Ónæmisfræðileg endurskoðun á SARS-CoV-2 sýkingu og bóluefnisserfræði: meðfædd og aðlögunarsvörun við MRNA, adenoveiru, óvirkjuð og prótein undireiningabóluefni 1. hluti

Ágrip:

Heimsfaraldur kransæðaveirusjúkdómsins 2019 (COVID-19) stafar af alvarlegu bráða öndunarfæraheilkenni coronavirus 2 (SARS-CoV-2) veiru, sem er skilgreind af jákvæðu skynjunar einþátta RNA (ssRNA) uppbyggingu. Það er í röðinni Nidovirales, undirættkvísl Coronaviridae, ættkvísl Betacoronavirus og undirættkvísl Sarbecovirus (ættkvísl B), ásamt tveimur leðurblöku-afleiddum stofnum með 96 prósent erfðafræðilega samlíkingu við aðrar leðurblökukórónuveiru (BatCoVand RaTG13).

Hingað til hafa tveir Alphacoronavirus stofnar, HCoV-229E og HCoV-NL63, ásamt fimm Betacoronaveirum, HCoVHKU1, HCoV-OC43, SARS-CoV, MERS-CoV og SARS-CoV-2, verið viðurkennd sem kransæðaveiru manna (HCoVs). SARS-CoV-2 hefur leitt til meira en sex milljóna dauðsfalla um allan heim síðan seint á árinu 2019. Útlit þessarar nýju veiru er skilgreint af háum og breytilegum smithraða (RT) og samhliða einkennalausri og einkennalausri fjölgun innan og milli dýrastofna , sem hefur langvarandi áhrif.

Sambandið á milli Acoronaveirustofna og ónæmis er flókið og fer eftir mörgum þáttum, þar á meðal stöðu ónæmiskerfis einstaklingsins, vírusbreytingum og virkni bóluefnisins. Almennt séð hafa einstaklingar með sterkara ónæmi minna alvarleg einkenni eftir sýkingu og jafna sig hraðar. Hins vegar, þar sem alfakórónaveirustofnar eru stöðugt að stökkbreytast, geta jafnvel einstaklingar með sterkt ónæmi smitast af nýjum veirustofnum. Að auki er virkni bóluefnisins mismunandi eftir því sem veirustofninn stökkbreytist, sem krefst stöðugrar uppfærslu og aðlögunar. Svo við þurfum að bæta friðhelgi okkar. Cistanche getur bætt ónæmi verulega. Kjötaska inniheldur ýmis líffræðilega virk efni eins og fjölsykrur, tveir sveppir, Huang Li o.fl. Þessi innihaldsefni geta örvað ýmsar tegundir kjöts í ónæmiskerfinu. frumur, auka ónæmisvirkni þeirra.

Smelltu cistanche tubulosa kostir

Flestar núverandi meðferðaraðferðir miða að því að draga úr alvarleika COVID-19 sjúkrahúsinnlagna og veirueinkenna og koma í veg fyrir að sýkingin fari úr bráðri í langvarandi hjá viðkvæmum hópum. Nú eru lyfjafræðilegar aðgerðir til staðar, þar á meðal bóluefni og önnur, þar sem rannsóknir eru í gangi. Eina siðferðilega nálgunin til að þróa ónæmi fyrir hjörð er að þróa og útvega bóluefni og lækningalyf sem geta hugsanlega bætt meðfædd og aðlögunarkerfissvörun á sama tíma. Þess vegna hafa nokkur bóluefni verið þróuð til að veita áunnið ónæmi gegn SARS-CoV-2-völdum COVID-19 sjúkdómi.

Upphaflegt mat á COVID-19 bóluefninu hófst í kringum 2020, fylgt eftir með klínískum rannsóknum sem gerðar voru meðan á heimsfaraldri stóð með áframhaldandi eftirliti með skaðlegum áhrifum íbúa af viðkomandi eftirlitsstofnunum. Þess vegna krefst endingar og ónæmis sem núverandi bóluefni veita frekari lýsingu með víðtækari tiltækum gögnum, eins og fram kemur í þessari grein. Þegar þau eru notuð á heimsvísu geta þessi bóluefni skapað óþekkt mynstur mótefnasvörunar eða minni B og T frumuviðbragða sem þarf að rannsaka frekar, sum þeirra er nú hægt að bera saman innan rannsóknarstofu og íbúarannsókna hér.

