-amyloid meinafræði og hippocampal rýrnun eru óháð tengd minnisvirkni hjá vitrænu heilbrigðum öldruðum

Tengiliður: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 Netfang:audrey.hu@wecistanche.com

Óháð áhrif mismunandi meinafræði heilans á aldursháða vitræna hnignun eru óljós. Við skoðuðum þetta hjá 300 vitsmunalega óskertum öldruðum einstaklingum úr BjoFINDER rannsókninni. Með því að nota vitsmuni sem útkomu rannsökuðum við áhrif lífmerkja heila- og mænuvökva fyrir amyloid-3 (A342/40), taugabólgu (YKL-40), og taugahrörnun og tau meinafræði (T-tau og P-tau) sem og segulómun mælingar á hvítefnisskemmdum, rúmmáli hippocampus (HV) og svæðisbundinni barkarþykkt. Við komumst að því að Dositivyity og HV voru óháð tengd minni. Niðurstöður voru mismunandi eftir aldri, þar sem minni var tengt HV (en ekki Aß) hjá eldri þátttakendum (73.3-88.4 ára), og við A (en ekki HV) ) hjá tiltölulega yngri þátttakendum (65.2-73.2 ára), Þetta bendir til þess að Aß og rýrnun séu sjálfstæðir þátttakendur í minnisbreytileika hjá vitræna heilbrigðum öldruðum og að A hafi aðallega áhrif á minni hjá yngri öldruðum einstaklingum. Með hækkandi aldri yfirskyggir áhrif heilarýrnunar áhrif A3 á minnisvirkni.

Áhrif Cistanche: bæta minni og andstæðingur-Alzheimer-sjúkdómur

Ríkjandi tilgáta um meinafræði Alzheimerssjúkdóms (AD) bendir til þess að -amyloid (A) útfelling í heila sé aðalatburðurinn, fylgt eftir með tau meinafræði, truflun á taugafrumu, taugahrörnun og vitrænum einkennum1. Til að skilja meinalífeðlisfræði AD og til að bæta hönnun klínískra rannsókna er þörf á frekari upplýsingum um röð og tengsl milli AD lífmerkja og tengsl þeirra við aðrar aldurstengdar heilabreytingar. Það er sérstaklega mikilvægt að skýra hlutverk mismunandi lífmerkja á fyrstu stigum AD þar sem rannsóknir á sjúkdómsbreytandi lyfjum á seinstigi AD hafa mistekist og áherslan er nú að færast í átt að miða á sjúkdóminn snemma, jafnvel áður en einkenni koma fram.

Meinafræði, sem greind er með amyloid positron emission tomography (PET) eða þéttni A-peptíða í heila- og mænuvökva, er algengur hjá öldruðum sem eru ekki skertar á vitsmuni2–5. Segja má að einstaklingur með A meinafræði sé á Alzheimer samfellunni6 og einkennalaus tilvist A meinafræði hjá vitsmunalega óskertum einstaklingum má kalla forklínísk AD7. Bein áhrif A meinafræði á vitræna frammistöðu á forklínískum stigum eru ekki að fullu skilin, þar sem sumar rannsóknir sýna tengsl milli A meinafræði og verri frammistöðu minni þversniðs 8–12 og aðrar ekki 13–18. Hins vegar hafa nýlegar rannsóknir komist að þeirri niðurstöðu að A neikvætt vitsmunalega óskert einstaklingar standi sig betur í prófum á heildarvitund, sem og prófum á minnisvirkni, samanborið við A jákvætt og, meira áberandi, A jákvætt vitsmunalega óskert sýnir hraðari vitræna hnignun með tímanum19–21 .

Fyrir utan A meinafræði hafa aðrar AD-tengdar heilabreytingar einnig verið tengdar vitrænni hnignun. Rannsóknir eftir slátrun hafa sýnt að magn vitsmunalegrar skerðingar er nátengt fjölda taugatindaflækja, sem samanstanda af offosfórýleruðu tau (P-tau), hjá sjúklingum með AD vitglöp22. Sýnt hefur verið fram á tengsl hjá vitsmunalega óskertum einstaklingum á milli minnisframmistöðu og styrks heildar tau (T-tau) og P-tau17 í heila- og mænuvökva, og langtímarannsóknir hafa sýnt fram á samband milli tau í heila- og mænuvökva og breytinga á frammistöðu tímabundins minnis23,24.

