískum rannsóknum enn lítil.

Ein mikilvæg takmörkun í líftækni er langur tími sem það tekur klíníska staðfestingu og að fá eftirlitssamþykki [53]. Klínískar rannsóknir taka nokkur ár og eru langar, dýrar aðgerðir. Í öldrun er þetta enn meira mál vegna þess að öldrun er, samanborið við hefðbundna sjúkdóma, tiltölulega langt ferli og okkur skortir enn viðurkennd lífmerki fyrir öldrun sem hægt er að nota sem endapunkt. Að auki er svið lífvísinda enn óþroskað að því leyti að þekking okkar á líffræði mannsins er enn mjög ófullkomin[54]. Þannig að þó að fjöldi skotmarka hafi aukist til muna þökk sé framförum í tækni eins og erfðafræði, hefur getu okkar til að sannreyna þessi markmið í klínísku umhverfi ekki batnað verulega [53]. Með öðrum orðum, árangur klínískra rannsókna er enn mjög lágur [55] og hagkvæmni í rannsóknum og þróun lyfja hefur jafnvel minnkað [56], þrátt fyrir það sem almennt er talið vera umtalsverðar tækniframfarir á undanförnum áratugum. Þess vegna er líftækni áhættusamt fyrirtæki sem krefst langtíma þátttöku og líftækni gegn öldrun er enn meira sO.

Klínískar rannsóknir fyrir öldrun og endurnýjun

Vegna þess tíma sem það tekur fæðuleit að þróast eru klínískar rannsóknir á öldrun í sjálfu sér ekki raunhæfar eins og er. Ein viðleitni er hins vegar að reyna að framkvæma fyrstu klínísku rannsóknina á öldrun, með því að nota metformín, sem væri mikilvæg sönnun um meginreglu [57]. Jafnvel þótt þetta gangi vel, þá eru margar hagnýtar áskoranir við að framkvæma klínískar rannsóknir á öldrun, þar á meðal hversu langan tíma það mun taka og hversu mikið það mun kosta [1,58,59]. Eins og nefnt er hér að ofan skortir okkur líka enn viðeigandi lífmerki um öldrun, sem er mikil hindrun [12]. Nýlegar framfarir í þróun epigenetic lífmerkja öldrunar - „epigenetic klukka“- bjóða upp á loforð [60] en það er enn óljóst hvort þau henti fyrir klínískar rannsóknir.

Önnur áhyggjuefni í inngripum gegn öldrun er hvort þau henti gömlum og veikum einstaklingum og/eða til langtímanotkunar. Lyf eins og metformín sem þegar eru í klínískri notkun geta verið sérstaklega hentug til að miða á öldrun, og nýlegar umræður hafa kannað hvernig eigi að þróa forklíníska lyfjaþróunarleiðslu til að berjast gegn öldrun [58,59]. Að auki, á meðan markaðssetning læknisfræðilegra inngripa einkennist af litlum sameindum lyfja. fjárfestingar

sem stafar af framförum í öldrunarvísindum fela nú í sér meðferðir á ungu blóði, brottnám frumna og DTC mataræði og næringarefni (tafla 1).

Ein mikilvæg þróun í meðferðum gegn öldrun beinist að endurnýjun. Sum inngrip gegn öldrun eins og resveratrol og mörg langlífislyf lofa að hægja á öldrun, sem fyrir klínískar prófanir hefur í för með sér margvísleg vandamál eins og lýst er hér að ofan. Hins vegar lofa inngrip eins og senolytic lyf og ungt blóð endurnýjun, sem er minna krefjandi frá sjónarhóli staðfestingar og því mun meira aðlaðandi fyrir viðskiptalega hagnýtingu. Þess vegna er öflugri þýðingarleið að þróa inngrip sem snúa við að minnsta kosti einhverjum þáttum öldrunar en að reyna að hægja á öldrun.

Lokaorð og framtíðarhorfur

Af 4000 einkareknum og 600 opinberum líftæknifyrirtækjum um allan heim hafa aðeins nokkur prósent sýnt vaxandi arðsemi. Sögulega hefur aðeins einn af hverjum 5000 umsækjendum um uppgötvunarstig fengið samþykki og aðeins þriðjungur þeirra endurheimtir rannsóknar- og þróunarkostnað [61]. Að auki, eins og nefnt er hér að ofan, er árangur klínískra rannsókna ekki að batna, þó við höfum meiri upplýsingar, gögn og hugsanleg markmið en nokkru sinni fyrr (sjá framúrskarandi spurningar). Miðað við ýmsar takmarkanir á rannsóknum á öldrun, þar á meðal að treysta á skammlífar líkanlífverur, langan staðfestingartíma og lélegan líffræðilegan skilning, kæmi það á óvart ef flest fyrirtækin sem lýst er hér eru virk í aðeins 5-10 ár héðan frá. Sömuleiðis eru flest fyrirtæki í líftæknigeiranum gegn öldrun sprotafyrirtæki og þar með áhættusamari.Cistanche Extract Anti RadiationFrá sjónarhóli fjárfesta þýðir þetta að fjárfestar í líftækni gegn öldrun búast við að tapa peningum en vonast til að vinna stórt.

Omics nálganir eru nauðsynlegar, sem og þverfaglegar horfur, en þó að þær hafi aukið leitarrýmið, er útfallshlutfall enn mjög hátt. Það kemur kannski á óvart, þrátt fyrir bilun Sirtris hingað til, sem búast má við að myndi skaða iðnaðinn, er líftækni gegn öldrun líflegri en nokkru sinni fyrr. Ljóst er að jafnvel svo áberandi bilun hefur ekki dregið úr fjárfestum, þar á meðal marga tæknimilljarðamæringa. Eflaust verður ný tækni þróuð og ný markmið uppgötvað á næstu árum og áratugum, sem hugsanlega opnar nýjar leiðir fyrir markaðssetningu öldrunar í aðrar áttir. Loforðið um að verjast elli er enn öflugra en nokkru sinni fyrr og fjárhagslegur ávinningur fyrir fyrirtæki sem standa við það loforð mun halda áfram að vera mjög aðlaðandi. Líftækni gegn öldrun má þá líta á sem öfgafulla endurspeglun á líftæknigeiranum: áhættusamt og líklegast til að mistakast, en ef eitt fyrirtæki gengur vel eru niðurstöðurnar stórkostlegar.

Þessi grein er dregin út úr Trends in Biotechnology, nóvember 2017, Vol. 35, nr. 11 1071