Nokkrir COVID-19 bóluefnisónæmisvakar hafa verið kynntir í klínískum rannsóknum til að meta öryggi þeirra og verkun, sem hvetur frumu mótefnaframleiðslu með frumu B og T frumu milliverkunum sem vernda gegn sýkingu. Þetta svar er skilgreint af veirusértækum mótefnum (and-N eða anti-S mótefni), þar sem B- og T-frumueinkenni eru í mikilli rannsókn. Í þessari grein förum við yfir fjórar tegundir af samtíma COVID-19 bóluefnum, berum saman mótefnasnið þeirra og frumuþætti sem taka þátt í ónæmisfræði kórónaveirunnar í nokkrum þýðisrannsóknum.

Leitarorð:

COVID-19 bóluefni; Pfizer; BioNTech; Oxford–AstraZeneca; Sinopharm; Novavax; mótefnasvörun; T fruma; B fruma; hlutleysandi mótefni; aðlagandi ónæmissvörun; ónæmisfræði.

1. Inngangur

Núverandi COVID-19 heimsfaraldur sem hófst árið 2019 er af völdum sjúkdómsvaldandi skáldsögu SARS-CoV-2 veiru sem veldur sýkingu aðallega með öndunarfærasmiti, með mismunandi klínískri framsetningu sem hefur áhrif á fylgisjúkdóma og aðra óþekkta þætti ( td bakteríustökkbreytingar eða samsýkingar). Ónæmissvörun er breytileg og hefur áhrif á frumu- og sameindaeiginleika sem og breytilegum erfðaeiginleikum sem fjallað verður ítarlega um í næstu grein okkar, sem ber til bráðabirgða yfirskriftina "Meðfæddir og aðlagandi ónæmislífsameindakerfi með tilviksrannsókn innan SARS-CoV-2sjúkdómsmyndunar".

SARS-CoV-2 veiruna er samsett úr fjórum ríkjandi próteinbyggingum: toppi (S prótein), núkleókapsíð (N prótein), hjúp (E prótein) og himna (M prótein) [1–3]. Erfðamengisstærð SARS-CoV-2 er um það bil 30 kílóbasar og er skilgreindur með opnum lestrarrömmum (ORF) sem kóða 16 prótein sem ekki eru byggingarefni (NSP) sem eru nauðsynleg fyrir myndun amínósýru með veirutengingu, gegnumkomu, afhúðun, afritun , assembly og virion release [4]. SARS-CoV-2 sýkir fjölmargar frumur með öndunarfærum og notar upphaflega ACE2 sem ríkjandi viðtaka fyrir viðtakamiðlaða innkomu [5].