Einhver gráðu taugabólgu sést einnig í AD, með glial frumum umhverfis amyloid plaques25. Styrkur YKL-40, sem er merki um glial virkjun, er hækkuð hjá AD sjúklingum samanborið við samanburðarhópa26 sem og í prodromal AD samanborið við samanburðarhópa27. Heilaæðasjúkdómur er einnig mikilvæg orsök vitsmunalegrar hnignunar og er oft litið á hann sem fylgisjúkdóm hjá fólki með AD28.

Rýrnun á tilteknum byggingum heilans tengist lakari minnisvirkni, þar sem bæði þversniðs- og lengdarrannsóknir sýna tengsl milli rúmmáls hippocampus (HV) og minnisvirkni hjá vitræna óskertum einstaklingum29–32. Burtséð frá hippocampus, hefur taugahrörnun á tilteknum svæðum í heilaberki, þar með talið miðlægt tímabundið en einnig lateral temporal, parietal og frontal uppbyggingu, verið tengt við AD33,34. Rýrnun þessara tilteknu svæða getur spáð fyrir um framvindu til AD heilabilunar hjá vitsmunalega óskertum einstaklingum35. Taugahrörnun virðist að hluta til miðla áhrifum A á vitsmuni9,16,36,37, en A meinafræði og HV38 eða barkarþykktarmælingar10 geta einnig haft óháð áhrif á minnisframmistöðu hjá vitræna óskertum öldruðum.

Hugsanlegt er að áhrif mismunandi meinafræðilegra ferla og byggingarbreytinga á vitsmuni séu tölfræðilega miðuð eftir aldri. Til dæmis, Gorbach o.fl. sýndi að rýrnun hippocampus tengist versnandi minni hjá fólki á aldrinum 65–80 ára en ekki 55–6039. Einnig hafa Kaup o.fl. gæti sýnt að tengsl heilabyggingar og vitsmuna eru sterkari hjá eldri en yngri einstaklingum40.

Cistanche jurt

Markmið þessarar rannsóknar voru að (1) kanna tengsl milli frammistöðu minnis sem og athygli/framkvæmdavirkni og lífmerkja amyloid meinafræði, tau meinafræði, bólgu. meinafræði í heila- og æðasjúkdómum og svæðisrýrnun hjá öldruðum sem ekki eru með skerta vitsmuni, og (2)prófa að hve miklu leyti þessi tengsl eru tölfræðilega miðuð eftir aldri, með þeirri tilgátu (byggt á ofangreindum rannsóknum) að tengslin milli HV og minnis séu miðuð eftir aldri.

Efni og aðferðir Þátttakendur. Þetta var þversniðsrannsókn þar sem notaður var hópur af vitræna óskertu fólki úr sænsku BioFINDER rannsókninni. Upplýsingar um rannsóknina. Í stuttu máli var ráðinn þátttakendur úr langvarandi þýðisbyggðri samfélagshóprannsókn. Þátttakendur þurftu að vera eldri en 65 ára (afskurður sem oft er notaður á sviði, þar sem það er aldurinn sem gerir greinarmun á snemma og seint byrjandi Alzheimerssjúkdómi), án huglægra minniskvilla, án sögu um alvarlega tauga- eða geðsjúkdóma. röskun, hafa Mini-Mental State Examination (MMSE) stig upp á 28 (af 30) eða hærra og uppfylla ekki skilyrði um vægt vitræna skerðingu (MCI) eða heilabilun. Undirritað upplýst samþykki var fengið frá öllum þátttakendum. Rannsóknarsiðanefnd Háskólans í Lundi samþykkti rannsóknina. Allar aðferðir voru framkvæmdar í samræmi við viðeigandi leiðbeiningar og reglugerðir

CSF. CSF sýni úr mjóhrygg voru geymd við -80 gráðu í bið fyrir greiningu. Styrk A 42, A 40, T-tau og P-tau voru mæld með Elecsys fullkomlega sjálfvirkri ónæmisgreiningu, eins og áður hefur verið lýst. Við notuðum A342/40 hlutfallið sem umboð fyrir A-útfellingu í heila42. Styrkur YKL-40 var mældur með því að nota ELISA sett sem er fáanlegt í verslun (R&D Systems, Minneapolis, MN), eins og áður hefur verið lýst27.