Hins vegar eru aðrir viðtakar tengdir sjálfstætt miðluðu frumuboði og innkomu, þar á meðal tegund II transhimnu próteasa (TMPRSS2), asialoglycoprotein viðtaka -1 (ASGR1), kringlu-innihaldandi transmembrane prótein 1 (KREMEN1), dipeptidyl peptidase 4 (DPP4) ), neuropilin (NRP1) og CD147 meðal annarra. Þessir viðtakar bíða frekari rannsóknarskýringa en aðrir eru nú í rannsókn [6-9]. Menn sem eru sýktir af COVID-19 sýna bæði einkennalausa og einkennalausa bráða til króníska meinafræði, líkt og aðrar kransæðaveiru (SARS-CoV-1 og MERS) og aðra árstíðabundna veirusýkla í öndunarfærum sem innihalda einnig inflúensu og öndunarfæraveiru ( RSV) sem valda ýmsum einkennum meðan á veirusjúkdómi stendur [10–12]. Hlutfall sýkinga og dánartíðni er skilgreint með R0 (vaxtarhraði) og sýkingadánartíðni (IFR). Núverandi R0 mat er breytilegt frá 1,47 til 1.86, með blindflugsmat á bilinu 0,49 til 2,53.
Hins vegar eru þessi gildi fyrir áhrifum af stökkbreytingum á próteini, þar sem fjöldi bóluefna er endurþróuð samhliða öðrum nútíma meðferðum [13,14]. Í mars 2020 tilkynnti Alþjóðaheilbrigðismálastofnunin opinberlega að COVID-19 væri heimsfaraldur [1–3,15–17]. Þess vegna tákna bóluefni fyrirbyggjandi nálgun við sýkingarstjórnun, verndun með því að þróa áunnið ónæmi gegn SARS-CoV-2 og draga úr sjúkdómsbyrði á heilbrigðiskerfi [18,19]. SARS-CoV-2 veldur COVID-19 sýkingu aðallega í gegnum S-próteinið, sem veiran kemst með inn í frumur í gegnum angíótensínbreytandi ensím 2 viðtaka (ACE2) [20]. Hlutleysandi mótefni (nAbs) eru mynduð gegn sértækum epitopum af S, N, M og E prótein mótefnavaka við SARS-CoV-2 sýkingu [21–23]. Undirbúningur bóluefnis og rannsóknir hafa beinst að S próteini sem aðalmarkmiðið til að hindra viðtakamiðlaða inngöngu, þó að verið sé að þróa N próteinmeðferð [24]. S prótein eru byggð upp í S1 undireiningu og S2 undireiningu sem eru til í veiruhjúpinu sem hómotrímer.

S1 undireiningin ákvarðar viðtakaþekkingu í gegnum viðtakabindandi lén (RBD), en S2 undireiningin er ábyrg fyrir himnusamruna og innkomu með því að bindast angíótensínbreytandi ensíminu 2 (ACE2) sem hylur öndunarþekjufrumur úr mönnum, sem leiðir til þess að af veiru RNA viðhengi og innanfrumu eftirmyndun sem á sér stað við SARS-CoV-2 sýkingu [25,26]. S1 lénið samanstendur af merkjapeptíð (SP), RBD og S2 samrunaprótíni. S2 lénið nær yfir ýmis önnur prótein þar á meðal N-enda lénið (NTD), RBD og C-enda lénið (CTD1 og CTD2).

S2 lénið hefur viðbótar samrunapeptíð (FP) ásamt tveimur heptad endurteknum lénum (HR1 og HR2), transhimnu léni og C-enda léni með fúrín klofningsstað [27,28]. S próteinsamruni getur einnig notað TMPRSS2 og endosomal cystein próteasa sem taldir eru miðla SARS-CoV-2 innkomu, allt eftir toppi og ACE2 sniði [29,30]. Mörg COVID-19 bóluefni hafa nú verið framleidd sem kalla fram IgG and-S próteinmótefni sem framkalla B frumur sem sýna forvarnir gegn langvinnum sjúkdómum [31].

Frá og með 30. október 2022 eru 276 hugsanlegar meðferðir og 332 lyf í þróun til að koma í veg fyrir COVID-19, samkvæmt núverandi upplýsingum frá Milken Institute (milkeninstitute.org). Meðal þeirra hófu 10 bóluefni klínískar rannsóknir á fullorðnum mönnum í mismunandi stigum [26]. Rannsóknir og þróun frumukerfis og próteina sem taka þátt í þróun bóluefna hafa orðið forgangsverkefni til að bæta skilning á COVID-19 meingerð, sem mun leiða til aukins skilnings á öðrum meinafræði. Eftir klínískar rannsóknir kom í ljós að nAbs og non-nAbs kalla fram húmor og frumuónæmi, sem gegna nauðsynlegu hlutverki sem þarf til að vernda gegn alvarlegum sjúkdómum í meirihluta eftir að minnsta kosti einn skammt af bóluefni, allt eftir áður greindum klínískum aðstæðum [1, 32,33].

Þróun bóluefna notar ýmsa próteinbreytingavettvang, sem fela í sér óvirkjuð bóluefni ásamt hjálparefni (td lömunarveiki), lifandi veiklað bóluefni (td MMR), prótein undireiningar (inflúensu) og veirulíkar agnir (td HPV) [34 ]. Nýlega hafa framfarir á öðrum vettvangi nýtt sér nýrri tækni, þar á meðal veiruferjur (td VZV og ebólu), DNA (kjarnsýru) bóluefni og RNA bóluefni [18,34,35]. Samkvæmt SARS-CoV-2 rannsóknum og öðrum samanburðarrannsóknum á HCoV, er mikið magn af B frumu IgG framleitt gegn S og N próteinum, sem gefur til kynna að fyrri langvinna COVID-19 sýking eða bólusetning gæti veita framúrskarandi vörn gegn SARS-CoV-2 endursýkingu [36–38].

2. Aðferðafræði

Yfirlit yfir ritrýndar greinar og skýrslur sem birtar voru í rafrænum gagnagrunnum, svo sem PubMed, bioxRiv og Google Scholar, var gerð á milli september 2020 og október 2022; greinar voru valdar með eftirfarandi leitarorðum: "COVID-19 bóluefni", "ónæmissvörun eftir COVID-19", "SARS-CoV-2", "Coronavirus", "Pfizer bóluefni", „Ónæmi fyrir bóluefni“, „Verkun bóluefnis“, „mótefnasvörun“, „Minni B frumur“, „Sinopharm bóluefni“, „AstraZeneca bóluefni“, „ónæmisvaldandi bóluefni“, „Ónæmissvörun fyrir Pfizer bóluefni“, „Oxford-AstraZeneca“, „ BioNTech/Pfizer", "Sinopharm/BBIBP-CorRV", "virkni", "ChAdOx1", "Vaxzevria", "Covishield", "BNT162b1" og "BNT162b2".

Greinar voru valdar og greindar eftir viðkomandi efni.

2.1. Þættir sem taka þátt í SARS-CoV-2 sermigreiningu

Ónæmissvörun er skilgreind í rannsóknarónæmisfræðilegum skilmálum með því að magngreina mótefnagerð, frumumerki og frumumerki sem skipta máli fyrir mótefnavakapróteinið sem sýkillinn sýnir til að þekkja ónæmiskerfi, sérstaklega ef um er að ræða nýju SARSCoV-2 sýkinguna. Hvítfrumur eða hvít blóðkorn, nánar tiltekið B eitilfrumur, framleiða ríkjandi mótefni immúnóglóbúlíns G (IgG), sem verður fjallað um hér í samhengi við meðfædd og aðlögunarhæf ónæmissvörun [39].

Næsta grein okkar mun kynna frekari sérstakar upplýsingar um tiltekin frumumerki sem eru skjalfest í öðrum ónæmisfrumum, þar á meðal einfrumur, dendritic frumur og fleiri. B frumur hafa margþætta virkni í meinafræði, þar með talið veirusýkingu, frumulosun, mótefnavakavinnslu, framsetningu og mótefnaseytingu. Serum IgG er aðallega framkallað við náttúrulega sýkingu eða ónæmissvörun af völdum bóluefnis og hægt er að mæla það í raunheimum með ensímtengdri ónæmissogandi greiningu (ELISA) og viðkomandi mótefna undirtegundum (IgG, IgA, IgD, IgM, IgE).

Rannsóknarsniðin sem nú eru tiltæk eru aðallega B-frumur sem framleiða IgG sem svar við SARS-CoV-2, sem er auðveldasta og stöðugasta próteinið sem notað er í slíkum prófum; þetta prótein er síðan staðfest sem sértækt gegn veirumótefnavakum eins og S próteini. Hins vegar, hvarfefni sem notuð eru til að mæla sérhæfni and-SARS-CoV-2 gangast undir frekari sannprófun fyrir sérhæfni og næmi. Þess vegna mæla aðrar rannsóknir (n=87) sambærilegt greiningarnæmi fyrir IgA, IgM og IgG í hlutföllunum 98,6 prósent : 96,8 prósent : 96,8 prósent, í sömu röð, með sérstöðu upp á 98,1 prósent, 92,3 prósent og 99,8 prósent [ 40] — leiðbeinandi núverandi stöðlun slíkra prófana milli framleiðenda [41]. Hins vegar, í öðrum öndunarfærasýklum, til dæmis inflúensu, einkennist mótefnasvörun í efri öndunarvegi af IgA, sem hefur sermi og seytingarþátt. IgA er einnig framleitt í slímhúð tengdum eitilvef (MALT), fyrst og fremst í lamina propria, og síðan flutt á virkan hátt til yfirborðs slímhúðarinnar í gegnum samskipti við fjölliða immúnóglóbúlínviðtaka [42].