Myndataka. Þátttakendur gengust undir segulómun við heilaskönnun í 3 Tesla með því að nota staðlaða samskiptareglur. Rúmmál hvítefnisskemmda (WML; sést sem ofurstyrkur í T2 veginni skönnun) var mælt með því að nota Lesion Segmentation Tool. Sjálfvirk skipting með FreeSurfer hugbúnaðarútgáfu 5.1 var framkvæmd til að mæla heildarrúmmál innankúpu (ICV), HV og svæðisbundin barkarþykkt. Notuð var summa af vinstri og hægri HV en einnig voru gerðar greiningar með vinstri og hægri HV til að leita að hliðaráhrifum. Fyrir barkarþykkt var skiptingin í fram-, tíma-, hliðar- og hnakkablaðablöð gerð með því að nota hefðbundna FreeSurfer-skiptingu. Að auki voru entorhinal og parahippocampal cortices sameinuð í einu meta-svæði. valið vegna tengsla við minnisvirkni. Þykktarmælingar frá báðum heilahvelum voru sameinaðar og leiðréttar fyrir yfirborðsflatarmál. Vitneskja. Alzheimer's Disease Assessment Scale-Cognitive Subscale (ADAS-Cog)10-orð seinkun á endurkallun' var notaður sem mælikvarði á minnisgetu. Notaður var fjöldi réttra svara. Trailmaking Test A (TMT-A), Symbol Digit Modalities Test (SDMT)47 og skyndipróf fyrir vitsmunalega hraða (QAT)" voru notuð til að mynda samsettan mælikvarða á athygli og framkvæmdahlutverk, hráum stigum var breytt í z stig byggð á dreifingu í núverandi þýði, og, ef við á, snúið við þannig að hærra gildi táknaði betri athygli/framkvæmdavirkni. Samsett var meðaltal þessara z stiga.

Tölfræði. Viðmiðunarmörk fyrir jákvæðni A var skilgreind með því að nota blöndunarlíkön í stærra úrtaki BioFINDER rannsóknarinnar (n=889 samtals) sem samanstóð af hópi vitræna óskertra einstaklinga, þar á meðal úrtakið sem var með í þessari rannsókn og 25 til viðbótar einstaklinga(n=325), sem og hópur einstaklinga með huglæga vitræna hnignun (SCD; n=204), MCI (n=276) eða heilabilun(n{{6} }), með því að nota R pakkann "mix tools". Blöndunarlíkan er 2-skref aðferð sem byggir á væntingahámörkunaralgrími, sem gerir ráð fyrir að CSF Aß42/40 hlutfallið sé blandað sýni úr tveimur mismunandi normaldreifingum (í þessu tilviki einni með eðlilegri A útfellingu og einni með óeðlileg A 3 útfelling). Blöndulíkön hafa áður verið notuð með góðum árangri til að bera kennsl á afmörkun fyrir Aß lífmerki4s50.

Til að bera saman mun á milli hópa var kí-kvaðratprófið notað fyrir tvískipta breytur og óháð úrtak t-prófið fyrir tölulegar breytur. Línuleg aðhvarfslíkön voru prófuð til að meta áhrif mismunandi lífmerkja á vitsmuni, með og án fylgibreyta (ag, kyn og ára menntun, og HV var einnig leiðrétt fyrir ICV). Samvirkniskilmálar voru prófaðir fyrir lífmerki og aldur. Til að auðvelda túlkun á víxlverkunum og helstu áhrifum notuðum við z stig af samfelldum breytum. Próf á tölfræðilegri miðlun var framkvæmt með því að nota orsakaþrepsaðferðina51. WML rúmmál var notað eftir logaritmíska umbreytingu (ln), vegna skekkrar dreifingar. Tölfræðileg marktækni var skilgreind á bls<0.05. correction="" for="" multiple="" comparisons="" was="" performed="" by="" the="" false="" discovery="" rate="" when="" indicated.="" statistical="" analyses="" were="" performed="" with="" r="" (version="" 3.3)="" and="" spss="" statistics="" for="" mac="" (version="">

Tafla 1. Lýsandi einkenni. Lýsandi einkenni í heildarþýði og skipt í tvo aldurshópa

hópa eftir miðgildi aldri (73,3 ár). Meðaltal (SD) ef annað er ekki tilgreint. ***p < 0.001,="" **p=""><>

*p < 0.05.="" skammstafanir:="" csf,="" heila-="" og="" mænuvökvi;="" a="" 40,="" amyloid-="" 40;="" a="" 42,="" amyloid-="" 42;="" mri,="">

Ómun; WML, hvítefnisskemmdir; ctx, heilaberki; ADAS, Alzheimerssjúkdómsmatskvarði; AQT, A

fljótlegt próf á vitrænum hraða; SDMT, prófun á táknum fyrir tölustafi; TMT-A, slóðagerðarpróf A.