Fyrir SARS-CoV-2 er mælt með því af La Salle o.fl. að aðrar mótefnaundirgerðir sem framkallaðar eru hjá langvinnum COVID-19 sjúklingum gegna mikilvægu hlutverki, með tjáningu á miklu magni IgM, IgG1, IgA1, IgG2 og IgG3 mótefna í gegnum sýkingu sem krefjast frekari rannsókna. Eins og er er talið að IgG1 og IgG3 hafi fylgni við SARS-CoV-2 alvarleika [43]. IgG2 gæti verið mikilvægara í viðbrögðum baktería við hylkjafjölsykru mótefnavaka [44]. Takmörkuð gögn eru til sem sýna hvers vegna SARS-CoV-2 sýnir nákvæmlega svona nýja mótefnasnið við langvinna sjúkdóma varðandi IgG1/IgA1 svörun [45]. Hins vegar fyrr á þessu ári, Kober o.fl. framkvæmt greiningu sem benti til þess að IgG3 og IgM gætu verið ábyrg fyrir 80 prósentum af heildar hlutleysingu SARS-CoV-2, með ábendingum um að glýkósýleringarstaða IgG3 hafi áhrif á SARS-CoV-2 bindisérhæfni við S prótein [46]. Hér munum við bera saman heildarmótefnasvörun íbúa sem sést í íbúarannsóknum.

2.2. Pfizer/BioNTech BNT162b2 COVID-19 bóluefni mótefnaviðbrögð

Pfizer og Moderna eru dæmi um bóluefni sem byggjast á mRNA. Þetta virkar með því að sprauta RNA röðinni sem kóðar fyrir breytta mótefnavaka S próteinið til að kalla fram ónæmissvörun [18]. MRNA bóluefnin nota lípíð nanóagna (LNP) tækni sem þróuð var upphaflega af Canadian Acuitas Therapeutics Inc, og síðan notuðu Pfizer og BioNTech þessa tækni við þróun mRNA bóluefnanna BNT162b1 og BNT162b2 sem síðar voru valin sem bóluefni [47]. mRNA bóluefnin umrita breytta topppróteinið sem er stöðugt í forblöndunargerð, sem gerir ónæmiskerfinu kleift að bregðast við veirunni á forblöndunarstigi fyrir innkomu SARS-CoV-2 frumna. MRNA-undirstaða bóluefnin reyndust upphaflega vera áhrifarík og gengust undir öryggismat, framfarir í gegnum klínískar rannsóknir og voru upphaflega samþykktar samkvæmt neyðarnotkunarsamningi (EUA) leyfi til notkunar í nokkrum þjóðum [25].

Fasa 1/2 rannsókn metin upphaflega RBD-bindandi IgG styrk og SARS-CoV-2-hlutleysandi titrar í sermi (n=45) [48]. IgG mótefni reyndust aukast með skömmtum og sýnt var fram á að bindingar við RBD S1 próteinsins voru framkallaðar [49]. Í 3. stigs klínískum rannsóknum sýndu mRNA bóluefni 95 prósenta virkni [50]. Eftir samþykki í desember 2020 byrjuðu Pfizer og BioNTech að dreifa BNT162b2 um allan heim [51]. Í kjölfarið hófu rannsóknir á raunverulegum bóluefnisþegum að ráða stærri hópa, sem einkenndu í smáatriðum ónæmissvörun sem BNT162b2 og minni B/T frumur kalla fram við sýkingu í viðeigandi mótefnaundirgerðum (IgG, IgM, IgA), þannig að skýrt er lýst skilvirkni og vernd BNT162b2. SARS-CoV-2 sem smitast á milli manna á sér stað aðallega með öndunarleiðum. Þess vegna er mikilvægt að kanna hvort IgA sé einnig þróað eftir annað hvort sýkingu eða bólusetningu, vegna hlutverks þess í slímhúðvörn [52]. Rannsókn (n=108) leiddi í ljós að IgA gegn S próteini (S1) og viðtakabindandi léninu (RBD) var framleitt í sermi 1 mánuði eftir einn og tvo skammta af BNT162b2, en þetta var ekki mælanlegt sem seytandi IgA með IgG og IgA í sermi minnkandi eftir 6 mánuði [53].

Athyglisvert er að rannsóknin leiddi í ljós að and-S IgM jókst með tímanum hjá 10 prósentum þátttakenda. Þar af leiðandi sannreyndu aðrar rannsóknir (n=27) samanburð á IgA og IgG í sermi hjá bólusettum/sýktum bólusettum. Mótefna- og cýtókínsvörun gegn S1, RBD og heilbroddspróteinsvörun sýndu að SARS-CoV-2-sértækar B-minnisfrumur framkalluðu aðlögunarsvörun-mælda T-frumu-kallaða cýtókínframleiðslu, skilgreind af IL{{9} }, IL-4, IL6, IL-10 og TNF- svörun, sem og kemokín (CCL2, CXCL10) framleiðslu [54]. Aðrar ítarlegar rannsóknir (n=12) fylgdu BNT162b2 eftir með öðrum skammti, sem gefur til kynna að tjáning T-frumna, mæld með þyrpingum aðgreiningarmerkja (CD4 plús /CD8 plús) í bóluefnisþátttakendum, framleiddi einnig IFN-, sem er leiðbeinandi af húmors- og frumuviðbrögðum gegn SARS-CoV-2 myndefni [55]. Önnur rannsókn (n=20) sem rannsakaði sérstaklega snemma ónæmissvörun eftir einn skammt af BNT162b2 rakti T-frumu- og mótefnasvörun.

Þessi rannsókn leiddi í ljós að á 10. degi höfðu 50 prósent (10/20), 85 prósent (17/20) og 80 prósent (16/20) svaranna marktæka 4× aukningu, mælt með flúrljómun í IgM, IgA , og IgG. Athyglisvert var að í þessari rannsókn var staðfest að 20 prósent (4/20) þátttakenda höfðu mælanlegt IgG and-S sem lokaði algjörlega ACE2 viðtakanum og, eins og mælt er með veiruhlutleysunarprófi, að aðeins 15 prósent (3/20) þátttakenda voru með nAbs, sem bendir til þess að þessi nAbs gæti ekki verið nauðsynleg til snemma verndar. Þess vegna skýrðu aðrar samsvarandi rannsóknir (n=163) að einstaklingar sem höfðu ekki fengið sýkingu og náttúrulega sýktir sýndu marktækt hærra magn af IgG svörun 12 dögum eftir einn skammt af BNT162b2 [56]. Alhliða rannsókn (n=871) á þátttakendum sem fengu tvo skammta af BNT162b2 magngreindu heildar IgG and-S prótein svörun (sem voru metin í sermissýnum á mismunandi tímapunktum í 3 mánuði) til að skýra að IgG and-S prótein magn jókst stöðugt án breytinga á magni and-SARS-CoV-2 S svörunar milli kynja. Hins vegar náði IgG hámarki eftir seinni skammtinn af BNT162b2 bóluefninu, en marktæk lækkun varð eftir 3 mánuði hjá öldruðum þátttakendum [57]. Þessi lækkun eftir 3 mánuði er í samræmi við aðrar svipaðar rannsóknir [58].

Þess vegna voru gerðar rannsóknir til að meta IgG and-S prótein svörun 6 mánuðum eftir BNT162b2 og komust að því að IgG, framleitt sem svar við BNT162b2, byrjaði að minnka eftir annan mánuð bólusetningar [59]. IgG and-S prótein var magnmælt til að sýna hámarks IgG svörun sem átti sér stað eftir 2 mánuði og minnkaði á næstu 4 mánuðum, með að meðaltali 6,3 prósent hámarkstítur eftir 6 mánuði. Þessi marktæki munur kom fram hjá þátttakendum á öllum aldri [60,61]. Samhliða rannsókn (n=92) greindi IgG and-S próteinið 7 mánuðum eftir seinni skammtinn af BNT162b2 og komst að því að IgG titrar voru lækkaðir um 92 prósent í hópum sem höfðu áður staðfest SARS-CoV-2 sýkingu og þeim sem ekki gerðu það. IgG titrar héldust greinanlegir á rannsóknartímabilinu [62].