Niðurstöður Af 361 þátttakendum í hópi vitræna óskertra í sænsku BioFINDER rannsókninni, voru 300 með fullkomna segulómun og CSF greiningu og voru teknir með í þessari rannsókn. Lýðfræði er sýnd í töflu 1 og aukamynd 1 sýnir súlurit yfir aldursdreifingu í úrtakinu. Niðurskurður fyrir A jákvæðni var skilgreindur sem A 42/40<0.051 (supplementary="" fig.="" 2).="" the="" proportion="" of="" amyloid-positive="" subjects="" in="" each="" group="" used="" for="" mixture="" modeling="" is="" shown="" in="" supplementary="" table="">

Tengsl lífmerkja og minnis.

Í einbreytilegum greiningum, A jákvæðni ( {{0}}-0.15; p=0.009), hærri P-tau (=−0.15; p=0.012), hærri T-tau (=−0.13; p=0}.021 ), og hærri YKL-40 (=-0.13; p=0.026) tengdust verri minnisframmistöðu. Þegar stjórnað var með tilliti til aldurs, kyns og menntunar var aðeins A jákvæðni (=-0,14; p=0.013) áfram verulega tengd minni (tafla 2). Stærra WML rúmmál ( =-0,14 (p=0.020), minni heildar HV ( =0}.21; p<0.001), and="" thinner="" cortex="" of="" all="" regions="" studied="" (β="" 0.13–0.28;="" p="" 0.001–0.030)="" were="" associated="" with="" worse="" memory,="" in="" the="" unadjusted="" analyses.="" when="" controlling="" for="" age,="" sex,="" and="" education="" (and="" for="" hv="" also="" icv),="" smaller="" hv="" (β="0.27;"><0.001) and="" thinner="" entorhinal/parahippocampal="" (β="0.22;">< 0.001),="" temporal="" (β="0.16;" p="0.012)," and="" frontal="" (β="0.14;" p="0.022)" cortical="" thickness="" were="" associated="" with="" worse="" memory="" (table="" 2).="" te="" results="" did="" not="" difer="" if="" total="" hv="" was="" replaced="" with="" lef="" (β="0.25;"><0.001) or="" right="" hv="" (β="0.24;"><>

Þegar öll lífmerkin sem voru marktæk (ekki leiðrétt fyrir margvíslegan samanburð) eru teknar með eftir að hafa stjórnað fyrir lýðfræðilegum breytum í sama líkani, A jákvæðni ( {{0}} −0.14; p=0.010) og minni HV ( =0.25; bls<0.001), but="" not="" temporal="" or="" frontal="" cortical="" thickness,="" were="" independently="" associated="" with="" worse="" memory="" (table="" 3="" and="" fig.="" 1a).="" in="" supplementary="" table="" 2,="" different="" linear="" regression="" models="" including="" all="" or="" subsets="" of="" these="" biomarkers="" are="">

Tafla 2. Tengsl milli CSF/MRI mælinga og vitsmuna. Línuleg aðhvarfslíkön með vitrænum

mælingar sem háðar breytur og CSF/MRI mælingar sem óháðar breytur. Gerð 1: óstillt.

Líkan 2: stýrir fyrir aldri, kyni og menntun og fyrir rúmmál hippocampus einnig heildarrúmmáli innankúpu.

Staðlaðir beta-stuðlar með p-gildum (óleiðrétt og rangt uppgötvunarhlutfall (FDR) leiðrétt innan sviga)

eru kynntar. Skammstafanir: ADAS, Alzheimers disease assessment scale; CSF, heila- og mænuvökvi; A ,

amyloid-; MRI, segulómun; WML, hvítefnisskemmdir; ctx, heilaberki.

Tafla 3. Óháð áhrif amyloid meinafræði og rúmmál hippocampus á minni

virka. Margbreytu línuleg aðhvarf, með ADAS-Cog, seinkaði innköllun sem háðu breytu. Staðlað

beta-stuðlar með p-gildum (óleiðrétt og rangt uppgötvunarhlutfall (FDR) leiðrétt innan sviga) eru sýndir

sem og R2 gildi fyrir alla gerð. Skammstafanir: A , amyloid- .

Tengsl milli lífmerkja og athygli/framkvæmdahlutverks.