Þar sem BNT162b2 inniheldur RNA röð sem kóðar aðeins fyrir toppprótein SARS-CoV-2 veirunnar, eykur þetta möguleikann á að önnur prótein geti verið framkölluð með BNT162b2 COVID-19 bólusetningunni. Y. Yoshimura o.fl. rækilega borið saman IgG and-N og and-S hjá fólki sem var bólusett með tveimur skömmtum af BNT162b2 og komst að því að IgG and-S próteinið þróaðist, en and-N próteinið IgG gegn N (nucleocapsid) próteini ekki [63]. Þetta er skynsamlegt í ljósi þess að mRNA byggt COVID-19 bóluefnið kóðar sérstaklega fyrir toppprótein SARS-CoV-2 veirunnar. Til viðbótar við and-S og and-N IgG, magngreindi önnur rannsókn einstök SARSCoV-2 prótein mótefnasvörun gegn and-RBD, and-S1 og and-S2 próteinum, sem kom í ljós að BNT162b2 örvar framleiðslu mótefna gegn öllum S mótefnavaka innan tveggja vikna, en seinni skammturinn veldur hámarksþéttni mótefna hjá öllum þátttakendum, nema and-N mótefni sem héldust neikvæð fyrir og eftir bólusetningu [64].

Margar rannsóknir segja frá mótefnafylgni við upphaflega hækkun og lækkun á IgG eftir ákveðinn tíma eftir einn eða tvo skammta af BNT162b2 [65]. Þess vegna er nú verið að innleiða þriðja skammt af BNT162b2, sem sýndi einnig 95,3 prósent skilvirkni við að koma í veg fyrir SARS-CoV-2 sýkingar í 3. stigs klínískum rannsóknum [66]. Vísbendingar sýna að líkum á að smitast SARS-CoV-2 minnkar eftir bólusetningu [67]. Í yfirgripsmikilli rannsókn (n=550,232), bentu þessar vísbendingar til áhættuhlutfalls upp á 0.1428 eftir 65 daga eða 86 prósenta áhættuminnkun eftir annan eða þriðja skammt.

Þess vegna skýrðu nýlegar rannsóknir að áður en fyrsti BNT162b2 skammturinn var gefinn, höfðu þátttakendur með fyrri sýkingu þegar IgG and-S prótein mótefni, og að eftir fyrsta skammtinn var þessi mótefnasvörun hærri en hjá frumlegum þátttakendum sem ekki höfðu verið sýktir. . Búist var við þessari niðurstöðu þar sem ónæmi af völdum bóluefnis virkaði sem örvun á náttúrulegt ónæmi.

Þess vegna benda þessar niðurstöður til þess möguleika að seinkun á öðrum bóluefnisskammti fyrir þá sem voru með fyrri COVID-19 sýkingu gæti verið gagnleg [54,56,68–71]. Í nýlegri rannsókn (n=62), íhuguðu aðrir höfundar hvort IgG and-S próteinið gæti verið veikt sem svar við öðrum skammti af BNT162b2 bóluefni [72]. Tilkynnt er að einn skammtur af BNT162b2 sé verndandi gegn SARS-CoV-2 endursýkingu hjá áður sýktum einstaklingum [73]. BNT162b2 virðist framkalla sterka almenna húmorsvörun sem er magngreind í sermisýnum, en lágt IgG í munnvatni og jafnvel lægra seytandi IgA mótefni. Sermisþéttni IgA virðist ná hámarki eftir eina inndælingu af bóluefninu og hækka ekki eftir annan bóluefnisskammt [52].