Hærra P-tau ( =-0.13; p=0.027) og T-tau ( =-0. 14; p=0.018) tengdust verri frammistöðu á samsettu athygli/stjórnendaskori óleiðrétt, en ekki þegar stjórnað var með tilliti til aldurs, kyns og menntunar (tafla 2). Engin tengsl sáust á milli athygli/framkvæmdavirkni og A jákvæðni eða YKL-40 (tafla 2). Stærra WML bindi ( =-0,25; bls<0.001), smaller="" total="" hv="" (β="0.33;"><0.001), and="" thinner="" cortex="" of="" all="" regions="" studied="" (β="" 0.16–="" 0.22;="" p="" 0.001–0.007)="" were="" associated="" with="" worse="" attention/executive="" function,="" but="" when="" controlling="" for="" age,="" sex,="" and="" education="" (and="" for="" hv="" also="" icv),="" only="" hv="" remained="" significantly="" associated="" (β="0.16;" p="0.014;" table="" 2).="" when="" replacing="" total="" hv="" with="" lef="" (β="0.16;" p="0.012)" or="" right="" hv="" (β="0.13;" p="0.037)" the="" results="" were="">

Tengsl milli A3 og heilabyggingar. Engin tengsl voru á milli Aß jákvæðni og HV, hvorki óleiðrétt ( =-0,{{20}}33;p=0.57) né þegar leiðrétt var fyrir aldri, kyni og ICV ( =0.01l;p=0.81). Þegar heildarHV er skipt út fyrir vinstri (3=-0.01l; p=0.81) eða hægri HV(3=0.031;p=0.52) og leiðrétt fyrir aldri, kyni , og ICV, niðurstöðurnar voru svipaðar. Sömuleiðis voru engin tengsl á milli Aß jákvæðni og nokkurra mælikvarða á þykkt barkar, hvorki óaðlöguð(B-0.071-0.026;p 0.22-0.91)né þegar stillt var á fyrir aldur og kyn( -0.038-0.051;p0,36-0.74).

Mynd 1. Áhrif amyloid, tau og hippocampus rúmmáls á minnisvirkni. (A) Sýnir óháða

áhrif amyloid meinafræði og HV á minnisvirkni, með því að nota margbreytilega línulega aðhvarf með ADAS

Tannhjól seinkað muna sem háð breytan, og amyloid jákvæðni, HV, og frontal (ns) og tímabarkar

þykkt (ns) sem sjálfstæðar breytur, sem stjórna fyrir aldri, kyni, menntun og heildarrúmmáli innan höfuðkúpu.

(B) Sýnir aldursháð áhrif amyloid meinafræði, tau meinafræði og HV á minnisvirkni. Te

Áhrif amyloid jákvæðni og HV á minnisgetu voru prófuð í aldurshópunum tveimur sérstaklega

(sjá fylgitöflu 3). Tvær aðskildar margbreytilegar línulegar aðhvarfnir voru gerðar, í yngri hópnum með

amyloid jákvæðni sem óháða breytan og ADAS- Cog seinkun á endurköllun sem háð breyta (stýrandi

fyrir aldur, kyn og menntun), og í eldri hópnum með HV sem sjálfstæða breytu og ADAS-Cog seinkað

muna sem háð breyta (sem stýrir aldri, kyni, menntun og heildarrúmmáli innan höfuðkúpu). Í öðru lagi, a

Einföld miðlunargreining var gerð þar sem tengsl voru greind á milli a) amyloid jákvæðni og P-tau

(stýrir fyrir aldri og kyni) og b) P-tau og minni frammistöðu (stýrir fyrir amyloid meinafræði, aldri,

og kynlíf). Staðlaðir beta-stuðlar eru settir fram, ***bls<0.001,><0.01,><>

Samspil lífmerkja og aldurs til að spá fyrir um vitsmuni.

Marktæk víxlverkunaráhrif á milli heildar HV og aldurs (notað sem samfelldur spámaður) á minni sáust (p=0.040). Í öðru lagi gerðum við könnunargreiningu þar sem úrtakinu var skipt í yngri og eldri þátttakendur, skipt eftir miðgildi aldri (73,3 ár). Þegar aldur var notaður sem tvískiptur forspárþáttur sáust svipaðar niðurstöður fyrir víxlverkunaráhrif (p=0.007). Þegar skipt var í aldurshópana tvo var sambandið milli HV og minnis ekki tölfræðilega marktækt í yngri hópnum (p=0.066), en í eldri hópnum var mjög marktækt samband þegar stjórnað var fyrir lýðfræðilegum breytum ( =0.40; bls<0.001; figs="" 1b="" and="" 2a,="" suppl.="" table="">