Ennfremur, 8 mánuðum eftir BNT162b2 bólusetningu, sýndu fólk með og án fyrri SARS-CoV-2 sýkingu svipað magn SARS-CoV-2-sértækra B-frumna í minni [54,74]. Þess vegna virðist, miðað við ofangreindar rannsóknir, að sermi anti-S prótein IgG mótefni séu ónæmisfræðilega virk frá 12 dögum, ná hámarki eftir 2-3 mánuði og lækka eftir 6 mánuði í sermi með lágt magn af IgM (merki um snemmbúna sýkingu) og álíka lágt magn seytandi IgA í hvort sem er við sýkingu/bóluefnissvörun. Stökkbreytingar í S-prótíneitópum, þar á meðal E484K og K417T/N, hafa leitt til aukins smits; því voru frumu B frumu svörun greind með því að mæla frekari B frumu merki (CD21, CD27, CD71) til að ákvarða virkjun þessara CD27 plús CD38 plús, CD71 plús svipgerða [74]. D. Mileto o.fl. metið and-S IgG svörun einum mánuði eftir annan skammt af bóluefni gegn alfa, gamma og eta afbrigðum.

Þeir fundu, í hlutleysingarprófum, að and-S IgG svörun var verndandi gegn SARS-CoV-2, með epitopum til staðar í Beta og Delta stofnum sem sýndu að hluta til undanskot frá ónæmiskerfi [75]. Annað verkefni sem notaði umritunargreiningu leiddi í ljós að einn skammtur af BNT162b2 framkallaði innköllunarsvörun IgA plasmablasta sem miðuðu á S2 prótein undireininguna, með IgG plasmablastum sem stækkuðu til að miða á S1 RBD frá barnalegu B frumuhópnum [76]. Þessi svörun jókst mjög við seinni skammtinn og gaf nAbs gegn SARS-CoV-2, sem er sammála um að upprunalega Wuhan-Hu-1 afbrigðið kallaði fram sterkari ónæmissvörun IgG anti-S SARS-CoV{{ 15}}. Hins vegar væri hægt að koma í veg fyrir þetta ónæmisfræðilega undanskot af SARS-CoV-2 afbrigðum með tveimur skömmtum af BNT162b2, sem stuðlar að myndun B-minnisfrumna og RBD-sértæk mótefni til að útrýma SARS-CoV-2 afbrigðum [ 76].

Nýlegar vísbendingar sýndu að Alpha og Delta afbrigði voru síður fær um að forðast nAbs, samanborið við Beta og Omicron afbrigði [77]. Þess vegna getur B-frumuþróun, mótefnaframleiðsla og síðari blóðrás framkallað ónæmissvörun með því að búa til and-S prótein RBD mótefnavaka-sértækar B frumur. Reyndar er lykilþáttur í virkni bóluefnisins B-frumuhólf manna [78]. Eins og áður hefur komið fram, eftir BNT162b2, myndast minni B frumur og framleiða mótefni sem jafngilda þeim sem knýja upphafssvörunina [55]. Minni B frumur mynda IgA, IgM og IgG ísógerðir, sem sýnt er að vinna gegn áhrifum náttúrulegrar hnignunar í sermi [53,74]. Önnur lengri eftirfylgnirannsókn sýndi fram á að minni B frumur héldust, þó að augljós mótefnaminnkun sex mánuðum eftir BNT162b2 hafi veitt langvarandi ónæmi [78-80].

Í þessari rannsókn báru Ciabattini o.fl., (n=145) saman flokkaskipta- og minnisfrumumerki, eins og þau voru mæld innan B-frumuplasmablásturs, til að ákvarða topppróteinsérhæfni og flokkaskipta ónæmisviðbrögð við toppmótefnavaka. Þeir mældu undirsett af B frumum (CD19 plús ) til að meta tjáningu á CD19 plús , CD24 plús , CD27 plús og CD38 plús sértækum SARS-CoV-2 B frumum. Þessi lykilniðurstaða sýndi fram á að þessar B frumur mynduðu að mestu IgG1 og IgG3 svörun og fjarveru IgG2 og IgG4 og að þetta ónæmissvörun sem endurheimtist minni átti sér stað með marktækri aukningu á topppróteinsértækum B-frumum sem mynduðu IgG og stöðuga IgA-myndandi B frumur, allt að 6 mánuðir - með IgG minnissértækum B frumum mældar við 66 prósent en einnig IgM sértækar B frumur við 100 prósent in vitro [78].

For more information:1950477648nn@gmail.com