Engin marktæk víxlverkun greindist á milli A jákvæðni og aldurs á minni (p{{0}}.38), en þegar skipt var í aldurshópana tvo kom fram hið gagnstæða við HV, þ.e. tengsl voru á milli A jákvæðni og verra minni hjá yngri hópnum ( =−0.23; p=0.003), en ekki í eldri hópnum ( p=0.38; myndir 1B og 2B, aukatafla 3). Byggt á fræðilegu líkani amyloid meinafræði á undan tau meinafræði í AD52, prófuðum við hvort tengslin milli A jákvæðni og minnis voru miðlað af P-tau. Þegar P-tau var bætt við í líkaninu í yngri hópnum sáust tölfræðileg miðlunaráhrif, þ.e. hærra P-tau ( =-0.17; p=0}.045) en ekki A jákvæðni ( {{ 21}}-0,15; p=0.079) var marktækt tengt verra minni (mynd 1B, aukatafla 4) og A jákvæðni tengdist hærra P-tau (=-0,39) ; bls<0.001; fig.="" 1b,="" suppl.="" table="" 5)="" when="" controlling="" for="" age="" and="">

Engar marktækar milliverkanir sáust milli nokkurra annarra lífmerkja í heila- og segulómun og samfelldrar aldurs á minni og engar milliverkana við aldur sáust fyrir nein lífmerkja um athygli/framkvæmdavirkni [gögn ekki sýnd). Við skoðuðum einnig samskipti á minnisvirkni milli AB jákvæðni og kyns og menntunar í sömu röð, sem og milli HV og kyns og menntunar í sömu röð. Engin þessara milliverkana var marktæk (gögn ekki sýnd).

Cistanche ávinningur: bæta minni og andstæðingur-Alzheimer-sjúkdómur

Umræða

Í þessari rannsókn á vitsmunalega óskertum öldruðum komumst við að því að (1) A jákvæðni, HV og barkarþykkt (temporal og frontal) tengdust verra minni, með óháðum áhrifum A og HVon minni; (2) Aß áhrifin á minni. var hægt að staðfesta í yngri hluta úrtaksins, á meðan áhrif á minni voru marktæk í eldri hluta úrtaksins eingöngu; (3) Aß jákvæðni tengdist ekki rýrnun, og (4) lífmerki um hvítefnisskemmdir og bólgur voru ekki tengt minni eða athygli/framkvæmdaaðgerðum þegar stjórnað er fyrir lýðfræðilegum fylgibreytum. Samanlagt benda niðurstöður okkar til þess að Aß meinafræði og heilarýrnun séu sjálfstæðir þátttakendur í fíngerðri minnisskerðingu hjá vitræna heilbrigðum öldruðum. Sjúkdómafræði hefur aðallega áhrif á minni hjá yngri hluta íbúanna, hugsanlega með aðferðum eins og tau sem krefjast ekki mikillar rýrnunar. Með hækkandi aldri virðast áhrif heilarýrnunar taka fram úr áhrifum A á minnisvirkni.

Niðurstöður okkar eru í samræmi við fyrri rannsóknir þar sem uppbygging heila og A meinafræði voru einnig óháð tengd minnisframmistöðu hjá vitsmunalega óskertum, án tengsla milli A og rýrnunar10,38. Sumar rannsóknir hafa haldið því fram að áhrif A á minni sé miðlað af taugahrörnun9,36, að minnsta kosti að einhverju leyti16,37. Rannsóknirnar sem sýndu að taugahrörnun miðlar áhrifum A á minni innihéldu hins vegar sjúklinga með MCI í greiningum sínum9,16,36,37, en sjálfstæðu áhrifin sáust þegar greint var sérstaklega með vitræna skerðingu eða leiðrétting fyrir greiningu sem fylgibreytu10,38 . Ein túlkun á þessu er sú að síðar í AD ferlinu eru áhrif A á minni að hluta miðluð með rýrnun, en á forklínískum stigum sjúkdómsins hefur A meinafræði áhrif á minnisgetu án þess að tengjast rýrnun. Slík rýrnunaróháð áhrif A gætu verið háð snemma tau meinafræði, sem veldur truflun á starfsemi taugafrumna eða tapi á taugamótum, án mikillar rýrnunar. Þessi tilgáta er studd af tölfræðilegum miðlunaráhrifum P-tau í þessari rannsókn, þar sem A hafði ekki lengur marktæk tengsl við minni þegar P-tau var tekin með í líkaninu (mynd 1B, fylgitafla 4). Hins vegar voru áhrif P-tau á minni ekki mjög sterk og enn sást þróun fyrir A (p=0.079) og þarf að rannsaka þessi miðlunaráhrif frekar.

Aldursháðum tengslum milli amyloid meinafræði, rúmmál hippocampus og minni hefur að hluta verið lýst áður hjá vitræna óskertum einstaklingum, þar sem sýnt hefur verið fram á að minnisstarfsemi er viðkvæmari fyrir rúmmáli hippocampus á eldri aldri39,40. Þetta gæti falið í sér að virkni annarra svæða sem eru mikilvæg fyrir minnisgetu skerðist á hærri aldri, sem stuðlar að verra minni án þess að þörf sé á jafnmikilli hippocampus rýrnun og hjá yngri einstaklingum. Þetta er trúlegt miðað við aldur sem staðgengill þekktra og óþekktra ferla, sem geta haft áhrif á uppbyggingu og starfsemi heilans, eins og TDP-43 uppsöfnun53. A var tengt minni hjá yngri en ekki eldri þátttakendum. Hins vegar, þar sem tölfræðilega marktæk víxlverkunaráhrif amyloids og aldurs á minni eru ekki til staðar, ætti að túlka þetta með varúð. Þessi aldursmunur gæti skýrst af öðrum meinafræði sem eru algengari í eldri hópnum, sem gæti skyggt á áhrif A meinafræði á minni.

Tengsl við athygli/framkvæmdavirkni sáust fyrir HV, en ekki fyrir neina barkarþykktarmælingu. Þetta gæti stafað af meiri breytileika í HV-breytunni, sem gerir það auðveldara að finna núverandi samband. Einnig er verulegur munur á milli einstaklinga á milli þykktarmælinga á heilaberki, sem gerir þessar greiningar erfitt að túlka í þversniðsrannsóknum54.

Þessi rannsókn hefur sínar takmarkanir. Í fyrsta lagi, eins og getið er um í fyrri málsgrein, er það þversniðsrannsókn, sem þýðir að þú getur ekki staðfest tímabundnar breytingar á breytunum. Í öðru lagi hafa rannsóknir sýnt að P-/T-tau sýnir aðeins miðlungsmikla55,56 eða no57 fylgni við tau taugasjúkdómafræði, en fylgnin milli tau-PET (AV-1451) og tau taugameinafræði er sterkari58. Því getur notkun tau-PET í stað CSF P-tau í miðlunargreiningunni gefið aðrar og nákvæmari niðurstöður. Í þriðja lagi hefur minnisprófið sem notað er aðeins tíu stig og þetta ásamt háum heildar vitsmunalegum frammistöðu getur leitt til loftáhrifa. Þetta myndi gera það erfiðara að finna raunverulegt samband, sem er ástæða til að túlka neikvæðar niðurstöður með nokkurri varúð.

Að lokum komumst við að því að jákvæðni hjá vitsmunalega óskertu fólki hefur áhrif á minnisvirkni án þátttöku heilarýrnunar. Það gefur til kynna að af þeim meinafræði sem eru rannsakaðar hér, stuðli A meinafræði mest að minnisskerðingu hjá vitræna óskertum yngri öldruðum. Með hækkandi aldri geta þessi áhrif fallið í skuggann af öðrum meinafræðilegum ferlum. sem leiðir til rýrnunar í heila með skilningi á aðferðum vitrænnar skerðingar hjá öldruðum, framtíðarrannsóknir myndu njóta góðs af greiningu á öðrum lífmerkjum sem gætu veitt ítarlegri lýsingu á öðrum aldurstengdum heilabreytingum, til dæmis að geta rannsakað e-synuclein og TDP -43 meinafræði in vivo.

Cistanche: Koma í veg fyrir Alzheimerssjúkdóm

Heimildir

1 Hardy, J. & Selkoe, DJ Te amyloid tilgáta um Alzheimerssjúkdóm: framfarir og vandamál á leiðinni til lækninga. Vísindi 297, 353–356.

2. Rowe, CC o.fl. Amyloid myndgreiningarniðurstöður frá Australian Imaging, Biomarkers, and Lifestyle (AIBL) rannsókn á öldrun. Neurobiol. Að aldri 31, 1275–1283.

3. Mormino, EC Mikilvægi beta-amyloids á merki Alzheimerssjúkdóms hjá klínískt eðlilegum einstaklingum og þættir sem hafa áhrif á þessi tengsl. Neuropsychol. Rev. 24, 300–312, https://doi.org/10.1007/s11065-014-9267-4 (2014).

4. Jansen, WJ o.fl. Algengi amyloid meinafræði í heila hjá einstaklingum án heilabilunar: safngreining. JAMA 313, 1924–1938.

5. Zwan, læknir o.fl. Huglægar minniskvartanir hjá APOEvarepsilon4 burðarberum eru tengdar háum amyloid-beta byrði. J. Alzheimer Dis. 49, 1115–1122.

6. Jack, CR Jr. o.fl. NIA-AA rannsóknarrammi: Í átt að líffræðilegri skilgreiningu á Alzheimerssjúkdómi. Alzheimer heilabilun 14, 535–562.

7. Sperling, RA o.fl. Til að skilgreina forklínísk stig Alzheimerssjúkdóms: ráðleggingar frá vinnuhópum National Institute on Aging-Alzheimer's Association um greiningarleiðbeiningar fyrir Alzheimerssjúkdóm. Alzheimer heilabilun 7, 280–292.

8. Pike, KE o.fl. Beta-amyloid myndgreining og minni hjá einstaklingum sem ekki eru heilabilaðir: vísbendingar um forklínískan Alzheimerssjúkdóm. Brain 130, 2837–2844.

9. Mormino, EC o.fl. Tímabundið minnistap er tengt hippocampus-miðluðu beta-amyloid útfellingu hjá öldruðum einstaklingum. Heili 132, 1310–1323.

10. Wang, L. o.fl. Staðbundin rýrnun er tengd beta-amyloid og tau í forklínískum Alzheimer-sjúkdómi. Neurology 84, 1254–1260.

11. Petersen, RC o.fl. Samtök hækkuð amyloid stigs með vitsmunalegum og lífmerkjum í vitsmunalega eðlilegu fólki frá samfélaginu. JAMA Neurol 73, 85–92.

12. Araque Caballero, MA, Kloppel, S., Dichgans, M. & Ewers, M., Alzheimerssjúkdóms taugamyndataka, I. Spatial Patterns of Longitudinal Gray Matter Change as Predictors of Concurrent Cognitive Decline in Amyloid Positive Health Subjects. J. Alzheimer Dis. 55, 343–358, https://doi.org/10.3233/JAD-160327 (2017).

13. Aizenstein, HJ o.fl. Tíð amyloid útfelling án marktækrar vitrænnar skerðingar meðal aldraðra. Arch. Neurol. 65.

14. Storandt, M., Mintun, MA, Head, D. & Morris, JC Vitsmunaleg hnignun og heilarúmmál tap sem einkenni amyloid-beta peptíðútfellingar í heila sem er auðkennd með Pittsburgh efnasambandi B: vitsmunaleg hnignun í tengslum við Abeta útfellingu. Arch. Neurol. 66.

15. Dore, V. o.fl. Þversniðs- og lengdargreining á tengslum Abeta útfellingar, þykkt barkar og minnis hjá vitræna óskertum einstaklingum og við Alzheimerssjúkdóm. JAMA Neurol 70, 903–911, https://doi.org/10.1001/ jamaneurol.2013.1062 (2013).

16. Mattsson, N. o.fl. Heilabygging og virkni sem miðlar áhrif amyloid á minni. Neurology 84, 1136–1144).

17. Pettigrew, C. o.fl. Tengsl milli lífmerkja heila- og mænuvökva Alzheimerssjúkdóms og vitsmuna hjá vitrænu eðlilegum eldri fullorðnum. Neuropsychologia 78, 63–72.

18. Mielke, MM o.fl. Áhrif amyloid og APOE á vitræna frammistöðu í síðmiðaldra hópi. Alzheimer heilabilun 12, 281–291.

19. Baker, JE o.fl. Vitsmunaleg skerðing og hnignun hjá vitsmunalega venjulegum eldri fullorðnum með hátt amyloid-beta: safngreining. Alzheimersvitglöp (Amst) 6, 108–121.

20. Donohue, MC o.fl. Samband á milli hækkaðs amyloids í heila og síðari vitræna hnignunar meðal vitsmunalega eðlilegra einstaklinga. JAMA 317, 2305–2316.

21. Insel, PS o.fl. Vitsmunalegar og starfrænar breytingar sem tengjast Abeta meinafræði og versnun í væga vitræna skerðingu. Neurobiol. Að aldri 48, 172–181.

22. Nelson, PT o.fl. Fylgni taugameinafræðilegra breytinga á Alzheimer-sjúkdómnum við vitsmunalega stöðu: endurskoðun á bókmenntum. J. Neuropatól. Exp. Neurol. 71, 362–381.